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Implicación de las hormonas tiroideas en el TDAH
INGEMM - Instituto de Genética Médica y Molecular
Hospital Universitario La Paz. Madrid.
H o s p i t a l U n i v e r s i t a r i o L a P a z M a d r i d
José C. Moreno, M.D., Ph.D.
Symposio Trastornos del Neurodesarrollo en la Infancia
Hospital Ramón y Cajal, Madrid. 24 y 25 de Noviembre 2011
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Tesis de la Charla
Cretinismo
Hipotiroidismo cerebral fetal
Trastornos Cognitivos
Déficits Psicomotores
Permanente
Grave
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Tesis de la Charla
Cretinismo TDAH TEA
Hipotiroidismo cerebral fetal
Trastornos Cognitivos
Déficits Psicomotores
Trastornos del Neurocomportamiento
Permanente
Grave
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Tesis de la Charla
Cretinismo TDAH TEA
Hipotiroidismo cerebral fetal
Trastornos Cognitivos
Déficits Psicomotores
Trastornos del Neurocomportamiento
Permanente
Grave ?
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Tesis de la Charla
Cretinismo TDAH TEA
Hipotiroidismo cerebral fetal
Trastornos Cognitivos
Déficits Psicomotores
Trastornos del Neurocomportamiento
Permanente
Grave Transitorio?
Restringido en el tiempo?
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Esquema de la Charla
• Hormonas tiroideas y desarrollo cerebral
Hormonas tiroideas y desarrollo cerebral Genes diana de T3 en cerebro Hormonas tiroideas y embarazo: Hipotiroxinemia materna Deficiencia de yodo
• Hormonas tiroideas en TDAH. Modelos animales Evidencias en humanos
• Reciclaje de yodo y ND: el gen DEHAL1.
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blood
circulation
DIT MIT + I-
Fundamentos
Síntesis de las h. tiroideas (T4, T3)
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blood
circulation
DIT MIT + I- DIT MIT + I-
Fundamentos
Síntesis de las h. tiroideas (T4, T3)
La hormonogénesis tiroidea
es completamente
dependiente de los aportes
externos de yodo (I-) .
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Hipotálamo
Tiroides
Hígado
Hipófisis
TRH
TSH
+
T4
+
T4
T4
T3
T4
T3 Efectos
Tejidos diana de T3:
corazón, grasa,
cerebro, hueso,
músculo...
T3 T4 T3
Eje Hipotálamo-Hipófiso-Tiroideo
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Fundamentos
Acciones celulares de las h. tiroideas (T4, T3)
T3
TR
Regulación positiva
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Fundamentos
Acciones celulares de las h. tiroideas (T4, T3)
T3
TR
T3
TR X
Regulación positiva Regulación negativa
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Ontogenia de TR en cerebro fetal humano
TR y T3 en el cerebro fetal humano
Ensayos de binding de T3 y TR
Bernal & Pekonen, 1984
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Regulación génica cerebral por T3
Expresión génica cerebral T3-dependiente postnatal
-
+
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T3 en cortex cerebral
Regulación de Reelina por hormona tiroidea
Eutiroidismo Hipotiroidismo
Alvarez-Dolado et al,, 1999
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T3 en cerebelo
Cambios morfológicos en el hipotiroidismo neonatal (murino)
Células de Purkinje
Capa granular externa
Eutiroidismo Hipotiroidismo
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SNC y eventos T3-dependientes
Implicaciones del “timing” del hipotiroidismo celular
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SNC y eventos T3-dependientes
Implicaciones del “timing” del hipotiroidismo celular
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SNC y eventos T3-dependientes
Implicaciones del “timing” del hipotiroidismo celular
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SNC y eventos T3-dependientes
Implicaciones del “timing” del hipotiroidismo celular
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SNC y eventos T3-dependientes
Implicaciones del “timing” del hipotiroidismo celular
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SNC y eventos T3-dependientes
Implicaciones del “timing” del hipotiroidismo celular
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T4 y desarrollo cerebral
Cretinismo
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Mecanismos compensadores
Expresión de mRNA de Desyodasa tipo 2 (Dio 2) en rata
Eutiroidismo Hipotiroidismo
Deficiencia de yodo
Peeters et al, 2001.
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Hormonas tiroideas y embarazo
Paso transplacentario y de BHE fetal
Calvo R et al. J Clin Invest, 1990
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Hormonas tiroideas y embarazo
Paso transplacentario y de BHE fetal
Calvo R et al. J Clin Invest, 1990
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Hormonas tiroideas y embarazo
Paso transplacentario y de BHE fetal
Cerebro embrionario y
fetal es muy dependiente
de la T4 materna.
Calvo R et al. J Clin Invest, 1990
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Hipotiroxinemia gestacional
Definición, frecuencia, causas y diagnóstico
(1) Embarazadas con TSH normal (0.4-4 mU/L) pero T4 libre baja, en
comparación con rangos normales (media ± 2 DS) en embarazadas en el
mismo estadio de la gestación (8, 13, 20, 30 semanas) en una serie de 50
mujeres sanas con un aporte adecuado de yodo (150-200 µg/dia).
(2):
Hipotiroxinemia: < percentil 0 del rango.
Hipotiroxinemia “leve”: percentiles 0-10.
Normal: > percentil 20.
33% en una zona con leve deficiencia de yodo.
Causas: deficiencia de yodo
otros (disrupción del eje tiroideo, dishormonogénesis tiroideas…).
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Nutrición en yodo
La deficiencia de yodo NO es un problema superado
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Defectos de hormonas tiroideas y
trastornos del Neurodesarrollo:
TDAH
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TDAH y hormonas tiroideas
Fenotipos y genética del TDAH
Hiperactividad, falta de atención, impulsividad o falta de control.
5% de la población (criterios diagnósticos !).
Subtipos: TDAH / TDA; +/- déficits cognitivos.
Fenotipos
Etiología
Ambientales: def. de yodo, disrupción endocrina por xenobióticos.
Genética: Vía Dopaminérgica: DAT1, DRD4-5, COMT, SNAP25.
Predisposición genética: CNVs: 16p13 dupl.
Genético-ambiental.
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Modelos animales de TDAH
T3
TR
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Modelos animales de TDAH
T3
TR
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Modelos animales de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
T3
TR
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Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Hiperactividad
Open field test
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Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Déficit de atención
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Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Impulsividad Delay-of-gratification test
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Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Respuesta al metil-fenidato (MPH)
Open field test
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Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Respuesta al metil-fenidato (MPH)
Open field test
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Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Respuesta al metil-fenidato (MPH)
Open field test
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Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Respuesta al metil-fenidato (MPH)
Open field test
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Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Respuesta al metil-fenidato (MPH)
Open field test
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Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Perfil hormonal (transitorio)
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Modelo animal de TDAH
Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón
Perfil hormonal (transitorio) Metabolismo dopamina
Turnover
incrementado
(alteración transporte
de Dopamina)
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Modelos animales de TDAH
T3
TR
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Modelo de hiperactividad en ratas
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Modelo de hiperactividad en ratas
+ Quinpirol
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Modelo de hiperactividad en ratas
El Receptor de Cannabinoides CB1
+ Quinpirol
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Modelo de hiperactividad en ratas
El Receptor de Cannabinoides CB1
+ Quinpirol
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Modelo de hiperactividad en ratas
El hipotiroidismo reduce la expresión del mRNA de CB1
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Modelo de hiperactividad en ratas
El hipotiroidismo reduce CB1 mas intensamente con la edad
mRNA
Proteína
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Modelo de hiperactividad en ratas
El hipotiroidismo tratado con T3 incrementa el CB1
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“Modelos” humanos de TDAH
T3
TR
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T3
TR
“Modelos” humanos de TDAH
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TDAH y Resistencia Generalizada a hormonas tiroideas
TDAH y hormonas tiroideas
T3
TR
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Deficiencia de yodo, hipotiroxinemia materna y TDAH
TDAH y hormonas tiroideas
2 regiones A (deficiente en yodo) y B (suficiente) en Italia.
Perfil tiroideo en embarazadas al final 1 trimestre.
n=16 niños de madres en las regiones A ó B.
Inteligencia Wechsler: WISC-III, y screening TDAH (DSM-IV) a
los niños a los 18 meses y a los 8-10 años.
T3
TR
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Deficiencia de yodo, hipotiroxinemia materna y TDAH
TDAH y hormonas tiroideas
2 regiones A (deficiente en yodo) y B (suficiente) en Italia.
Perfil tiroideo en embarazadas al final 1 trimestre..
n=16 niños de madres en las regiones A ó B.
Inteligencia Wechsler: WISC-III, y screening TDAH (DSM-IV) a
los niños a los 18 meses y a los 8-10 años.
68.7% de niños en A con TDAH.
Total IQ: 92 en A vs.110 en B.
63% de niños TDAH de madres con Hipotiroxinemia gestacional
T3
TR
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blood
circulation
DIT MIT + I-
Enzima DEHAL1
Reciclaje de yodo en tiroides
Iodide recycling
DIT MIT
I - I -
Tyrosine
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DEHAL1 y la vía dopaminérgica
L-tyrosine
DOPA
Adrenaline
Noradrenaline
Dopamine
TH
DH
PEMT
DD
Biosíntesis de dopamina
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L-tyrosine
DOPA
Adrenaline
Noradrenaline
Dopamine
TH
DH
PEMT
DD
MIT DIT
Biosíntesis de dopamina
DEHAL1 y la vía dopaminérgica
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Proyecto FIS:
Defectos reciclaje de yodo, autismo y s. de hiperactividad
DEHAL1 (Defectos parciales)
Hipotiroxinemia materna
(esp. 1er trimestre)
Embarazo
Déficit de atención e
hiperactividad (TDAH) Espectro Autista
Deficiencia (leve) de yodo Inhibición por Xenobióticos
halogenados
0
20
40
60
80
100
120
140
1 2 3 4 5 6
MIT
BPA
TBBPA
PCP
MIT
BPA
TBBPA
PCP
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Defectos tiroideos y neurodesarrollo
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Rotterdam
Willem Klootwijk
Theo Visser
• Dr. Cristina Azcona Clínica Univ. Navarra
• Dr. M. Oyarzábal • Dr. M. Chueca Hosp. Virgen del Camino
Erasmus MC
Barcelona
Pamplona
• P. Cavarzere • Prof. M. Polak Necker Enfants Malades • Prof. Dr. J. Leger Robert Debre Hospital
Paris
Dr. Marian Albisu
Dr. Laura Audí
Prof. Dr. A. Carrascosa
Hospital Vall d´Hebron
Dr. M. Bonet Alcaina
Hospital del Mar
Dr. Joan Bel
Germans Trias i Pujol
Rotterdam • Dr Erica vd Akker • Prof. Dr. SLP Drop Sophia Children hospital
Australia
Athens
• Dr. Patrica Crok John Hunt hospital, NW
• Dr. Mengreli
Agradecimientos
INGEMM
Milano
• M. Muza, L Persani. G. Weber
INGEMM
Madrid
Ainhoa Iglesias
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TEA y hormonas tiroideas
Fenotipos y genética de los TEA
Déficits de interacción social, desarrollo del lenguaje, comportams. e
intereses repetitivos y esterotipias.
Prevalencia: 0.1% (criterios DSM-IV).
Subtipos: +/- déficits cognitivos. Clasificac. por “endofenotipos”.
Fenotipos
Etiología
Ambientales: def. yodo, disrupción endocrina por xenobioticos.
Genética: NGLN3-4, SHANK3, CNTNAP2, MECP2, AHI1.
Predisposición genética: CNVs (16p11.2, 15q13, 17p11).
Genético-ambiental.
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TEA y hormonas tiroideas
Autismo y metabolismo de h. tiroideas
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Causas moleculares
Paso transplacentario y de BHE fetal
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Hipotiroxinemia y defectos de socialización
TEA y hormonas tiroideas
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Hipotiroxinemia y defectos de socialización
TEA y hormonas tiroideas
18 meses Implicaciones:
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Modelo de hiperactividad en ratas
El Receptor de Cannabinoides CB1
+ Quinpirol