Ipilimumab nel trattamento del Melanoma Metastatico: novità da alcuni recenti studi

a Journal of Experimental and Clinical Oncology

OFFICIAL JOURNAL OFSOCIETÀ ITALIANA DI CANCEROLOGIA

ASSOCIAZIONE ITALIANA DI ONCOLOGIA MEDICASOCIETÀ ITALIANA DI CHIRURGIA ONCOLOGICA AND

ASSOCIAZIONE ITALIANA DI RADIOTERAPIA ONCOLOGICA

IPILIMUMAB NEL TRATTAMENTO DEL MELANOMA METASTATICO:NOVITÀ DA ALCUNI RECENTI STUDI

Estratto dal volume 99, Numero 6, Novembre-Dicembre 2013

Traduzione dall’inglese dell’articolo: Ascierto P. Ipilimumab in the treatment of metastatic melanoma: a summary ofrecent studies. Tumori, 99: e302-e305. 2013.

In copertina: Jim Dine, The night forces painterliness to show itself in a clearer way, 1978.

Parole chiave: ipilimumab, immuno-terapia, anti-CTLA-4, melanoma.

Autore per la corrispondenza: Paolo AAscierto, Oncologia Medica Melano-ma Immunoterapia Oncologica e Tera-pia Innovative, Istituto Nazionale Tu-mori IRCCS, Fondazione Pascale, Na-poli, Italia. Tel +39 081 5903236; email [email protected]

Ricevuto 3 Dicembre 2013;accettato 31 Dicembre, 2013.

Ipilimumab nel trattamento del melanomametastatico: novità da alcuni recenti studiPaolo A Ascierto, MD

Oncologia Medica Melanoma Immunoterapia Oncologica e Terapia Innovative, Istituto NazionaleTumori IRCCS - Fondazione Pascale, Napoli

ABSTRACT

Negli ultimi 20 anni i risultati in termini di sopravvivenza e di qualità della vita nei pa-zienti con melanoma metastatico (MM) sono stati molto deludenti. Nessun regimecontenente chemioterapia e/o immunoterapia è mai riuscito a ottenere un impattosulla sopravvivenza globale prima del 2011, anno dell’entrata in commercio di ipili-mumab, anticorpo monoclonale rivolto verso l’antigene 4 dei linfociti T-citotossici(CTLA-4). Ipilimumab ha fatto registrare, per la prima volta in questa patologia, unbeneficio significativo in termini di sopravvivenza globale rispetto al braccio di con-trollo in uno studio di fase III randomizzato, con un profilo di tossicità accettabile.Questa review discuterà il meccanismo d’azione di ipilimumab e i principali studi cli-nici che hanno condotto alla sua approvazione.

Introduzione

L’incidenza del melanoma metastatico (MM) negli ultimi 20 anni è aumentata a li-vello mondiale, così come la sua mortalità1. Nell’epoca precedente agli anticorpi mo-noclonali, la sopravvivenza mediana dei pazienti con malattia metastatica era di cir-ca 6 mesi2. La chemioterapia di prima linea contenente dacarbazina, da sola, in asso-ciazione con altri chemioterapici e/o con immunoterapia, ha dimostrato un’attivitàassai limitata, con una sopravvivenza libera da progressione inferiore ai 2 mesi e ap-pena il 25% dei pazienti vivi a 1 anno3. Nessun farmaco si è dimostrato attivo in lineesuccessive alla prima, ove lo standard terapeutico è l’inserimento in uno studio clini-co. In uno scenario del genere persino l’approvazione di interleuchina-2 ad alte dosi(HD-IL-2), nonostante un beneficio limitato in termini di risposte e di sopravvivenza,è stato un punto di partenza importante nei pazienti con MM4. HD-IL-2 ha fornito,infatti, una prova importante del fatto che l’attivazione del sistema immunitario siafondamentale nella gestione del melanoma metastatico e che i farmaci in grado di sti-molare l’immunità dell’ospite possano essere capaci di controllare la malattia a lun-go termine. Ciononostante, HD-IL-2 non è utilizzato su larga scala sia in Italia che nelresto dell’Europa, soprattutto a causa del suo profilo di tossicità sfavorevole. Nel 2010ipilimumab (MDX-010), anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l’antigene 4dei linfociti T-citotossici (anti-CTLA-4), ha incrementato in modo significativo la so-pravvivenza globale (OS), rispetto al vaccino peptidico gp100, in uno studio di fase IIIrandomizzato che ha arruolato pazienti pretrattati con MM5. Questo è il primo studiorandomizzato che ha dimostrato un beneficio in sopravvivenza nel MM e ha condot-to, nel corso del 2011, all’approvazione di ipilimumab sia da parte dell’FDA (in tutti ipazienti con malattia metastatica) che dell’EMA in Europa (in pazienti pretrattati).

Ipilimumab: un nuovo meccanismo di attivazione della risposta immunitaria

Le cellule del melanoma esprimono diversi antigeni in grado di attivare una rispo-sta antitumorale immuno-mediata. L’interazione tra le cellule che presentano l’anti-

Tumori, 99: e302-e305, 2013

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gene (APC) e i linfociti T è indispensabile affinché le cel-lule T possano svolgere la loro funzione nel sistema im-munitario6. L’attivazione e la proliferazione delle celluleT si innesca solo quando il suo ligando, denominatoCD28, si lega a una proteina recettoriale con funzioneco-stimolatoria, localizzata sulle APC e denominataproteina B77. CTLA-4 è un omologo del ligando CD28,avente sia funzione regolatoria che di inibizione dell’at-tività dei linfociti T. CTLA-4 si lega alle cellule T conmaggiore avidità rispetto a CD28, regola l’interazionecon la proteina B7 e invia un segnale negativo al linfoci-ta T attivato, riducendone i processi di attivazione e diproliferazione8. Il blocco di CTLA-4 può essere, perciò,considerato un meccanismo assai utile per aumentarela risposta antitumorale mediata dalle cellule T9.

Ipilimumab è un anticorpo di tipo IgG1, completa-mente umanizzato, che si lega al dominio extracellularedi CTLA-410 e attiva il sistema immunitario rimuovendoil segnale inibitorio dalla cellula T. Questo permette al-l’antigene CD28 di legarsi maggiormente alle proteinestimolatrici B7, potenziando la risposta T-cellulare11.L’attivazione del sistema immunitario che ne consegueè prolungata nel tempo e può essere utilizzata in sensoantineoplastico.

Ipilimumab si era già dimostrato attivo in combina-zione con diverse molecole, tra cui alcuni vaccini anti-tumorali come la glicoproteina gp100. Si tratta di unvaccino basato su peptidi HLA-A*0201-positivi, derivatida una proteina melanosomiale12,5. Gp100 in monotera-pia ha dimostrato un’attività antitumorale assai limita-ta13. Viceversa, la sua associazione con HD-IL-2 può au-mentarne l’efficacia in pazienti con MM, come è statodimostrato qualche anno fa da uno studio di fase III14.In assenza di uno standard di trattamento in pazientipretrattati, gp100 è stato scelto come braccio di control-lo attivo nello studio di fase III pubblicato nel 2010 sulNew England Journal of Medicine5, che ha portato al-l’approvazione di ipilimumab in tutto il mondo. Lo stu-dio ha messo a confronto gp100 da solo e in combina-zione con ipilimumab in pazienti pretrattati, avendo co-me obiettivo primario la sopravvivenza globale (OS). I676 pazienti arruolati, tutti con fenotipo HLA-A*0201positivo, sono stati randomizzati (rapporto 3:1:1) a rice-vere ipilimumab + gp100 (n = 403), ipilimumab da solo(n=137) o gp100 da solo (n = 136). Ipilimumab è statosomministrato ogni 3 settimane per un massimo di 4 ci-cli alla dose di 3 mg/kg. Originariamente, l’endpointprimario era la percentuale di risposte obiettive ma, do-po la pubblicazione degli studi di fase II, il protocollo èstato emendato e l’OS è diventato obiettivo primario.Gli endpoint secondari predefiniti erano le risposteobiettive, la loro durata e la sopravvivenza libera da pro-gressione (PFS).

Le caratteristiche dei pazienti erano bilanciate tra i di-versi bracci di trattamento. Oltre il 70% dei pazienti inciascun gruppo aveva malattia in stadio M1c. L’analisidella sopravvivenza globale ha evidenziato un vantag-

gio significativo in entrambi i gruppi trattati con ipili-mumab rispetto al solo gp100. Il rischio di morte si è ri-dotto, rispetto al braccio di controllo, del 32% (p <0,001)nei pazienti trattati con la combinazione ipilimumab +gp100 e del 34% (p = 0,003) in quelli che hanno ricevutosolo ipilimumab. L’aggiunta di gp100 non migliora l’ef-ficacia dell’anticorpo monoclonale. I tassi di sopravvi-venza a un anno nei gruppi contenenti ipilimumab so-no pari al 44% in associazione con gp100 ed al 46% inmonoterapia. Ipilimumab è risultato significativamentepiù efficace rispetto a gp100 anche in termini di con-trollo di malattia e di PFS. Circa il 15% dei pazienti trat-tati con ipilimumab hanno manifestato eventi avversiimmunocorrelati (IrAEs) di grado severo, contro il 3%dei pazienti trattati con il solo vaccino. La tossicità ga-stroenterica (diarrea, colite, nausea, vomito, stipsi e do-lori addominali) è stata frequentemente riportata, men-tre alcuni pazienti hanno manifestato un’ipofisite. Que-sto è il primo studio randomizzato che ha dimostrato, inpazienti pretrattati. un beneficio in sopravvivenza glo-bale da parte di ipilimumab verso un regime di con-fronto attivo.

Ipilimumab nei pazienti non pretrattati

Gli studi clinici che hanno condotto all’approvazionedi ipilimumab nei pazienti pretrattati hanno aperto ilconfronto sulla sua possibile efficacia anche in prima li-nea in combinazione con la chemioterapia10. Uno stu-dio di fase II randomizzato ha arruolato 72 pazienti nonpretrattati a ricevere ipilimumab 3 mg/kg ogni 28 giorniper 4 dosi da solo o in combinazione con dacarbazina,alla dose di 250 mg/mq/die per 5 giorni ogni 21 per unmassimo di 6 cicli15. Il tasso di risposte obiettive (14,3%vs 5,4%) e la sopravvivenza mediana (14,3 vs 11,4 mesi)sono risultate entrambe a favore del braccio di combi-nazione. La tossicità di grado severo nei pazienti tratta-ti con ipilimumab + dacarbazina è stata più frequenterispetto alla monoterapia (22,9% vs 12,8%) ma comples-sivamente reversibile.

All’ultimo congresso Europeo di Oncologia (ECC),svoltosi ad Amsterdam lo scorso mese di ottobre (2013),sono stati presentati nuovi dati su ipilimumab come te-rapia di prima linea. CA 184332 e CA 184338 sono dueampi studi osservazionali retrospettivi sull’impiego “re-al-world” di ipilimumab in pazienti metastatici nonpretrattati. Lo scopo di questi studi multicentrici, en-trambi condotti negli Stati Uniti, era quello di descrive-re l’efficacia e le tossicità di ipilimumab, cercando an-che di individuare la sequenza terapeutica migliore inquesto setting di pazienti. Ipilimumab veniva utilizzatosecondo la schedula classica, 3 mg/kg ogni 4 settimaneper 4 cicli. Al congresso ECC sono stati presentati i datirelativi ai pazienti per cui erano trascorsi almeno 12 me-si dall’inizio del trattamento. Per quanto riguarda lo stu-dio CA 184332, l’analisi ha riguardato le caratteristiche

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dei primi 61 pazienti arruolati16. Per lo studio CA184338, sono stati invece presentati i dati preliminari diefficacia e di tossicità dei primi 120 pazienti17.

CA184332

In questo studio sono stati arruolati i pazienti facenticapo al McKesson Specialty Health/US Oncology Net-work (MSH/USON), che ricopre una vasta area geogra-fica degli Stati Uniti. La maggior parte dei 61 soggetti(65,6%) erano maschi, con un’età media di 64 anni. Nel95,1% dei casi il melanoma era ad origine cutanea. Iltest mutazionale di BRAF è stato effettuato nel 63,9% deipazienti, il 20,5% dei quali presentava una mutazione.Circa il 90% dei soggetti aveva un Performance Status(PS) 0-1 secondo ECOG ed il 29,5% aveva alti livelli diLDH alla diagnosi. Metastasi polmonari erano presentinel 52,5% dei pazienti mentre il 32,8% di essi aveva uncoinvolgimento neoplastico del sistema nervoso cen-trale, considerato un fattore prognostico altamente sfa-vorevole nel MM. Il follow-up mediano dalla primasomministrazione di ipilimumab era di 8,5 mesi (95% IC0,4-19,0). La sopravvivenza mediana è risultata pari a11,5 mesi (95% IC 6,6-NR), con il 49,3% (95% IC 35,6-61,6%) di pazienti vivi a 1 anno. Nei pazienti che nonhanno metastasi cerebrali la sopravvivenza mediana haraggiunto i 13,4 mesi (95% IC 8,51-NR), mentre è stata disoli 4,2 mesi (95% IC 2.37-NR) nei pazienti con interes-samento del sistema nervoso centrale (Tabella 1)16.

CA184338

A questo studio hanno partecipato 27 centri oncologiciamericani, con un arruolamento previsto di circa 300 pa-zienti da seguire per un periodo di 4 anni. L’età media deipazienti finora arruolati è di 63 anni. L’86,7% di questiaveva un melanoma a origine cutanea e il 55% era in sta-dio M1c alla diagnosi. Una mutazione attivante di BRAF èstata rilevata nel 21,6% dei casi. La compliance al tratta-mento con ipilimumab è stata ottima: il 76% dei pazientiha completato le 4 dosi previste. Le tre principali ragioniper cui c’è stata una interruzione (temporanea o definiti-va) del farmaco sono state: la progressione di malattia(14,2%), la tossicità (5%) e la richiesta del paziente (4,2%).A un follow-up mediano di 12 mesi la sopravvivenza me-

diana è stata di 14,3 mesi (95% IC 12,1-NR) e la sopravvi-venza a un anno è del 59,5% (95% IC 50,1-67,8%). La so-pravvivenza a 1 anno nei pazienti con mutazione diBRAF, nei wild-type e in quelli non testati è stata, rispetti-vamente, del 71,4% (95% IC 47,2-86,0%), 58,9% (95% IC47,0-69,1%) e 50,5% (95% IC 28,4-69,0%) (Tabella 2)17.

Non è stata osservata alcuna differenza tra i gruppi intermini di sopravvivenza mediana (p = 0,23). Ipilimu-mab 3 mg/kg è risultato ben tollerato in questa coorte dipazienti. Gli eventi avversi immunocorrelati sono statiquelli più frequentemente riportati (52,5% dei pazienti,ogni grado), soprattutto a livello cutaneo (27,5%) e ga-strointestinale (24,2%). Per quanto riguarda la sola tos-sicità di grado severo, gli IrAEs hanno interessato il13,3% dei pazienti contro il 16,7% degli eventi avversinon correlati al sistema immunitario. Non sono state ri-portate morti tossiche.

Conclusioni

L’approvazione di ipilimumab in pazienti pretrattaticon MM è basata sui dati di un importante studio di fa-se III randomizzato che ha dimostrato, per la prima vol-ta in questa patologia, un vantaggio significativo in so-pravvivenza rispetto al controllo. Gli eventi avversi im-munocorrelati a ipilimumab sono ormai ben definiti etollerati se prontamente riconosciuti e trattati. CA184332 e CA 184338 sono due ampi studi retrospettivisull’impiego di ipilimumab in pazienti non pretrattaticon MM. Entrambi hanno alcune importanti limitazio-ni dovute principalmente alla loro natura retrospettiva:possibilità di informazioni mancanti e/o di perdita alfollow-up, fattori di confondimento. A ogni modo, sitratta degli studi di coorte più ampi con ipilimumab nelsetting dei pazienti non pretrattati, così come lo è statoil programma di accesso allargato (EAP) italiano in quel-li pretrattati18. Tutti questi studi forniscono una confer-ma, nella pratica clinica reale, dei risultati provenientidai trial clinici prospettici, sia in termini di efficacia che

Table 1 - Studio CA184332: riassunto dei dati di sopravviven-za dall’inizio della terapia con ipilimumab

Follow-up mediano 8.5 mesi (95% IC 0.4-19.0 mesi)

Sopravvivenza Mesi 95% IC Sopravvivenza Mediana mesi a 1 anno (%)

OS 11.5 6.6-NR 49.3 (95% IC 35.6-61.6)Pts con met cerebrali 4.2 2.37-NRPts senza met cerebrali 13.4 8.51-NR

IC, intervallo di confidenza; Pts, pazienti; NR, non raggiunto; OS, so-pravvivenza globale.

Table 2 - Studio CA184338: riassunto dei dati di sopravviven-za (popolazione globale e secondo lo status BRAF) dall’iniziodella terapia con ipilimumab

Follow-up mediano 12,0 mesi (range 0,5-21,7)

Sopravvivenza Mesi 95% IC Sopravvivenza Mediana mesi a 1 anno (%)

OS 14.3 12.1-NR 59.5 (95% IC 50.1-67.8)BRAF mutato —— —— 71.4 (95% IC 47.2-86.0)BRAF wild-type —— —— 58.9 (95% IC 47.0-69.1)BRAF non testato —— —— 50.5 (95% IC 28.4-69.0)

CI: intervallo di confidenza; OS: sopravvivenza globale; NR: non rag-giunta.

di tollerabilità. Ipilimumab si conferma un farmaco at-tivo nel prolungare la sopravvivenza di questi pazienti,con una tossicità facilmente gestibile con adeguata te-rapia di supporto. Nello studio CA 184338 lo status BRAFnon sembra abbia influito sulla sopravvivenza globale;questo risultato era stato già precedentemente riporta-to in pazienti pretrattati18-20.

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4 PAOLO A ASCIERTO

• in associazione con un inibitore dell’aromatasi, nelle donne in post-menopausa con malattia metastatica positiva per il recettore ormonale, per le quali al momento non è indicata la chemioterapia. Le pazienti nello studio registrativo non erano state trattate in precedenza con trastuzumab o con un inibitore dell’aromatasi (vedere paragrafo 5.1 RCP). Non sono disponibili dati sull’efficacia di questa associazione rispetto a trastuzumab in combinazione con un inibitore dell’aromatasi in questa popolazione di pazienti. * L’indicazione di Tyverb in associazione con trastuzumab non ha ancora ottenuto la classificazione ai fini del prezzo della rimborsabilità da parte di AIFA.

Fare riferimento alle informazioni complete sulla prescrizione dell’inibitore dell’aromatasi somministrato in associazione per i dettagli sulla posologia.

•

•

“ TYVERB è sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a riportare ogni sospetta reazione avversa tramite il sistema nazionale di segnalazione (http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili)”

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