BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Kanker adalah pembelahan dan pertumbuhan sel secara abnormal
yang tidak dapat dikontrol sehingga cepat menyebar. Sel-sel ini
merusak jaringan tubuh sehingga mengganggu fungsi organ tubuh.
Faktor penyebab kanker yang telah diketahui yaitu genetik, rokok,
radiasi ionisasi, makanan, bahan kimia, virus, parasit, gangguan
keseimbangan hormonal, radikal bebas, faktor perilaku, kejiwaan dan
stres. Di Indonesia saat ini diperkirakan terdapat 100 penderita
kanker baru untuk setiap 100.000 penduduk pertahun dan kanker juga
telah menduduki peringkat keenam, baik dari segi jumlah maupun
tingkat kematian (Magdalena, 2009).
Secara garis besar kanker dibagi menjadi dua kelompok, yaitu
kanker jinak dan kanker ganas. Kanker jinak (benign) memiliki
kecenderungan untuk tumbuh lebih lambat dari kanker ganas dan tidak
menyebar ke organ lain. Sedangkan kanker ganas (maligna) memiliki
pertumbuhan sel yang sangat cepat, dapat menginvasi serta
menghancurkan jaringan sekitarnya dan pada tahap selanjutnya akan
menyebar ke organ-organ lain pada tubuh ( Lumongga, 2008 ).
Kanker merupakan penyakit kronis yang sulit ditemukan obatnya
dan sampai saat ini masih sedikit obat-obat antikanker yang telah
ditemukan. Obat-obat antikanker yang tersedia saat ini merupakan
obat sitotoksik yang banyak menimbulkan efek samping meskipun
diberikan dalam dosis lazim pengobatan. Sehingga perlu dikembangkan
suatu metode penemuan obat yang dapat meningkatkan efektifitas
penemuan obat antikanker dan meminimalisir biaya penelitian serta
harga obat antikanker yang dihasilkan yaitu salah satunya dengan
metode in silico. Tawaran yang menarik akhir-akhir ini adalah
pemanfaatan komputer sebagai alat bantu dalam penemuan obat.
Kemampuan komputasi yang meningkat eksponensial merupakan peluang
untuk mengembangkan simulasi dan kalkulasi dalam merancang obat
(Vahdani, 2010)HKSA merupakan metode yang memadukan statistika
dengan sifat fisikokimia senyawa yang dapat dikalkulasi dengan
bantuan komputer guna menurunkan suatu persamaan yang dapat
digunakan memprediksi aktivitas suatu senyawa. Dengan metode HKSA
ini dapat dikembangkan suatu obat antikanker yang memiliki
aktivitas yang lebih baik dan toksisitas serta efek samping obat
diminimalisir. Biaya yang dikeluarkan untuk pengembangan obat
antikanker pun dapat ditekan sehingga diperoleh suatu obat
antikanker dengan harga yang relatif lebih murah dibandingkan
obat-obat antikanker yang telah ada saat ini. Dalam makalah ini
penulis akan membahas mengenai penggunaan metode HKSA dalam
menemukan obat antikanker.1.2. Rumusan Masalah
Adapun rumusan masalah yang penulis angkat dalam makalah ini,
yaitu:
Bagaimana cara mendapatkan obat antikanker menggunakan metode
HKSA?
1.3. Tujuan
Tujuan penyusunan makalah ini adalah:
Mengetahui cara mendapatkan obat antikanker menggunakan metode
HKSA.
1.4. Manfaat
Manfaat yang diperoleh dari penyusunan makalah ini yaitu:
1. Meningkatkan efektifitas penemuan obat antikanker dengan
metode HKSA.
2. Mahasiswa dapat memahami metode HKSA dalam penemuan obat
antikanker.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. HKSA
Hubungan kuantitatif struktur kimia dan antara aktivitas
biologis obat (HKSA) merupakan metode yang memadukan statistika
dengan sifat fisikokimia senyawa yang dapat dikalkulasi dengan
bantuan komputer guna menurunkan suatu persamaan yang dapat
digunakan memprediksi aktivitas suatu senyawa.HKSA merupakan bagian
penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat baru
dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi,
toksisitas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang
lebih besar. Selain itu dengan menggunakan model HKSA, akan lebih
banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis, karena untuk
mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki (Siswandono
dan Soekardjo, 2000). 2.2. Antikanker
Obat antikanker adalah senyawa kemoterapetik yang digunakan
untuk pengobatan tumor yang membahayakan kehidupan (kanker). Obat
antikanker sering dinamakan pula sebagai obat sitotoksik,
sitostastik atau antineoplasma.
Tumor adalah istilah umum menunjukkan adanya pertumbuhan tidak
normal dari masa atau jaringan yang tidak membahayakan kehidupan.
Tumor terbentuk karena adanya mutasi pada biosintesis sel, yaitu
kekeliruan urutan ADN karena terpotong, tersubtitusi atau ada
pengaturan kembali, adanya adisi dan integrasi bahan genetik virus
ke dalam gen dan adanya perubahan ekspresi genetik. Tumor yang
membahayakan (malingat tumor) disebut kanker, sedang penyebab
kanker disebut karsinogen
Banyak obat antikanker bekerja dengan cara mempengaruhi
metabolisme asam nukleat, terutama ADN,atau biosintesis protein
sehingga dapat mempengaruhi proses kehidupan sel. Proses kehidupan
sel merupakan suatu siklus yang terdiri dari beberapa fase sebagai
berikut:
1. Fase mitotik (M) : fase dimana terjadi pembelahan sel
aktif.
Setelah melalui fase ini ada dua alternatif:
a. Menuju fase G1 dan memulai proses proliferasi
b. Menuju ke fase istrahat(G0). Pada fase istrahat (G0)
kemampuan sel untuk berpoliferasi hilang dan sel meninggalkan
siklus secara tak terpulihkan.
2. Fase post mitotik (G1), pada fase ini tidak terjadi sintesis
ADN, terapi terjadi sintesis ARN dan protein. Pada akhir fase G1
terjadi sintesis ARN yang optimum.
3. Fase sintetik (S), pada fase ini terjadi replikasi ADN
sel.
4. Fase post sintetik (G2), fase ini dimulai bila sel sudah
menjadi tertraploid dan mengandung dua ADN, kemudian sintesis ARN
dan protein dilanjutkan. Selanjutnya sel kembali ke fase
mitotik,demikian seterusnya sehingga merupakan suatu siklus.Obat
antikanker digolongkan menjadi lima kelompok yaitu
1) Senyawa Pengalkil
Senyawa pengalkil adalah senyawa reaktif yang dapat mengalkilasi
DNA, RNA dan enzim-enzim tertentu. Senyawa ini digunakan terutama
untuk pengobatan kanker pada jaringan limfoid dan sistem
retikuloendotel, seperti limfosarkoma dan penyakit Hodkin, leokimia
limfositik dan myeloma. Efek sampingnya cukup besar yaitu dapat
merusak sumsum tulang, menyebabkan leukopenia dan trombositopenia
serta menekan kekebalan tubuh (Siswandono dan Soekardjo, 2000).
2) Antimetabolit
Antimetabolit adalah senyawa yang dapat menghambat jalur
metabolik yang penting untuk kehidupan dan reproduksi sel kanker,
melalui penghambatan asam folat, purin, pirimidin dan asam amino,
serta jalur nukleosida pirimidin, yang diperlukan pada sintesis
DNA. Hambatan replikasi DNA ini dapat secara langsung maupun tidak
langsung sehingga menyebabkan sel tidak berkembang biak dan
mengalami kematian.
3) Antikanker Produk Alam
Antikanker produk alam adalah senyawa alam yang dihasilkan dari
produk alam dan berkhasiat sebagai antikanker.
4) Hormon
Hormon androgen, progestin, estrogen dan hormon adrenokortikoid
dapat mengikat secara khas reseptor pada sitoplasma dan mengubah
struktur reseptor. Bentuk kompleks hormon-reseptor tersebut
kemudian menuju inti, berinteraksi dengan sisi aseptor dan
mempengaruhi proses transkripsi. Glukokortikoid dapat mempengaruhi
jaringan limfatik sehingga mencegah uptake glukosa dan sintesis
protein (Siswandono dan Soekardjo, 2000).
5) Golongan Lain-lain
Obat antikanker yang sering digunakan selain dari
golongan-golongan yang telah disebutkan di atas antara lain :
mitotan, I-asparaginase, sisplatinum, hidroksiurea, mitoksantron,
asam klodronat, goserelin dan leuprorelin (Siswandono dan
Soekardjo, 2000).2.3. Hubungan Struktur dan Aktivitas
Doksorubisin
struktur Doksorubisin
Doksorubisin didapat dari kultur Streptomyces peucetius. Bekerja
sebagai antikanker dengan menghambat proses replikasi dan
transkripsi ADN. Bagian yang terlibat pada mekanisme kerja tingkat
molekul adalah cincin B dan C, sebagai interkalator, cincin A dan
gugus gula amino. Antibiotika tersebut mengikat dobel heliks ADN
secara kuat dengan menginterkalasi gugus kromofor planar (pada
cincin B dan C) pada dua pasangan basa. Kompleks antibiotika/ADN
ini ditunjang oleh interaksi antara substituen pada cincin A (gugus
gula amino) dengan celah kecil dari heliks. Turunan antrasiklin
(Doksorubisin) bekerja secara tidak khas pada siklus kehidupan sel,
meskipun menunjukkan aktivitas yang lebih besar selama fase S
(Siswandono dan Soekardjo, 2000).BAB IIIPEMBAHASAN
Penggunaan beberapa antikanker turunan antrasiklin seperti
doxorubicin sering menimbulkan efek samping misalnya rusaknya
sum-sum tulang, mual dan muntah. Penelitian untuk mengurangi efek
samping yang ditimbulkan tersebut sangat sulit, mahal dan
menghabiskan banyak waktu sehingga, digunakan metode HKSA (Hubungan
Kuantitatif Struktur dan Aktivitas) untuk membantu hal
tersebut.
Deskriptor kuantum kimia senantiasa digunakan dalam HKSA pada
bidang biokimia. Penggunaan deskriptor ini dinilai baik dalam
meningkatkan prediksi senyawa kimia yang dilakukan (Hussain, 2012).
Pada jurnal ini, dilakukan pengembangan metode HKSA dengan
deskriptor yang didapat dari teori HF menggunakan 6-31G* sebagai
dasar pengaturan perhitungan kuantum kimia untuk memprediksi nilai
penghambatan 50% pertumbuhan sel sensitif (pLD50) dari beberapa
obat golongan antrasiklin. Pada HKSA ini juga digunakan metode MLR
sebagai pemodelan hubungan antara pLD50 dari 13 komponen
antrasiklin. Melalui penelitian ini dharapkan didapatkannya metode
yang sederhana, cepat dan akurat untuk menghitung nilai pLD50.
Pada penelitian ini, penentuan pLD50 dillakukan melalui 6 tahap.
Struktur molekular dimasukan dalam komputer, geometri kuantum
mekanik dioptimasi dengan metode abinito, struktural deskriptor
diproses dan dipilih, lalu model struktur pLD50 ditentukan dengan
MLR dan analisis statistik.
Perhitungan molekul deskriptor dilakukan dengan menggunakan
metode Gaussian 03, untuk menghindari menghilangkan data yang
memiliki nilai berbeda jauh dngan data lain sebelum dilakukan
analisis. Data pLD50 dari 13 komponen struktur antrasiklin, telah
diambil dari literatur. Seperti yang telah dijelaskan bahwa bagian
struktur doksorubicin yang terlibat pada mekanisme kerja tingkat
molekul adalah cincin B dan C, sebagai interkalator, cincin A dan
gugus gula amino. Doksorubisin mengikat dobel heliks ADN secara
kuat dengan menginterkalasi gugus kromofor planar (pada cincin B
dan C) pada dua pasangan basa. Kompleks ini ditunjang oleh
interaksi antara substituen pada cincin A (gugus gula amino) dengan
celah kecil dari heliks.
Berikut adalah gambar struktur dan prediksi nilai pLD50 dengan
metode MLR:
Pengujian homogenitas data dilakukan dengan metode PCA yaitu
melalui perhitungan struktur deskriptor seluruh data. Selain itu
dengan PCA juga dapat ditentukan lokasi spasial dari sampel untuk
memisahkan data ke dalam mode training dan tes. Adapun nilai PCA
yang didapatkan yaitu PC1 sebesar 64,03% dan PC2 sebesar 35,97%.
Kemudian, dari data tersebut dtentukan nilai VIF untuk melihat
kolinearitas dari deskriptor, dimana jika nilainya berada diantara
rentang 1-5, artinya model dapat diterima. Sedangkan jika nilai
berada diatas 10, artinya model yang digunakan tidak stabil dan
harus dicek kembali. Selain itu juga dtentukan nilai MF untuk
melihat variasi pada nilai aktivitas dari masing-masing deskriptor
dalam model. Adapun nilai MF dan VIF berturut-turut yang didapatkan
yaitu untuk volume (V) sebesar 0,124187 dan 1,085467 sedangkan
untuk isotropik parameter (6) yaitu 0,875813 dan 1,085467. Nilai
ini selanjutnya digunakan untuk menentukan nilai pLD50.
Pada analisis dengan MLR, digunakan data 13 komponen dari
literatur. Kemudian digunakan V dan 6 untuk menentukan model HKSA.
MLR juga dapat digunakan untuk menentukan persamaan awal yang dapat
digunakan untuk memprediksi nilai pLD50, adapun persamaan yang
didapatkan tersebut adala sebagai berikut:
Pada persamaan di atas N merupakan nilai dari komponen, R2
merupakan pangkat koefisien korelasi dan Q merupakan pangkat
perpotongan koefisien validasi. Adapun jika nilai prediksi
diplotkan dengan nilai eksperimental dan dan data 13 molekul yang
deproleh dengan MLR dimasukan lalu dibuatkan dalam bentuk grafik,
maka akan didapatkan grafik sebagai berikut:
Analisis dengan menggunakan MLR telah mampu menghasilkan model
HKSA untuk obat antikanker. Kemudian digunakan analisis statistik
SPSS untuk menentukan korelasi antara variabel dalam MLR dan
persamaan dengan metode HF/6-31G*. Jika dibuat dalam bentuk kurva
dari persamaan HF/6-31G* maka akan didapatkan kurva sebagai
berikut.
Jika dilihat dari grafik diatas, maka dapat dikatakan bahwa
nilai pLD50 yang diperoleh dengan metode prediksi dan eksperimental
memberikan hasil yang tidak jauh berbeda. Sehingga dapat ditarik
kesimpulan bahwa metode HKSA dapat digunakan untuk memprediksi
struktur dan aktivitas suatu senyawa antikanker sehingga dapat
menjadi pilihan dalam pengembangan obat dengan tingkat efisiensi
yang lebih baik dan waktu yang lebih cepat. BAB IV
KESIMPULAN DAN SARAN
4.1. Kesimpulan
Salah satu cara memprediksi aktivitas obat antikanker
antrasiklin yaitu dengan HKSA yang dikembangkan dengan penambahan
metode MLR dan deskriptor kuantum kimia dari 6-31G* untuk
menentukan nilai hambatan 50% sel pertumbuhan sensitif (pLD50).
4.2. Saran
Metode HKSA perlu dikembangkan dengan penambahan dan modifikasi
dengan metode lain untuk meningkatkan ketepatan prediksi hubungan
aktivitas dengan struktur obatDAFTAR PUSTAKA
Hussain, Ali K., Wisam A. R., Sadiq M. I., 2012. Quantitative
Structure-Activity Relationships (QSAR) study and improving it of
some schiff-base ligands as anticancer for prostate cancer.
University of Basrah, Ira. ISSN : 0975-7384. Journal of Chemical
and Pharmaceutical Research, 2012, 4(3):1702-1707
Lumongga, Fitriani. 2008. Invasi Sel Kanker. Departemen Patologi
Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.Medan.
Magdalena. 2009. Gambaran Tingkat Asupan Energi, Karbohidrat,
Protein dan Lemak Pada Penderita Kanker di Kota Banjarmasin.
Politeknik Kesehatan.Banjarmasin.Siswandono dan Bambang Soekardjo.
2000. Kimia Medisinal Jilid 2. Airlangga University Press.
Surabaya. 165-167Srivastava, V, Deepa S., Anjani. K. T., Himanshu
S., Raj B. S., Vinay K. S. and Anil K. M. 2010. Quantitative
StructureActivity Relationship Analysis of 4(3H)-Quinazolone
Derivatives as Tyrosine Kinase Inhibitors by Multiple Linear
Regression. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals: Volume 25,
Number 5.Vahdani, S and Z. Bayat. 2011. A Quantitative
Structure-Activity Relationship (QSAR) Study of Anti-cancer Drugs.
Department of Chemistry Islamic Azad University. Iran. ISSN:
0976-8505. Der Chemica Sinica, 2011, 2 (4):235-2431