UNIVERSIDADE DO RIO GRANDE DO NORTE FACULDADE DE FARMÁCIA CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DISCIPLINA: QUÍMICA FARMACÊUTICA I DOCENTE: EUZEBIO GUIMARAES BARBOSA MODELAGEM MOLECULAR IMATINIB DISCENTES: ELAINE CRISTINA FERNANDO LÚCIO HELOISA CRISTINY JAIOMARA KARLA SAMIR ROQUE NATAL, MAIO/2014.
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UNIVERSIDADE DO RIO GRANDE DO NORTEFACULDADE DE FARMÁCIA
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDEDISCIPLINA: QUÍMICA FARMACÊUTICA I
DOCENTE: EUZEBIO GUIMARAES BARBOSA
MODELAGEM MOLECULARIMATINIB
DISCENTES: ELAINE CRISTINAFERNANDO LÚCIOHELOISA CRISTINYJAIOMARA KARLA
SAMIR ROQUE
NATAL, MAIO/2014.
Alvo TerapêuticoAntagonista do receptor de Tirosina quinase, com ação
agonista ao ATP.
IndicaçãoTratamento do cromossomo Philadelphia positivo na LMC, tumores malignos do estroma gastrointestinal
Mecanismo de Ação
Inibe proliferação e induz a apoptose da Bcr - Abl linhas, bem como células leucêmicas contendo cromossoma Filadélfia na LMC.
Fórmula Molecular C29H31N7O
Massa Molar 493.6 g/molPonto de Fusão 226 °CSolubilidade em Água Bastante solúvel em pH < 5.5Log P Experimental 3
1. Características
2.Grupos funcionais ionizáveis em H2O e pKa’s
3.1 Percentual Ionizado em diferentes pH’s
CH3
NH+
NH+
O
HN
H3C
HN
N
N
HN+
12,62%
CH3
NH+
NH+
O
HN
H3C
HN
NH+
N
HN+
78,05%
pH 1,5 - ESTÔMAGOCH3
N
NH+
O
HN
H3C
HN
N
N
N
pH 5,5 - DUODENO
35,22%
CH3
NH+
N
O
HN
H3C
HN
N
N
N
58,98 %
CH3
N
N
O
HN
H3C
HN
N
N
N
11,82 %
CH3
N
NH+
O
HN
H3C
HN
N
N
N
32,94 %
CH3
NH+
N
O
HN
H3C
HN
N
N
N 55,16 %
• pH 7,4 – PLASMA SANGUÍNEO
3.2 Percentual Ionizado em diferentes pH’s
• pH 8,0 – ÍLEO DISTAL CH3
N
N
O
HN
H3C
HN
N
N
N
34,82 %
CH3
N
NH+
O
HN
H3C
HN
N
N
N 24,36 %
CH3
NH+
N
O
HN
H3C
HN
N
N
N
40,80 %
3.3 Percentual Ionizado em diferentes pH’s
4. Estrutura 3D
5. LogD x pH
Mostre a curva de logD em função do pH. Estime a solubilidade em água em no Estômago (1,50), duodeno (5,50) plasma sanguíneo (7,40) e ílio distal (8,00).
pH logD1,5 -1,985,5 1,667,4 3,458,0 3,92
6. LogP experimental e calculado pelo MarvinSketch.
• LogP experimental = 3 LogP MarvinSketch = 4,38
• Experimental é mais fidedigno que o calculado pelo MarvinSketch.
7. Receptor macromolecular (alvo) responsável pela ação do fármaco
• O Imatinibe age como antagonista nos receptores tirosina quinase na região BCR-ABL impedindo a fosforilação de uma alça de ativação.
Esquema de um receptor tirosina quinase
8. Estrutura 3D do imatinib com os resíduos de aminoácidos adjacentes na região BCR-ABL do receptor de tirosina quinase.
9. Interações que podem ocorrer entre o fármaco e o sitio BCR-ABL da tirosina quinase - com destaque para as interações de hidrogênio.
2HYY
Ligações diretas de Hidrogênio:1 – Res. Tirosina2 – Res. Ác. Glutâmico3 – Res. Àc Aspargina
2
1
3
10. Estrutura 2D
Referências bibliográficas• Modelagem:• Softwares: Quimera e MarvinSketch.
• Bases de dados:• RCSB Protein Data Bank• Drugbank
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