Innovazioni farmacologiche nella depressione Giuseppe Lanza U.O.C Neurologia IC I.R.C.C.S. “Oasi Maria SS.” Troina (EN)
Innovazioni farmacologiche
nella depressione
Giuseppe LanzaU.O.C Neurologia IC
I.R.C.C.S. “Oasi Maria SS.”Troina (EN)
Depression is a common psychiatric comorbidity of most neurological disorders (20-
50%), especially among patients with stroke, Multiple Sclerosis, epilepsy, Parkinson's
disease and dementia.
Depression is an independent predictor of poor quality of life, and has a negative
impact on the response to treatment, course and recovery of neurological deficits.
Depression may predate the development of some neurodegenerative disorders, and
depressive illness itself may be a risk factor for dementia.
Treatment of depression should be part of the management of neurologic disorders.
Trials of treatment and new drugs are urgently needed.
“Screening for depression in the outpatient clinic”
“I neurologi ambulatoriali dovrebbero avvalersi di strumenti di screening per identificare eventuale presenza o co-morbidità di depressione nei loro pazienti.”
Kanner AM. Epilepsy Behav 2005
LIMITI:- la maggior parte delle scale cliniche per la depressione ha valore di screening;- molte scale risentono della componente somatica e/o vegetativa della depressione;- un adeguato follow-up non è sempre possibile;- bassa compliance alla terapia, con alto rischio di discontinuation e di “antidepressant roulette”.
La diagnosi definitiva richiede sempre una valutazione specialistica clinico-strumentale multidisciplinare.
Noradrenalina Serotonina
Norepinephrine reuptakeinhibitor (NARI)
Selective serotoninreuptake inhibitor (SSRI )
Tricyclic antidepressant (TCA)
Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI)
Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant(NaSSA)
FARMACI ANTIDEPRESSIVI
Conclusions: “antidepressants are effective for the treatment of depression in patients
with neurological disorders but the evidence for the efficacy of antidepressants in
improving quality of life, and functional and cognitive outcomes is inconclusive.”
Cardiovascolari
Ipertensione arteriosaAritmie (↑ QT)
Tachicardia
Urogenitali
Disfunzione erettileDisturbi eiaculazione
AnorgasmiaPriapismo
Sistema Nervoso Centrale
Sedazione, sonnolenzaCompromissione cognitiva
Insonnia, sonnolenza, irritabilitàCefalea, tremore
Inappetenza/iperfagia
Gastrointestinali
Nausea, vomitoStipsi, diarrea
Dispepsia
Sistema Nervoso Autonomo
Secchezza delle fauciRitenzione urinaria
SudorazioneIpotensione ortostatica
POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI DI TUTTI I FARMACI ANTIDEPRESSIVI
Serotonin modulator and stimulator (SMS)
• SMS, or more simply “serotonin modulator”, is a multimodal drug specific to
the serotonin neurotransmitter system. SMSs simultaneously modulate one or
more serotonin receptors and inhibit the reuptake of serotonin.
• Antidepressant vortioxetine acts as a serotonin reuptake inhibitor (SRI), partial
agonist of the 5-HT1A receptor, and antagonist of the 5-HT3 and 5-HT7
receptors.
• SMS can also technically be applied to vilazodone, which acts as an SRI and 5-
HT1A receptor partial agonist.
• SMSs were developed because there are many different subtypes of serotonin
receptors (at least 15 in total), although not all of these receptors appear to be
involved in the antidepressant effects of SRIs. Antagonism of 5-HT3 – a
receptor that is involved in the regulation of nausea, vomiting, and the
gastrointestinal tract – could counteract the undesirable increase in activation of
this receptor mediated by SRIs.
1)RCP Vortioxetina2) European Medicines Agency (EMA) Assessment Report
(EPAR). Brintellix (vortioxetine). Assessment report for an initialmarketing
authorisation application. 24th October 2013. 3) Melander H et al. Eur
Neuropsychopharmacol 2008; 18:623-627
• L’efficacia e la sicurezza di vortioxetina
sono state studiate in un programma
clinico che ha incluso più di 6.700
pazienti, dei quali più di 3.700 trattati
con vortioxetina in studi a breve termine
(≤12 settimane) (Depressione Maggiore)
(1,2 )
• Considerando anche gli studi condotti dopo la registrazione: 9.900 pazienti (3 )
Vortioxetina: efficacia nel trattamento della depressione in acuto (11 studi e
ntot circa 5.600 pazienti)
Variazione rispetto al basale del punteggio della scala MADRS a 6/8 settimana (FAS, MMRM)
11 .European Medicines Agency (EMA) Assessment Report
(EPAR). Brintellix (vortioxetine). Assessment report for an initialm
arketing authorisation application. 24th October 2013.
In sintesi:1-12
• La metanalisi di 11 studi a breve termine
conferma l’efficacia di vortioxetina a 5,
10 e 20 mg/die, con effetto dose-
dipendente e su un ampio spettro di
sintomi depressivi.
In sintesi1-12
• Una differenza di almeno 2 punti
rispetto a placebo nella variazione vs
basale della scala MADRS viene
considerata clinicamente rilevante
RCP: La dose iniziale per gli adulti è 10 mg/die.
In base alla risposta individuale la dose può essere incrementata fino
ad un massimo di 20 mg/die o ridotta ad un minimo di 5 mg /die.
La minima dose efficace di 5 mg /die
per i pazienti di età ≥ 65 anni. Cautela quando si trattano pazienti
anziani con dosi > 10mg/die
1. Alvarez et al. 2012; 2. Baldwin et al. 2012;
3. Henigsberg et al. 2012; 4. Boulenger et al. 2013;
5. Mahableshwarkar et al. 2015; 6. Jacobsen et al. 2015;
7. Jain et al. 2013; 8. Mahableshwarkar et al. 2013;
9. Mahableshwarkar et al. 2015; 10. Katona et al. 2012;
11. Vortioxetine EPAR; 12. McIntyre et al. 2014;
Effetto peggiore →
rispetto a placebo← Effetto migliore
rispetto a placebo
n vortioxetina: 2.700
n placebo: 2.812
Disegno dello studio
Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo
452 pazienti età >= 65 anni con MDD suddivisi in tre gruppi di trattamento:
• Vortioxetina 5 mg/die
• Duloxetina 60 mg/die (gruppo di controllo attivo)
• Placebo
Durata del trattamento: 8 settimane
Obiettivo dello studio: verificare l’efficacia e la tollerabilità di una dose fissa di
Vortioxetina 5 mg/die in pazienti anziani con MMD
Katona et al. International Clinical Psychopharmacology 2012; 27(4): 215-223
RCP 2016: La dose minima efficace di 5mg/die di vortioxetina deve essere sempre utilizzata come
dose iniziale per i pazienti di età >=65 anni. Cautela quando si trattano pazienti di età superiore
ai 65 anni con dosi superiori ai 10 mg/die rispetto ai quali i dati sono limitati
Vortioxetina: efficacia nel trattamento della
depressione nel paziente anziano
Risultati: analisi esplorativa predefinita sulle funzioni cognitive
Effect size standardizzato vs. placebo
Standardized effect sizes of Lu AA21004 5 mg/day and duloxetine
60 mg/day compared with placebo on the Digit Symbol Substitution
Test (DSST) and the Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT).
*P<0.05; **P<0.01 versus placebo.Katona et al. Int Clin Psychopharmacol 2012;27:215–223
Keefe et al. Poster presented at ECNP 2013
Funzioni
esecutive
Velocità
Psicomotoria/
rapidità di processamento
Attenzione
Memoria
Risultati: analisi esplorativa predefinita sulle funzioni cognitive
Path analysis - DSST
Keefe et al. Poster presented at ECNP 2013
Katona et al. Int Clin Psychopharmacol 2012;27:215–223
Vortioxetina 5 mg/die
ha un effetto diretto dell’83% su DSST
(vs 26% duloxetina 60 mg/die)
Analisi statistiche dimostrano che l’effetto di vortioxetina sulle funzioni cognitive è indipendente dall’effetto antidepressivo
Protocol-specified path analysis
The ‘direct effect’ claim is a medical statement supported by published data
CI=confidence interval;
MADRS=Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale
• Analisi post-hoc hanno inoltre
evidenziato benefici significativi sulle
performance cognitive di vortioxetina vs
placebo in pazienti che erano:
– non-responders per il punteggio della
scala MADRS
– non-remitters
(MADRS punteggio totale>10)Effetto
indiretto 36%
Effetto diretto 64%
(95% CI: 47–82%; p=0.0007)
MADRS
Composite
z-scoreVortioxetina
10 mg
Effetto
indiretto 52%
Effetto diretto 48%
(95% CI: 23–73%; p=0.0246)
Vortioxetina
20 mgComposite
z-score
L’effetto positivo di
vortioxetina sulle funzioni
cognitive è indipendente dal
miglioramento alla MADRS
Questi risultati confermano i
risultati dello studio di Katona
et al.2012
Risultati: variazione del punteggio della scala MADRS vs basale
**p<0.01, ***p<0.001 vs agomelatine; aendpoint (LOCF, FAS, ANCOVA)
Primary endpoint was change from baseline to Week 8 in MADRS total score analysed by MMRM using a non-inferiority test
(non-inferiority margin of 2,2 MADRS points), followed by a superiority test ; FAS=full analysis set; LOCF=last observation
carried forward; MMRM=mixed model for repeated measures; OC=observed cases
Vortioxetina: efficacia nel trattamento della depressione in
pazienti che non avevano risposto a terapia precedente
Vortioxetina: l’efficacia in acuto è mantenuta
nel tempo
Risultati: Punteggio medio MADRS ad ogni visita (FAS, OC; endpoint
LOCF)
In the extension study, all patients received 5 mg/day during the first week; 57% of the patients subsequently increased their dose to 10 mg/day.
Baldwin et al. Curr Med Res Opin 2012;28(10):1717–1724
Remissione (MADRS≤10): 42%
Remissione (MADRS≤10): 83%
Vortioxetina è efficace nel prevenire le ricadute; 50% di rischio in meno di ricadere per
pazienti che continuano l’assunzione di vortioxetina vs. placebo (13% vs 26%, p=0.0013)
Endpoint primario: tempo alla ricaduta entro le prime 24 settimane del periodo in doppio
cieco (punteggio MADRS ≥22 o risposta terapeutica insufficiente a giudizio del clinico).
Vortioxetina: efficacia nella prevenzione delle
ricadute
Risultati
Boulenger et al. J Psychopharmacol 2012;26(11):1408–1416
Levomilnacipran (1S, 2R-milnacipran) is a potent and
selective serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI)
with greater potency for inhibition of norepinephrine relative
to serotonin reuptake.
It was approved for the treatment of major depressive disorder (MDD) by the
US Food and Drug Administration (FDA) on 2013.
Levomilnacipran is an active enantiomer of the racemic drug milnacipran,
which is approved by the US FDA for the management of fibromyalgia and in
other countries for the treatment of MDD.
THE DAY AFTER TOMORROW…
5HT3Rs located on the serotonergic and
other neurotransmitter interneuronal
projections control their release and
affect mood and emotional behavior.
Apart from modulating the neurotransmitter
functions, 5HT3R antagonists have
protective effects in the pathogenic events
including hypothalamic–pituitary–adrenal-
axis hyperactivity, brain oxidative stress and
impaired neuronal plasticity.
Microbiota–
gut–brain
axis for brain
functioning
and behavior
in health and
disease
MDD is associated
with changes in gut
permeability and
microbiota
composition. In this
respect,
antidepressant drugs
present antimicrobial
effects that could also
be related to the
effectiveness of these
drugs for MDD
treatment. Conversely,
some antimicrobials pr
esent antidepressant
effects.
1) ALKS 5461
Mechanism: Mu partial agonist/kappa antagonist
Status: Phase III clinical trials
2) Amitifadine (DOV-21,947 or EB-1010)
Mechanism: SNDRI
Status: Phase III clinical trials
3) AV-101 (4-Cl-KYN)
Mechanism: NMDA receptor antagonist
Status: Phase II clinical trials
4) AVP-786
Mechanism: NMDA/sigma-1 receptor antagonist
Status: Phase II clinical trials
5) AZD6423
Mechanism: NMDA receptor antagonist
Status: Phase I clinical trials
6) Basimglurant (RG7090)
Mechanism: mGluR5 antagonist
Status: Phase II clinical trials
7) Botox (onabotulinumtoxinA)
Mechanism: Facial nerve inhibitor
Status: Phase II clinical trials
8) CERC-301
Mechanism: NR2B antagonist
Status: Phase II clinical trials
9) DSP-1053
Mechanism: SSRI / 5-HT1A partial agonist
Status: Phase I clinical trials
10) Esketamine (Intranasal Ketamine)
Mechanism: NMDA receptor antagonist
Status: Phase II clinical trials
11) JNJ-42847922
Mechanism: OX2 receptor antagonist
Status: Phase I clinical trials
12) Ansofaxine HCl (LY03005)
Mechanism: SNDRI
Status: Phase I clinical trials
13) LY2940094
Mechanism: NOC-1 antagonist
Status: Phase II clinical trials
14) Mifepristone (RU-486)
Mechanism: Antiprogestogen /
antiglucocorticoid
Status: Phase III clinical trials
15) MIN-117
Mechanism: SDRI / 5-HT1A receptor antagonist
Status: Phase II clinical trials
16) NRX-1074
Mechanism: NMDA receptor partial agonist
Status: Phase II clinical trials
17) NSI-189
Mechanism: Neurogenesis
Status: Phase I clinical trials
18) Rapastinel (GLYX-13)
Mechanism: NMDA receptor modulator
Status: Phase II clinical trials (complete)
19) Strada (MSI-195 or Ademetionine)
Mechanism: Methylation
Status: Phase II clinical trials
20) Tedatioxetine (Lu AA24530)
Mechanism: SNDRI
Status: Phase II clinical trials
Nel 2008 la Food and
Drug Administration
statunitense ha
approvato la
Stimolazione Magnetica
Transcranica ripetitiva
(rTMS) nel trattamento
della depressione
maggiore farmaco-
resistente. Attualmente,
anche in Italia la tecnica
è utilizzata in alcuni
centri con questa
indicazione.
“The neurophysiological imbalance was restored the patients treated with
active rTMS. The reported clinical benefits in the test group might be related to
the plastic remodeling of synaptic connection induced by rTMS treatment.”
“High-frequency rTMS over the left DLPFC may have long-term
antidepressant effect in drug-resistant MDD.”
“Both TMS and tDCS may have potential as interventions for the treatment of symptoms
associated with dementia and PD. These results are promising; however, available data were
limited, and major challenges exist in order to maximise the efficacy and clinical utility”
GRAZIE