Incidens av samt prediktiva faktorer för långvarig remission vid Trastuzumabbehandlad HER2-positiv metastaserad bröstcancer Författare: Caroline Rodebjer Handledare: Antonis Valachis Datum för rapporten: 180831
Incidens av samt prediktiva faktorer för långvarig remission vid
Trastuzumabbehandlad HER2-positiv metastaserad bröstcancer
Författare: Caroline Rodebjer
Handledare: Antonis Valachis
Datum för rapporten: 180831
Innehållsförteckning
Abstract…………………………………………………………………………………………..…...3
Sammanfattning………………………………………………………………………………..……..3
Bakgrund………………………………………………………………………………………….….4
Metod…………………………………………………………………………………………….…...7
Studiepopulation……………………………………………………………………………….7
Inklusionkriterier………………………………………………………………………………7
Exklusionskriterier……………………………………………………………………….…….7
Datainsamling……………………………………………………………………………….....7
Utfall och definitioner………………………………………………………………………….8
Statistisk analys………………………………………………………………………………...8
Etik……………………………………………………………………………………………..8
Resultat………………………………………………………………….……………………………9
Diskussion…………………………………………………………………….………….…………14
Författarens tack……………………………………………………………….……………..……..18
Referenser………………………………………………………………………..………….………19
Abstract
Approximately 15-20% of all breast cancers are HER2-positive. The presence of HER2 was earlier
associated with poor prognosis but it has been dramatically improved by the initiation of treatment
with the monoclonal antibody Trastuzumab. Despite the improvement in therapy, most patients with
HER2-positive metastatic breast cancer will have a progression of disease within 12-24 months.
However, a limited number of patients with metastatic breast cancer achieve a long-lasting
remission with Trastuzumab treatment. The aim of this study was to investigate the incidence of
those exceptional responders as well to identify potential predictive factors among the exceptional
responders.
The study was retrospective with a cohort consisting of female patients with metastatic HER2-
positive breast cancer that received Trastuzumab as first-line therapy during the years 2008-2016 at
the Department of Oncology in Eskilstuna and Uppsala.
The results showed that the incidence of exceptional responders was approximately 15% and
patients with lobular cancer as well as those with complete response after cancer treatment have a
higher chance of having an exceptional response compared to patients with non-lobular cancer and
those without complete response, respectively.
Sammanfattning
Varje år drabbas 2,4 miljoner kvinnor av bröstcancer, vilket gör det till en av de vanligaste
cancerformerna. Amplifiering av HER2-genen förekommer i 15-20% av alla fall av bröstcancer.
Denna cancerform hade länge en mycket dålig prognos som förbättrades avsevärt då man initierade
behandling med Trastuzumab, en monoklonal antikropp riktad mot HER2.
Trots den positiva effekten av Trastuzumab så kommer de flesta patienter med metastaserad
sjukdom att få progress inom 12-24 månader och endast ett fåtal får en långvarig remission.
Den här studien syftar till att i en kohort av patienter med metastaserad HER2-positiv bröstcancer
som fått Trastuzumab som första-linjens behandling, beräkna incidensen av patienter som får en
långvarig remission, dvs en remission som varar mer än 36 månader samt identifiera kliniska
prediktiva faktorer.
Resultatet visar att incidensen av patienter med långvarig remission är ca 15% och patienter med
lobulär cancerform samt patienter med komplett remission efter given behandling har högre
sannolikhet att få långvarig remission jämfört med patienter med icke-lobulär cancer respektive
patienter utan komplett remission.
Bakgrund
Bröstcancer är den vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor i världen. Varje år drabbas ca 2,4
miljoner kvinnor, i Sverige är antalet ca 9500 (1). Med hjälp av immunhistokemi så delas
bröstcancer in i subtyper beroende på vilka biomarkörer som tumören uttrycker. HER2-positiv
bröstcancer är en av subtyperna och dit beräknas 15-20% av fallen höra globalt. I Sverige är den
siffran 11,7% räknat under åren 2009-2016 vilket motsvarar i snitt 900 insjuknanden per år (2).
Cancern karakteriseras av ett överuttryck av HER2-genen och associerade proteiner. HER2, human
epidermal growth factor receptor 2, är som namnet antyder en receptor för epidermala
tillväxtfaktorer och signalerar med hjälp av tyrosinkinasaktivitet.
Bindning till ligand leder till dimerisering av HER2 i en homodimer eller i en heterodimer med
andra EGFR-proteiner. Dimeriseringen möjliggör auto- eller transfosforylering av receptorns
intracellulära kinaser. Det i sin tur aktiverar signalvägar innehållande Ras/Raf/mitogen-aktiverat
proteinkinas, fosfoinositid-3-kinas/Akt och fosfolipas Cγ/proteinkinas C (3). Dessa signalvägar styr
processer som ökar cellulär tillväxt, differentiering och överlevnad (4). Tumörerna är generellt sett
högproliferativa, 75% uppvisar en hög histologisk grad och 45% har en mutation av p53 (5). HER2-
positiv bröstcancer är aggressivare och förknippat med en högre mortalitet än HER2-negativa
bröstcancrar (6). HER2-positiv bröstcancer var länge en sjukdom som förknippades med en mycket
dålig prognos, detta förändras dramatiskt vid införandet av behandling med Trastuzumab (7).
Trastuzumab är en monoklonal antikropp som med hög affinitet binder till extracellulära epitop på
HER2 och genom tre olika mekanismer hämmar dess signalering (3). Den största effekten fås
genom att inbindning av Trastuzumab till HER2 aktiverar antikroppsberoende cellmedierad
cytotoxicitet (ADCC) vilket innebär att immunförsvaret får lättare att upptäcka och oskadliggöra
celler som överuttrycker HER2. Den andra mekanismen är att dimerisering av receptorn förhindras
och därmed uteblir fosforylering och aktivering av signalvägar. Den tredje mekanismen är mer
omdiskuterad, men man har föreslagit att Trastuzumab ökar ubiquitinering och därmed även
internalisering och nedbrytningen av HER2 via ubiquitinligas c-Cbl (3).
Resultatet blir en minskad proliferationen av tumörceller med överuttryck av HER2 (8). 2001
gjordes en studie på 469 kvinnor med HER2-positiv bröstcancer där en grupp behandlades med
enbart cytostatika och den andra gruppen med cytostatika i kombination med Trastuzumab. Den
senare gruppen visade sig få bättre och mer varaktig behandlingseffekt, tid till sjukdomsprogress
ökade från 4,6 till 7,4 månader, dödligheten första året minskade från 33% till 22% och i snitt blev
överlevnaden 5 månader längre (9).
Sedan dess har flera studier gjorts som visat övertygande resultat om Trastuzumabs positiva effekt
vid både lokal och avancerad HER2-positiv bröstcancer (4,7,9,10). Trastuzumabs inverkan på
prognosen vid HER2-positiv bröstcancer beskrivs i många studier som revolutionerande, trots det
så kommer tyvärr den största andelen patienter med metastaserad sjukdom att få en progress inom
12-24 månader (6). Detta talar för förekomst av primär och sekundär resistens (3). Primär resistens
innebär utebliven behandlingseffekt i initialskedet och orsakas av att HER2 saknar
inbindningsdomän för Trastuzumab eller att förändringar i intracellulära signalvägar som innefattar
PI3K/Akt/mTOR möjliggör aktivering även vid frånvaro av HER2. Patienter med den sekundära
formen svarar initialt på behandling men får i ett senare skede progress, tänkbara mekanismer för
detta är uppkomst av alternativa signaleringsvägar (11). Förekomsten av resistensmekanismer
skapade ett behov av nya målinriktade terapier vid avancerad sjukdom.
Nya terapier utvecklades och bland dem Pertuzumab. Pertuzumab är precis som Trastuzumab en
monoklonal antikropp som binder till extracellulära epitop på HER2 (12). Den hindrar dimerisering
av HER2 och aktiverar antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet. Pertuzumab och
Trastuzumab binder olika epitop och kan i kombination ge en kraftigare blockering av HER2 och
därmed en större antitumoral aktivitet än var och en för sig. CLEOPATRA-studien (Clinical
Evaluation of Trastuzumab and Pertuzumab) visar att en kombination av Pertuzumab, Trastuzumab
och cytostatikan Docetaxel som 1a linjens behandling ger en signifikant minskning av risken för
progress och död samt förlänger medianöverlevnaden med 16 månader (12).
Idag är både Trastuzumab och Pertuzumab en sjävklar del i behandlingen och Nationellt
vårdprogram för bröstcancer rekommenderar att säkerställd starkt HER2-positiv bröstcancer som är
operabel ska behandlas med ett års adjuvant behandling med Trastuzumab i kombination med
cytostatika. I fall då metastaser förekommer bör 1a linjens behandling bestå av Trastuzumab,
Pertuzumab samt cytostatika. Behandlingen rekommenderas att fortgå tills progress eller
oacceptabla biverkningar uppstår (1).
Sjukdomen har varit att betrakta som obotlig men man har kunnat konstatera att ett fåtal patienter
gått in i en långvarig remission och i enstaka fall rapporteras till och med att patienter har kunnat
upprätthålla remission trots avslutande av behandling med Trastuzumab (6,13–15).
Det faktum att dessa patientfall finns indikerar att det kan finnas en möjlighet till bot. Många frågor
står dock fortfarande obesvarade kring denna subgrupp av patienter. Incidensen av patienter som
går in i långvarig remission är okänd och det finns ingen konklusiv rekommendation kring om och i
så fall när Trastuzumabbehandling kan avbrytas utan att öka risken för sjukdomsprogress.
Studier har gjorts som givit förslag på prediktiva faktorer för en långvarig remission med
Trastuzumabbehandling. ER- och PR-positiv bröstcancer är en faktor som i flera studier associerats
med en längre överlevnad (16). Dock så dyker det upp andra studier som visar att ER- och PR-
positiva tumörer ökar risken för sent återfall, något som inte nödvändigtvis hinner fångas upp under
den uppföljningstid som många studier har (17). Andra inte helt oväntade faktorer som kan
associeras med längre överlevnad är ålder <50 år, god performancestatus vid behandlingsstart samt
komplett remission efter initial behandling (15).
Gällande negativa prediktiva faktorer så har man tittat på biomarkörer för minskad känslighet, tidigt
utvecklad resistens eller tidiga återfall i samband med Trastuzumabbehandling. Resultatet visar att
överuttryck av stympat HER2, förlust av fosfat- och tensinhomolog suppressorgenen och
aktiverande mutationer i den katalytiska eller reglerande subenheterna av PI3K är associerade med
ett sämre utfall (17).
Metastaserad bröstcancer är dock en biologiskt heterogen sjukdom med varierande klinisk bild och
överlevnad vilket gör det svårt att förutsäga utfallet av behandlingen, och de faktorer som studerats
och som beskrivs som prediktiva gällande utfall och svar på HER2-inriktade terapier är främst
explorativa (17).
Syftet med den här studien är att i en kohort av konsekutiva patienter med metastaserad HER2-
positiv bröstcancer som fått Trastuzumab som första linjens behandling, identifiera kliniska
prediktiva faktorer hos de patienter som fått en långvarig remission samt beräkna incidensen av
långvarig remission. Med långvarig remission menas komplett eller partiell remission i mer än 36
månader. I det längre perspektivet så skulle kunskap om detta möjliggöra att man kan skilja ut
patientgrupper som har hög sannolikhet att bli hjälpta av behandlingen samt de som har behov av
aggressivare insatser. Med hjälp av kunskap kring det så kan behandling och prognos i högre grad
individanpassas.
Metod
Studiepopulation
Studiepopulationen består av en konsekutiv kohort av kvinnliga patienter med metastaserad HER2-
positiv bröstcancer som har fått Trastuzumab som första linjens terapi i kombination med antingen
cytostatika eller hormonell terapi, under åren 2008-2016 på Onkologkliniken i Eskilstuna och
Onkologkliniken i Uppsala.
Patienterna identifierades genom den elektroniska databasen MOSAIQ Oncology Information
System som Onkologkliniken i Eskilstuna använder för att ordinera den onkologiska behandlingen
hos patienter med cancer, samt databasen Real-Q som används i Uppsala för att registrera samtliga
bröstcancerpatienter.
Inklusionskriterier
1) kvinnor med metastaserad HER2-positiv bröstcancer som har fått Trastuzumab som första
linjens terapi
2) patienter som fått minst 3 cykler av Trastuzumab i följd
Exklusionskriterier
1) män med bröstcancer
2) patienter med HER2-negativ bröstcancer
3) patienter som inte fick Trastuzumab som behandling vid metastaserad sjukdom
4) patienter som fick < 3 cykler av Trastuzumab
Datainsamling
Följande data extraherades ur elektroniska databaser: ålder vid diagnos, komorbiditeter, datum för
diagnos, tumörstadium, typ av tumör (duktal/lobulär/annat), ER-status, PR-status, Ki-67, grad,
HER2-status, typ av primär kirurgi, adjuvant behandling, datum för sjukdomsrecidiv, tumörfaktorer
vid recidiv (ER-, PR- och HER2-status, KI67), BMI vid sjukdomsrecidiv, lokalisation av
metastaser, performance status vid insättning av Trastuzumab, typ av 1a-5e linjens behandling,
behandlingssvar på 1a-5e linjens behandling (komplett remission, partiell remission, stabil sjukdom,
progress), datum för progress efter 1a-5e linjens behandling, skäl till avbrytande av
Trastuzumabbehandling, datum för död, tid till död och dödsorsak.
Utfall och definitioner
Det primära utfallet av studien är incidensen av patienter i kohorten som får långvarig remission.
Detta definieras som patienter som får en komplett eller partiell respons med
Trastuzumabbehandling som varar längre än 36 månader, vilket motsvarar längre än 3 gånger
medianresponsen enligt kliniska studier (18).
Det sekundära utfallet är identifiering av prediktiva faktorer hos de patienter som fått långvarig
remission.
Definitionerna av behandlingsresponser är enligt följande: komplett respons (CR) - ingen metastas
kan påvisas, partiell respons (PR) - minst 30% minskning av diameter på metastas, progredierande
sjukdom (PD) - minst 20% ökning av diameter på metastas eller nytillkomst av en 1 eller flera
förändringar, stabil sjukdom (SD) - eventuella ökningar och minskningar som inte är tillräckligt
stora för att definieras som PR eller PD (19).
Statistisk analys
De kategoriska variablerna beskrivs genom en summering av antalet patienter som ingår i
respektive kategori, samt hur stor procentandel dessa patienter utgör. Kontinuerliga variabler
beskrivs genom beräkning av en median samt angivet lägsta och högsta värde.
För att studera eventuella samband mellan långvarig remission och våra variabler så har kohorten
delats upp utifrån om de har uppnått långvarig remission eller ej. Långvarig remission är definierat
som komplett eller partiell respons med Trastuzumabbehandling som varar längre än 36 månader.
Vi använde därefter chi-square test för kategoriska variabler och t-test eller Mann-Whitney U-test
för kontinuerliga variabler för att identifiera variabler som skulle kunna inkluderas i multivariat
analys. Alla variabler med < 0.1 signifikansnivå inkluderades i en logistisk regressionsanalys där
långvarig remission (ja vs. nej) användes som beroende variabel.
Analyserna är gjorda i SPSS och P-värde < 0,05 räknas som statistiskt signifikant.
Etik
Studien godkändes av Etikprövningsnämnden (diarienummer: 2018/191-31/2).
Resultat
Studiekohorten summeras i figur 1. Vi identifierade 150 lämpliga patienter med HER2-positiv
bröstcancer som behandlats med Trastuzumab. Efter dataextraktion exkluderades 35 patienter.
Orsaken till exkludering var att inklusionkriterierna ej uppfylldes eller att för mycket data saknades.
Totalt inkluderades 115 patienter, 61 i Uppsala och 54 i Eskilstuna. Median uppföljningstid för
kohorten var 33 månader.
Figur 1. Identifiering, bortfall och slutligt urval av studiepopulation
Egenskaperna för studiepopulationen presenteras i tabell 1. Medianåldern vid insjuknande var 54 år
(26-83) och vid metastasering 58 år (29-89). Histologiskt uppdelat så var det i 93 (89,4%) av fallen
en duktal tumör, 8 (7,7%) en lobulär och i 3 (2,9%) fall andra varianter. Trettioåtta (33,6%) hade
metastaser redan vid första diagnos.
Gällande metastaslokal så var de tre mest förekommande lokalerna skelett, lymfkörtel och lever
med 55 (47,8%), 40 (34,8%) respektive 37 (32,2%) till antalet.
Tabell 1: Egenskaper/karakteristika i studiepopulationen (n = 115). Angiven procent är valid
procent.
Variabler N (%)
Ort
Uppsala
Eskilstuna
61 (53)
54 (47)
Ålder vid diagnos, median (range) 54 (26-83)
Charlson Comorbidity Index, median (range) 1 (0-6)
Diabetes Mellitus 5 (4,6)
Hypertoni 18 (16,7)
Hjärtsjukdom
Angina pectoris
Arytmier
Tidigare infarkt
Hjärtsvikt
2 (1,9)
2 (1,9)
2 (1,9)
1 (0,9)
Histologi
Duktal
93 (89,4)
Identifierat antal
n = 150
Totalt antal inkluderade
n = 115
Exkluderade
n = 35
Lobulär
Annan
8 (7,7)
3 (2,9)
Typ av kirurgi
Mastektomi
Bröstbevarande
Ingen kirurgi
73 (64,6)
27 (23,9)
13 (11,5)
Typ av axillarkirurgi
Axillarutrymning
Ingen kirurgi
Sentinel node
78 (69,6)
17 (15,2)
17 (15,2)
Tumörgrad
0
1
2
3
1 (1)
1 (1)
30 (30,6)
66 (67,3)
Tumörstadie vid första diagnosen
1
2
3
4
12 (10,6)
17 (15)
46 (40,7)
38 (33,6)
ER-uttryck
Positivt
Negativt
62 (55,4)
50 (44,6)
PgR-uttryck
Negativt
Positivt
76 (70,4)
32 (29,6)
Ki67, median (range) 35 (5-90)
Ålder vid metastasering, median (range) 58 (29-89)
Performance status vid M1
0
1
2
3
68 (64,2)
26 (24,5)
8 (7,5)
4 (3,8)
Metastaslokal
Visceralt
Skelett
Multiorgan
Lymfkörtel
Lever
Lunga
Endast skelett
Annan
CSN
Hud
71 (61,7)
55 (47,8)
50 (43,5)
40 (34,8)
37 (32,2)
31 (27)
18 (15,7)
17 (14,8)
13 (11,3)
5 (4,3)
Tabell 2 visar behandlingsmönstret dvs antalet patienter som erhållit en viss behandling under
respektive linje. Under första linjen har samtliga patienter erhållit Trastuzumab då det var ett av
våra inklusionskriterier.
Tabell 2. Incidensen av en viss behandling under respektive linje (ET = endokrin terapi)
Behandlingslinje N (%)
1a linjen (n = 115)
Cytostatika
Docetaxel
Vinorelbine
Paclitaxel
Annan
Kombination
Endokrin terapi
Aromatashämmare
Tamoxifen
Fulvestrant
41 (35,7)
37 (32,2)
16 (13,9)
5 (4,3)
2 (1,7)
10 (8,7)
2 (1,7)
2 (1,7)
2a linjen (n = 86)
Trastuzumab + vinorelbine
Lapatininb + capecitabine
Trastuzumab + emtansin
Trastuzumab + ET
Trastuzumab + annan
cytostatika än vinorelbin och
capecitabine
Trastuzumab + capecitabin
31 (36)
16 (18,6)
15 (17,4)
10 (11,6)
10 (11,6)
4 (4,7)
3e linjen (n = 60)
Trastuzumab + annan
cytostatika än vinorelbine och
capecitabin
Trastuzumab + ET
Trastuzumab + capecitabine
Trastuzumab + vinorelbine
Trastuzumab + emtansin
Lapatinib + ET
Trastuzumab + lapatinib
21 (31,3)
11 (16,4)
10 (14,9)
9 (13,4)
8 (11,9)
2 (3)
1 (1,5)
4e linjen (n = 50)
Trastuzumab + annan
cytostatika än vinorelbine och
capecitabin
Lapatinib + capecitabine
Trastuzumab + ET
Trastuzumab + capecitabine
Trastuzumab + emtansin
Trastuzumab + lapatinib
14 (28)
8 (16)
8 (16)
4 (8)
2 (4)
1 (2)
5e linjen (n = 34)
Trastuzumab + annan
cytostatika än vinorelbine och
capecitabin
Trastuzumab + vinorelbine
Trastuzumab + emtansin
Trastuzumab + ET
Lapatinib + capecitabine
12 (35,3)
4 (11,8)
4 (11,8)
4 (11,8)
3 (8,8)
Trastuzumab + lapatinib
Trastuzumab + capecitabine
Lapatinib + ET
3 (8,8)
2 (5,9)
2 (5,9)
Utfallet av behandlingen i respektive linje presenteras i figur 2. Antal patienter som behandlats och
utvärderats under respektive linje är 115 stycken under första linjen, 86 stycken under andra linjen,
60 stycken under tredje linjen, 50 stycken under fjärde linjen och 34 stycken under femte linjen.
Efter första linjens behandling uppnår 17 stycken (14,8%) komplett remission, 59 stycken (51,3%)
partiell remission, 26 stycken (22,6%) stabil sjukdom och 13 stycken (11,3%) får progress. Under
andra och tredje linjen minskar frekvensen av CR och PR medan frekvensen av SD och PD ökar.
Under fjärde linjen uppnådde ingen patient CR, under femte linjen uppnådde 2 stycken CR.
Figur 2. Procent av patienterna som uppnådde komplett eller partiell respons, stabil sjudom samt
progress under 1a, 2a, 3e, 4e och 5e linjens behandling.
Av de 115 patienter i kohorten var det 17 som uppnådde långvarig remission, vilket motsvarar
14,8%.
Av 17 patienter som uppnådde långvarig remission, fanns det ingen patient med behandlingsavbrott
av Trastuzumab innan sjukdomsprogress. I hela kohorten fanns det totalt 6 patienter med
behandlingsavbrott innan sjukdomsprogress. Av de 6 patienterna fick 4 sjukdomsprogress (median
tid till progression efter avbrott var 21,5 månader) medan 2 patienter inte har erhållit
sjukdomsprogress efter 6 respektive 22 månader utan Trastuzumab.
I tabell 3 visas de faktorer som vi har valt för att analysera korrelation med långvarig remission. De
faktorer som fick ett p-värde < 0,1 var komplett remission, Charlson Comorbidity Index och
histologisk bild.
Tabell 3. Frekvens av tumör- och patientfaktorer i gruppen av patienter med respektive utan
långvarig remission. Angiven procent är valid procent.
Variabel Långvarig
remission
Ej långvarig
remission
P-värde
Ålder vid diagnos, median
(range)
51 (21-72) 54 (26-83) 0,289
Diabetes Mellitus, N (%) 0 (0) 5 (5,4) 0,358
Charlson Comorbidity Index,
median (range)
0 (0-5) 1 (0-6) 0,078
Hypertension, N (%) 2 (13,3) 16 (17,2) 0,709
Metastaserad de novo, N (%) 6 (35,3) 32 (32,7) 0,831
Histologi, N (%)
Duktal
Lobulär
Annan
11 (78,6)
3 (21,4)
0 (0)
82 (91,1)
5 (5,6)
3 (3,3)
0,098
Kirurgi, N (%)
Mastektomi
Bröstbebevarande
Ingen kirurgi
13 (76,5)
2 (11,8)
2 (11,8)
60 (62,5)
25 (26)
11 (11,5)
0,434
Lymfkörtelspridning, N (%)
Ja
Nej
3 (17,6)
14 (82,4)
37 (37,8)
61 (62,2)
0,108
Lymfkörtelkirurgi, N (%)
Axillarutrymning
Sentinel node
Ingen
11 (64,7)
3 (17,6)
3 (17,6)
67 (70,5)
14 (14,7)
14 (14,7)
0,891
Grad, N (%)
1
2
3
0 (0)
4 (36,4)
7 (63,6)
1 (1,2)
26 (30,2)
59 (68,6)
0,869
Stage at Dx, N (%)
1
2
3
2 (13,3)
0 (0)
7 (46,7)
10 (10,2)
17 (17,3)
39 (39,8)
0,379
Östrogenstatus, N (%)
Positiv
Negativ
10 (62,5)
6 (37,5)
52 (54,2)
44 (45,8)
0,535
Progesteronstatus, N (%)
Positiv
Negativ
5 (33,3)
10 (66,7)
27 (29)
66 (71)
0,735
Ki67, median (range) 30 (10-80) 35 (5-90) 0,345
Ålder vid metastasering,
median (range)
58 (24-72) 58 (29-89) 0,308
Tid i månader från diagnos till
metastasering, median (range)
19 (0-207) 21,5 (0-292) 0,756
Metastaslokal, N (%)
Skelett
Lever
Lunga
CNS
Hud
Multiorgan
Viscera
Endast skelett
Annat
9 (52,9)
6 (35,3)
5 (29,4)
2 (11,8)
0 (0)
6 (35,3)
12 (70,6)
4 (23,5)
1 (5,9)
46 (46,9)
31 (31,6)
26 (26,5)
11 (11,2)
5 (5,1)
44 (44,9)
59 (60,2)
14 (14,3)
16 (16,3)
0,647
0,765
0,805
0,948
0,341
0,461
0,416
0,333
0,263
PS vid M1, N (%)
0
1
2
3
14 (82,4)
3 (17,6)
0 (0)
0 (0)
54 (60,7)
23 (25,8)
8 (9)
4 (4,5)
0,292
Komplett remission, N (%) 8 (47) 9 (9) < 0.001
Histologi, Charlson Comorbidity Index och komplett remission inkluderades i en logistisk
regressionanlys där komplett remission efter given behandling hade oddskvot på 7,9 (95%
konfidensintervall (KI): 2,0 – 32,2, p-värde = 0.004) och histologi i form av lobulär cancer hade en
oddskvot på 5,2 (95% KI: 1,8 – 8,6, p-värde = 0.009) . Charlson Comorbidity Index hade en
oddskvot på 0,7 med p-värde 0,206 dvs ej signifikant.
Diskussion
I Sverige drabbas ca 900 kvinnor per år av HER2-positiv bröstcancer. Generellt sett så har
sjukdomen en dålig prognos. Vår studie visar att incidensen av patienter med långvarig remission är
14,8%, i vår kohort på 115 patienter var det 17 stycken som efter 36 månader erhållit komplett eller
partiell remission och ännu inte progredierat i sin sjukdom. Det som var utmärkande för den
gruppen och det som i vår studie visade sig vara två signifikanta prediktiva faktorer var den
histologiska bilden, där en lobulär tumör korrelerade med en 5,2 gånger högre sannolikhet för
långvarig remission samt komplett remission efter given behandling som korrelerade med en 7,9
gånger högre sannolikhet.
Som tidigare nämnt så kommer majoriteten av patienter med metastaserad bröstcancer att få
progress inom ett års tid (15). Mängden data som finns om långtidsremission är relativt begränsad
och i många fall handlar det om fallbeskrivningar eller studier gjorda på ett litet antal patienter. En
större studie på 1834 patienter visar att mer än 20% av kohorten är utan progress efter 36 månader
(20) medan en mindre studie på endast 84 patienter visar en incidensen av långvarig remission var
9% (13). I de flesta studier så beskrivs dock incidensen av långtidsremission som okänd.
Då uppföljningstiden i vår studie är relativt kort så kan vi inte säga något om prognosen för
patienter med långvarig remission. I litteraturen kan man dock se att en initialt långvarig remission
ger goda chanser för en fortsatt remission. En studie på 268 patienter med 2 år utan progredierande
sjukdom under Trastuzumabbehandling visade att 47,1% av dessa var i remission även 5 år efter
diagnos. Mediantiden till progress var 4,5 år (15).
En del fallbeskrivningar tar det steget längre och spekulerar kring möjlighet till bot. Enstaka fall
finns beskrivna där man ser komplett remission efter ända upp till 9 år av Trastuzumabbehandling
(14,21).
En annan viktig fråga är huruvida man kan avbryta Trastuzumabbehandling efter en viss tid och
ändå upprätthålla remission. Än så länge finns inget säkert svar på den frågan. En del studier visar
på en förkortad tid till progress (14) medan andra visar att det inte ger en signifikant skillnad
jämfört med patienter som har kontinuerlig behandling (22). I vår kohort avslutade 6 patienter
Trastuzumabbehandling före progress, ingen av dessa hörde till gruppen med långvarig remission.
Fyra av dessa fick progress med en mediantid till progress på 21,5 månader, med 2 månader som
lägst och 48 månader som längst.
Osäkerheten kring frågan gör att rekommendationen är att fortsätta med Trastuzumab till progress
eller intolerabla biverkningar (23).
Att förutsäga långvarig remission vore ett stort framsteg för cancerbehandling. Att hitta prediktiva
faktorer är ett steg på vägen till detta. Lobulär cancer motsvarar ca 10% av all bröstcancer, i vår
studie var andelen 7,7%. Uppdelat på patienter med och utan långvarig remission ser man en
skillnad i andel lobulära tumörer. I gruppen med långvarig remission har 3 patienter lobulära
tumörer, 11 patienter hade duktala tumörer och för resterande 3 saknades data. Baserat på de 14
patienterna md känd histologisk bild så är andelen med lobulära tumörer 21,4%. I gruppen utan
långvarig remission hade 5 patienter lobulära tumörer motsvarande 5,6% lobulära tumörer.
En studie från 2008 har sammanställt data från 15 olika studier inkluderande över 12 200
bröstcancerpatienter. Resultatet visar att det finns små men signifikanta skillnader mellan lobulär
och duktal bröstcancer. Den lobulära cancern har större tumörstorlek, högre incidens av ER-
positivitet och lägre histologisk grad. De skiljer sig åt genom att den lobulära cancern har bäst
prognos de första 6 åren efter diagnos men på längre sikt är prognosen bättre för duktal cancer (21).
Denna studie inkluderar dock även HER2-negativ bröstcancer och vi har inte kunnat hitta någon
litteratur där man undersökt lobulär cancer som en prediktiv faktor vid specifikt HER2-positiv
bröstcancer.
Att komplett remission skulle kunna vara en prediktiv faktor för långvarig remission har tidigare
visats i en studie (15) och den observationen stödjs av våra resultat.
Vår studie har en del begränsningar. Det är en retrospektiv studie och en del variabler gick inte att
få fram på samtliga patienter, därav har vissa variabler inte inkluderats i vårt reultat såsom tex BMI.
Andra variabler som performance status enligt WHOs gradering saknades på många patienter, vi
har dock valt att inkludera den i vårt resultat. Det är som tidigare nämnt en av de variabler som
studier har visat är en prediktiv faktor för långvarig remission. Att vi hade en för liten andel
patienter med känd performance status kan bidra till att vi inte fick det resultatet. ER/PR-positivitet
och ålder <50 år var andra faktorer som inte visade signifikans i vår analys. En faktor som visade
eventuellt samband i bivariat analys men inte i multivariat var Charlson Comorbidity Index och
även om det inte blev signifikant på multivariata analysen ger det ändå en indikation om att det kan
vara av betydelse. Charlson Comorbidity Index uppskattar 10-årsöverlevnad utifrån ålder och flera
komorbiditeter som tidigare cancersjukdom, hjärtsjukdom med flera.
Vår kohort bestod av 115 patienter vilket får anses vara en relativt liten kohort. Med större kohort
ökar möjligheten att hitta faktorer som är prediktiva men som i vår studie inte har visat signifikans.
En faktor som skapar svårighet att jämföra studier kring prediktiva faktorer är den vitt skilda
definitionen av och urvalskriterierna för den grupp som anses ha svarat bäst på behandling. I de
studier vi tittat på varierar det mellan att definieras som 2 års remission till 5 års överlevnad.
Trastuzumab har förändrat behandlingsmöjligheterna för en sjukdom som förr hade en mycket
dyster prognos. Trots denna förändring som i många studier beskrivs som revolutionerande så
drabbas de flesta patienter av återfall eller progress. Att känna till incidensen av långvarig remission
är ett steg på vägen i att kunna identifiera de patienter som har störst möjlighet att höra till den
gruppen, likväl som att identifiera de som har mindre sannolikhet. I ett framtida scenario skulle det
finnas utrymme att individualisera behandlingen genom att undvika onödiga behandlingar och
biverkningar hos dem som har goda chanser att svara bra och tvärtom att gå in med en aggressivare
behandling hos dem där långvarig remission är mindre sannolikt. För att nå dit krävs fler studier
med större kohorter och längre uppföljningstid samt en utökning av de variabler man tittar på,
exempelvis med molekylära analyser.
I gruppen med långvarig remission vore det intressant att studera huruvida vissa individer skulle
kunna fortsätta vara i remission även efter avslutad behandling och därmed till och med kunna
betraktas som botade. En längre tids uppföljning skulle också kunna visa huruvida lobulär cancer
fortsätter vara en positiv prediktiv faktor eller om det i likhet med studien som nämnts ovan visar en
bättre långtidsprognos vid duktal cancer.
Sammanfattningsvis kan vi säga att incidensen av långvarig remission hos patienter med HER2-
positiv metastaserad bröstcancer som erhåller behandling med Trastuzumab kan antas ligga nära de
14,8% som vår studie visar. Det behövs fler studier för att säkert kunna uttala sig om prediktiva
faktorer men den histologiska bilden framför allt den lobulära cancern är värd att titta vidare på.
Författarens tack
Jag vill rikta ett tack till min handledare Antonis Valachis, som visat ett stort engagemang för
projektet. Han har varit ett stort stöd under arbetet och har med gott tålamod svarat utförligt på alla
frågor, bidragit med kontinuerlig återkoppling och lagt ner mycket tid på att att hjälpa mig med den
statistiska analysen.
Jag vill även rikta ett tack till Henrik Lindman som bistått med patientlistor och tillgång till den
onkologiska databasen vid Akademiska Sjukhuset.
Referenser
1. Gällande vårdprogram [Internet]. [citerad 21 februari 2018]. Tillgänglig vid:
https://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/brost/vardprogram/gallande-
vardprogram/
2. NKBC [Internet]. [citerad 26 april 2018]. Tillgänglig vid: http://statistik.incanet.se/brostcancer/
3. Vu T, Claret FX. Trastuzumab: Updated Mechanisms of Action and Resistance in Breast Cancer.
Front Oncol [Internet]. 18 juni 2012 [citerad 22 april 2018];2. Tillgänglig vid:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3376449/
4. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, m.fl.
Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 20
oktober 2005;353(16):1659–72.
5. Eroles P, Bosch A, Alejandro Pérez-Fidalgo J, Lluch A. Molecular biology in breast cancer:
Intrinsic subtypes and signaling pathways. Cancer Treat Rev. 01 oktober 2012;38(6):698–707.
6. Haq R, Gulasingam P. Duration of trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast
cancer in prolonged remission. Curr Oncol. april 2016;23(2):91–5.
7. Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, Hortobagyi GN, Giordano SH. Prognosis of Women With
Metastatic Breast Cancer by HER2 Status and Trastuzumab Treatment: An Institutional-Based
Review. J Clin Oncol. 01 januari 2010;28(1):92–8.
8. McKeage K, Perry CM. Trastuzumab. Drugs. 01 januari 2002;62(1):209–43.
9. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, m.fl. Use of
chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that
overexpresses HER2. N Engl J Med. 15 mars 2001;344(11):783–92.
10. Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast
cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-
negative cohort - ScienceDirect [Internet]. [citerad 29 juli 2018]. Tillgänglig vid: https://www-
sciencedirect-com.ezproxy.its.uu.se/science/article/pii/S1470204514700804?via%3Dihub
11. Luque-Cabal M, García-Teijido P, Fernández-Pérez Y, Sánchez-Lorenzo L, Palacio-Vázquez I.
Mechanisms Behind the Resistance to Trastuzumab in HER2-Amplified Breast Cancer and
Strategies to Overcome It. Clin Med Insights Oncol. 28 mars 2016;10(Suppl 1):21–30.
12. Baselga J, Cortés J, Kim S-B, Im S-A, Hegg R, Im Y-H, m.fl. Pertuzumab plus Trastuzumab
plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer [Internet]. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1113216.
2012 [citerad 04 maj 2018]. Tillgänglig vid:
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1113216?url_ver=Z39.88-
2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dwww.ncbi.nlm.nih.gov
13. Gullo G, Zuradelli M, Sclafani F, Santoro A, Crown J. Durable complete response following
chemotherapy and trastuzumab for metastatic HER2-positive breast cancer. Ann Oncol. 01 augusti
2012;23(8):2204–5.
14. Ihnenfeld Arciénega I, Imesch P, Fink D, Dedes KJ. Prolonged complete remission of
metastatic HER2-positive breast cancer after continuous trastuzumab treatment: a case report and
review of the literature. Target Oncol. 2015;10(2):297–301.
15. Witzel I, Müller V, Abenhardt W, Kaufmann M, Schoenegg W, Schneeweis A, m.fl. Long-term
tumor remission under trastuzumab treatment for HER2 positive metastatic breast cancer – results
from the HER-OS patient registry. BMC Cancer. 04 november 2014;14:806.
16. Blanchette PS, Desautels DN, Pond GR, Bartlett JMS, Nofech-Mozes S, Yaffe MJ, m.fl. Factors
influencing survival among patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated with
trastuzumab. Breast Cancer Res Treat. 08 mars 2018;1–9.
17. Yardley DA, Tripathy D, Brufsky AM, Rugo HS, Kaufman PA, Mayer M, m.fl. Long-term
survivor characteristics in HER2-positive metastatic breast cancer from registHER. Br J Cancer. 27
maj 2014;110(11):2756–64.
18. Molecular Profiling in Tissue Samples from Patients with Cancer Who Are Exceptional
Responders to Treatment - NCT02243592 [Internet]. National Cancer Institute. [citerad 04 juli
2018]. Tillgänglig vid: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-
trials/search/v?id=NCI-2014-01585
19. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, m.fl. New response
evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 01
januari 2009;45(2):228–47.
20. Jackisch C, Schoenegg W, Reichert D, Welslau M, Selbach J, Harich H-D, m.fl. Trastuzumab in
advanced breast cancer – a decade of experience in Germany. BMC Cancer [Internet]. 08 december
2014 [citerad 29 juli 2018];14. Tillgänglig vid:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4295514/
21. Badulescu F, Badulescu A, Paul D, Popescu CF, Florescu C. More than 9 years of continuous
trastuzumab treatment in metastatic breast cancer without cardiac toxicity: a case report and
literature review. OncoTargets Ther. 17 oktober 2014;7:1911–7.
22. Moilanen T, Mustanoja S, Karihtala P, Koivunen JP. Retrospective analysis of HER2 therapy
interruption in patients responding to the treatment in metastatic HER2+ breast cancer. ESMO
Open [Internet]. 16 juli 2017 [citerad 27 juli 2018];2(3). Tillgänglig vid:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5519805/
23. Cardoso F, Senkus E, Costa A, Papadopoulos E, Aapro M, André F, m.fl. 4th ESO–ESMO
International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4). Ann Oncol [Internet].
[citerad 29 juli 2018]; Tillgänglig vid: https://academic.oup.com/annonc/advance-
article/doi/10.1093/annonc/mdy192/5055519
24. Distinct Clinical and Prognostic Features of Infiltrating Lobular Carcinoma of the Breast:
Combined Results of 15 International Breast Cancer Study Group Clinical Trials: Journal of
Clinical Oncology: Vol 26, No 18 [Internet]. [citerad 05 juni 2018. Tillgänglig vid:
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2007.14.9336