7/31/2019 Hypothses Neurodveloppementales De L'Autisme
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Lhypothseneurodveloppementale de
lautismeFranck Ramus
Laboratoire de Sciences Cognitives et
Psycholinguistique, ENS/EHESS/CNRS, ParisFranck Ramus - 18/10/2012
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Comment explorer les causes de lautisme?
Cognition
Biologie
Comportement
Enviro
nnement
Facteursenvironnementaux
Symptmes
Variations
gntiques
Diffrences
cognitives
Diffrences
crbrales
Diagnostic
Franck Ramus - 18/10/2012
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Envir
onnement
Troubles des
interactions
sociales
Troubles de la
communication
Activits
et intrts
strotyps
et rptitifs
Cognition
Biologie
ComportementFranck Ramus - 18/10/2012
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Envir
onnement
Troubles des
interactions
sociales
Troubles de la
communication
Cognition
Biologie
Comportement
Dficienceintellectuelle
Intrts
restreints,
attention
au dtail
TalentsProblmesdquilibre,
dmarche
bizarre
Activits
strotypes
et rptitives
Franck Ramus - 18/10/2012
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Envir
onnement
Dficienceintellectuelle
Intrts
restreints,
attention
au dtail
Talents
Troubles des
interactions
sociales
Troubles de la
communication
Problmesdquilibre,
dmarche
bizarre
Activits
strotypes
et rptitives
Dficit
fonctions
excutivesDysfonctionnementmotricit
Faiblecohrence
centraleDficit
mentalisation Dficit
de langage
Cognition
Biologie
Comportement
Dficit
perception
du congnre
Fonctionnement
perceptif
augment"
Franck Ramus - 18/10/2012
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Etudes dimagerie crbralefonctionnelle
Franck Ramus - 18/10/2012
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-0.5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
R. extra-striate R. basal temporal R. STS R. medial prefrontal
medialprefrontalSTS
InferiortemporalLOV3
Castelli et al 2002Brain
Brain activity associated with mentalising
10 autistic
10 control
TP/amygdala
Franck Ramus - 18/10/2012
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In autistic
people, inferior
temporal gyrus
(shape) ratherthan fusiform
gyrus (faces) is
activated byfaces.
Schultz et al., 2000,Arch.
Gen. Psychiatry
Reduced activity in the fusiform
face area
-3 studies
Face perception in autism
Franck Ramus - 18/10/2012
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Voice processing in autism
Franck Ramus - 18/10/2012
Participants with autism can hear voicesbut fail to activate voice-specific
cortical areas
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Abnormal resting blood flow
Reduced blood flow in superior temporal sulcus bilaterally
Zilbovicius et al 2000Am J PsychiatryFranck Ramus - 18/10/2012
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Etudes dimagerie crbrale
anatomique
Cause ou consquence?Les tudes dimagerie fonctionnelle
ne montrent que des corrlatsneurofonctionnels des dficits
cognitifs.
Franck Ramus - 18/10/2012
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VBM analysis of MRI scans (Abell et al.,1999, Neuroreport)
Abnormal proportion of grey/white matter
Medial prefrontal cortexPeriamygdaloid region
More Less
CerebellumMore
Less
Inferior
frontal
cortex
Franck Ramus - 18/10/2012
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Summary of Observed Gray Matter Abnormalities
(Standard Deviations from Normal) from Studies of Children
and Adolescents with ASD (Courchesne et al. 2007)
Franck Ramus - 18/10/2012
Bi l i
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Environnement
Perturbations
gyrus (para-)
cingulaire
Dficit
mentalisation
Dficit
perception
du congnre
Dficit
fonctions
excutivesFaible
cohrence
centrale
Dficienceintellectuelle
Intrts
restreints,
attention
au dtail
Talents
Troubles des
interactions
sociales
Troubles de la
communication
Perturbations
STSPerturbations
cervelet
Perturbations
amygdale
Problmesdquilibre,
dmarche
bizarre
Activits
strotypes
et rptitives
Dysfonctionnementmotricit
Dficit
de langage
Biologie
Comportement
Cognit
ion
?
?
Franck Ramus - 18/10/2012
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Origine prnatale des diffrencescrbrales
Mme les diffrences structurelles de
matire grise peuvent tre les effetsdune exprience et dapprentissages
diffrents. Pour en savoir plus, il faut
remonter aux origines dudveloppement crbral.
Franck Ramus - 18/10/2012
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Etudes neuropathologiques post-mortem
(Bailey et al. 1998Brain;Kemper & Bauman 2002Mol. Psychiatry)
Diffrences de nombres, de proportions et de taillesde neurones dans: Systme limbique (amygdale, hippocampe)
Cortex prfrontal
Cervelet (cellules de Purkinje) Tronc crbral
Perturbations de la migration neuronale:
Dysgnse du cortex Ectopies, gliose
Croissance crbrale postnatale inhabituelle,
certains cas de macrocphalie. Franck Ramus - 18/10/2012
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Certaines de ces diffrences apparaissenttardivement au cours du dveloppement.
Dautres apparaissent trs prcocement:
Cellules de Purkinje (28 semaines de gestation) Migration neuronale et structure du nocortex (12-
24 semaines)
Taken together these observations provideevidence for an evolving pathological processin the autistic brain that extends from the fetal
period of brain development to adulthood. (Kemper & Bauman 2002)
Etudes neuropathologiques post-mortem
(Bailey et al. 1998Brain;Kemper & Bauman 2002Mol. Psychiatry)
Franck Ramus - 18/10/2012
Bi b i
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Bigger brains
Courchesne et al. 2007NeuronFranck Ramus - 18/10/2012
Connectivit des faisceaux de
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Connectivit des faisceaux dematire blanche (6-24 mois)
Wolff et al. (2012)Am J. Psychiatry
Moindre croissance de
la connectivit (FA)
chez les enfants
prsentant des signesdautisme 24 mois.
Faisceaux concerns:
fornix, ILF, uncin,corps calleux,
radiations
thalamiques, capsuleinterne...
Franck Ramus - 18/10/2012
Neuron Number and Size in Prefrontal
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Neuron Number and Size in Prefrontal
Cortex of Children With Autism
Courchesne et al. (2011)JAMA
Etude post-mortem de 7
enfants TSA (ge: 2-16 ans) et
7 enfants tmoins apparis
Franck Ramus - 18/10/2012
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Conclusion
Les tudes post-mortem, le suivi du
primtre crnien et les tudes dimagerie
crbrale chez le bb mettent en vidence
des diffrences crbrales trs prcoces:
Ds 0-6 mois pour la trajectoire anormale de lacroissance du cerveau.
Ds la naissance pour le nombre de neurones.
Ds le milieu de la gestation pour certains
phnomnes neuropathologiques.
Franck Ramus - 18/10/2012
Biologie
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Environnement
Perturbations
STS
Perturbations
amygdale
Perturbations
gyrus (para-)
cingulaire
Dficit
mentalisation
Dficit
perception
du congnre
Perturbations
de la
connectivit
neuronale
Dficit
fonctions
excutivesFaible
cohrence
centrale
Dficienceintellectuelle
Intrts
restreints,
attention
au dtail
Talents
Troubles des
interactions
sociales
Troubles de la
communication
Perturbations
cervelet
Problmes
dquilibre,
dmarche
bizarre
Activits
strotypes
et rptitives
Dysfonctionnementmotricit
Dficit
de langage
Biologie
Comportement
Cognition
Croissance
excessive du
nombre de
neurones
Franck Ramus - 18/10/2012
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Origines gntiques desdiffrences crbrales
Franck Ramus - 18/10/2012
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Pourquoi suspecter des influences
gntiques? Augmentation du risque chez les frres/soeurs:
x 10 Augmentation du risque chez les jumeaux
dizygotes: x 100
Augmentation du risque chez les jumeauxmonozygotes: x 150
Concordance des TSA chez les jumeauxmonozygotes: 87%
Estimation de lhritabilit: 70% (Lundstrm
et al. 2012,Arch. Gen. Psychiatry, base sur11535 jumeaux)
Franck Ramus - 18/10/2012
Gntique molculaire de lautisme
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Gntique molculaire de l autisme
Vorstman et al. 2006 olecular Ps chiatrFranck Ramus - 18/10/2012
Gntique molculaire de lautisme
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Gntique molculaire de l autismePersico & Bourgeron 2006 TINS
Franck Ramus - 18/10/2012
Screening des NLGN3 et NLGN4 dans 158 familles avec autisme
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Screening des NLGN3 et NLGN4 dans 158 familles avec autismeJamain, S., Quach, H., Betancur, C., Rstam, M., Colineaux, C., Gillberg, I. C., et al. (2003).Nat Genet, 34(1), 27-29.
Insertion dune Thymine
GAC -> TGA Codon stop coupant la
protine avant le domainetransmembranaire
Cytosine->Thymine
Arginine -> cysteine
dans un domaine de la
protine important pourla liaison avec les partenaires
pr-synaptiques
Franck Ramus - 18/10/2012
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Rle des neuroligines et des
neurexines dans la synaptognse
Dean & Dresbach 2006 TINS
La neurexine, partenaire
prsynaptique des
neurologines, est galement
associe certains cas
dautisme.
Franck Ramus - 18/10/2012
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Persico, A. M., & Bourgeron, T. (2006). Searching for ways
out of the autism maze: genetic, epigenetic and environmentalclues. Trends in Neurosciences, 29(7), 349-358.
Franck Ramus - 18/10/2012
De nombreux gnes
impliqus dans la
synaptognse et le
fonctionnementsynaptique sont
associs lautisme.
Diffrents types de contributions
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Diffrents types de contributions
gntiques(Devlin & Scherer, 2012)
Franck Ramus - 18/10/2012La proportion de cas expliqus par des mutations rares est constamment rvalue lahausse.
Actuellement: au moins 25%.
AutresAlllesBiologie
Allles
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Envi
ronnemen
t
Perturbations
STS
Perturbations
amygdale
Perturbations
gyrus (para-)
cingulaire
Dficit
mentalisation
Dficit
perception
du congnre
Perturbations
de la
connectivit
neuronale
Dficit
fonctions
excutivesFaible
cohrence
centrale
Dficienceintellectuelle
Intrts
restreints,
attention
au dtail
Talents
Troubles des
interactions
sociales
Troubles de la
communication
Perturbations
cervelet
facteurs
gntiques
Problmes
dquilibre,
dmarche
bizarre
Activitsstrotypes
et rptitives
Dysfonctionnementmotricit
Dficit
de langage
gnes
synaptiques
Comportement
Cognition
Croissance
excessive du
nombre de
neurones
gnes migration
neuronale
Franck Ramus - 18/10/2012
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Origines environnementales desdiffrences crbrales
La prdominance statistique de
facteurs gntiques nexclut en rien
linfluence de facteurs
environnementaux.
Franck Ramus - 18/10/2012
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Facteurs non gntiques
Prouvs:
Agents viraux: rubole, cytomgalovirus
Agents toxiques: thalidomide, acide valproque
Facteurs prinataux: prmaturit, souffrance
Possibles: Traitement prnatal aux antidpresseurs (SSRI)
organophosphates (pesticides); interaction GxE.
Non prouvs ou rfuts:
Mercure, thimerosal (vaccin ROR).
Attitude des parents Dpression maternelle
Franck Ramus - 18/10/2012
Allles AutresAlllesSouffrances
prinatales
Biologie
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Envi
ronnemen
t
gnes
synaptiques
facteurs
gntiques
Perturbations
STS
Perturbations
amygdale
Perturbations
gyrus (para-)
cingulaire
Dficit
mentalisation
Dficit
perception
du congnre
Perturbations
de la
connectivit
neuronale
Dficit
fonctions
excutivesFaible
cohrencecentrale
Dficienceintellectuelle
Intrts
restreints,
attention
au dtail
Talents
Troubles des
interactions
sociales
Troubles de la
communication
Perturbations
cervelet
Problmes
dquilibre,dmarche
bizarre
Activitsstrotypes
et rptitives
Dysfonctionnementmotricit
Dficit
de langage
Rubole
MCV
Thalidomide,
acide
valproque
gnes migration
neuronale
prinatales
Comportement
Cognition
Croissance
excessive du
nombre de
neurones
Franck Ramus - 18/10/2012
Lhtrognit des troubles du
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L htrognit des troubles du
spectre autistique La plupart des tudes ci-dessus donnent des
rsultats moyens. Mais de plus en plus donnent des donnes
individuelles permettant de mesurer la
prvalence de ces rsultats au sein des TSA. Chaque individu est unique:
Possde une combinaison unique de facteursgntiques et environnementaux.
Possde un ensemble spcifique de diffrencescrbrales.
Possde un profil cognitif spcifique.
Avec de
grandes
tendances
gnralesFranck Ramus - 18/10/2012
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Y a-t-il une diffrence qualitativeentre autisme de Kanner et TSA?
Franck Ramus - 18/10/2012
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Aux niveaux cognitif et crbral
Les TSA prsentent les mmes phnotypes
que les autistes typiques, ventuellement
dans une forme attnue.
Aucune donne pouvant suggrer que lesTED-NOS forment une entit distincte.
Franck Ramus - 18/10/2012
E d d S h l l (2000)
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Etude de Schultz et al. (2000)
Initial analyses of fMRI data employed both
subgroups, but because there were nosignificant subgroup differences on any fMRI
measure (P>.50 for all comparisons) subjects
were collapsed into 1 patient group for all
subsequent analyses (hereafter referred to as
the autism group).Franck Ramus - 18/10/2012
Croissance crbrale anormale pour tous les TSA
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Courchesne et al. 2007NeuronFranck Ramus - 18/10/2012
7/31/2019 Hypothses Neurodveloppementales De L'Autisme
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Hritabilit
Hritabilit pour lautisme typique
(prvalence 0.4%): 59%
Hritabilit pour le TSA au sens large: 88%
Conclusion: les facteurs gntiques sous-
jacents expliquent mieux la transmission du
TSA que de lautisme typique.
Franck Ramus - 18/10/2012
7/31/2019 Hypothses Neurodveloppementales De L'Autisme
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Durand, C. M., Betancur, C., Boeckers, T. M., Bockmann, J., Chaste, P.,Fauchereau, F., et al. (2007). Mutations in the gene encoding the synaptic
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scaffolding protein SHANK3 are associated with autism spectrum
disorders.Nat Genet
Franck Ramus - 18/10/2012
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Classifications internationales Le DSM-V tiendra compte de lensemble
des donnes cognitives, crbrales etgntiques connues ce jour, suggrant un
continuum sur lensemble du spectreautistique.
Nouvelle catgorie diagnostique unique:
Autism Spectrum Disorder (TSA)
Il est probable que la CIM-11 fasse de
mme. Franck Ramus - 18/10/2012
Conclusions
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Conclusions
Les personnes avec TSA sont caractrises par: Au niveau cognitif: des dficits, des particularits, desavantages.
Au niveau crbral: des diffrences, certaines
clairement de nature pathologique, dautres pasncessairement.
Les deux niveaux sont en lien trs troit.
Certaines de ces diffrences crbrales sont trsprcoces (prnatales).
Elles sont dues la fois des facteurs gntiques (70%)
des facteurs environnementaux (30%;essentiellement biologiques et pr- ou prinataux).
Malgr lhtrognit des profils, les TSA forment
une catgorie diagnostique cohrente.Franck Ramus - 18/10/2012