8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
1/82
Locul de secreie Structura chimic Mecanismul de aciune lanivel celular
I. Hormoni glandulari
(secretai de glandeendocrine
individualizate)
H hipotalamici
H hipofizari
H epifizari
H tiroidieni
H paratiroidieni
H timusului
H glandelor suprarenale
H ovarieni
H testiculari
II. Hormoni tisulari (locali)
(secretai de celuledistribuite n diferiteesuturi)
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocarduluiH esutului adipos
I. Hormoni polipeptidici
H hipotalamici
H hipofizari
H paratiroidieni
H timusului
H pancreatici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
II. H cu structur derivat dinaminoacizi
H tiroidieni
H epifizari
H medulosuprarenaliSerotonina, Histamina, Tiramina,
Triptamina H locali
III. H cu structur steroidicH corticosuprarenali
H sexuali (feminini i masculini)
IV. H cu structur lipidicEicosanoizi PG, TX, LT, PGI
I. H cu rece
ptori numai la
nivelul membranei celulare
(NU intr n celul)
Determin formareamesagerilor secunzi prinintermediul proteinelor G
i a sistemelor efectoare
EX: H polipeptidici
II. H care NU au receptori
transmembranari,
traverseaz membrana,ptrund n celul, aureceptori citoplasmatici inucleari
EX: H tiroidieni
H cu structur steroidic
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
2/82
Glandele suprarenale
Hormonii corticosuprarenali
2
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
3/82
3
Glandele suprarenale structur histologic
Mineralcorticoizi (10-15%)
Glucocorticoizi
(70-80%)
H. corticoizi sexuali
(10-15%)
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
4/82
Glandele suprarenale - CORTEXUL
Regiunea cortical este constituit din trei zone care secret un numr
mare de compui steroidici cu funcii biologice variate :
zona glomerulat ce reprezint 15 % din masa cortexului suprarenal,
secret MINERALCORTICOIZI
zona fasciculat ce reprezint 70 %, GLUCOCORTICOIZI
zona reticulat intern ce reprezint 15 %, Hormoni corticoizi SEXUALI
INDIVIDUALITATE:
4
Activitate
biologicdiferit !!
Morfologic Enzimatic Hormonal-secretorie
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
5/82
Hormonii steroizi sunt derivaiai unor structuri cu 17, 18, 19
i 21 atomi de carbon
CH2
CH3
1
2
3
4
5
67
8910
1112
13
14 15
17
16STERAN (17C)
18
ESTRAN (18C)
A B
C D
18
ANDROSTAN (19C)19
PREGNAN (21C)
20
21
Hormonii corticosuprarenali fac
parte din categoria hormonilor
cu structur steroidic
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
6/82
Hormonii corticosuprarenali
Zona glomerulat secret n
principal aldosteron, hormoncu proprieti demineralocorticoid i secundar,corticosterona.
Zona fasciculat secret
cortizol, precum i ali hormonisteroizi. Zona reticulat secret
hormoni cu nsuiriandrogenice dar i compui
cu proprietifoliculinice, de
unde i denumirea de gonadaccesorie.
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
7/82
ZONA FASCICULATHormonii glucocorticoizi
7
OH
CH2-OH CH2-OH
CORTIZOL(Hidrocortizon)
17-Hidroxicorticosteron
20
21
1711
C O
O
OH
CORTIZON
20
21
1711
C O
O
OH
O
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
8/82
8
ZONA GLOMERULATHormonii mineralcorticoizi
OH
CH2-OH CH2-OH
ALDOSTERON
(forma aldehidic)
20
21
1711
C O
O
OHO
CH18
ALDOSTERON(forma semiacetalic)
11
C O
O
O CH
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
9/82
9
ZONA RETICULATCorticoizii sexuali
OH
17
O
Dehidroepiandrosteron(DHEA)
ANDROSTENDIONA
17
O
OANDROSTANDIOL
17
OH
HO
3
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
10/82
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
11/82
11
Colesterol
Pregnenolon
Progesteron
Cortizol
(glucocorticoid)
Corticosteron
(mineralcorticoid)
Testosteron
Estradiol
Aldosteron
(mineralcorticoid)
Influeneazmetabolismul
glucidic iproteic; suprimrspunsul imun,
inflamaia irspunsul alergic
Hormoni sexuali
masculini i feminini.
Influeneaz caracterelesexuale secundare;regleaz ciclulreproductor la femeie.
Regleaz reabsorbiaNa+, Cl- i HCO3-n rinichi
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
12/82
Schema general a steroidogenezei
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
13/82
Biosinteza cortizolului
OH
CH3
CH3
CH3 CH2-OH
OH
CH2-OH
COLESTEROL
- PREGNENOLON
PROGESTERON
21- hidroxi laza 11-hidroxi laza
17- - hid rox ilaza
dehidro genare 3-
+ izomerizare
17
OC
11- DEZOXICORTIZOL
11
5
20- desm olaza
56
4)
17
OC
54
O
17- HIDROXIPROGESTERON
17
OC
O
OH17
OC
O
OH17
OC
O
OH
CORTIZOL
11
21
O
H
22
23
24
25
26
27
+
Aldehid izocaproic
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
14/82
Reglarea sintezei i secreiei de cortizol3 Mecanisme care se ntreptrund i a cror contribuie
depinde de starea fiziologic, de gradul de solicitarea organismului:
I. Niv elu l p lasmati c al cortizolului sufer o variaie diurn(ritm circadian) rezultat al perioadelor:
- de alimentaie- de somn-veghe
Maxim al secreiei: orele 6 8 a.m.
II. Prin axul hip otalamo-hipo f izar
III. Al treilea mecanism este operabil n STRES
14
Efectele metabolice declanate de cortizol furnizeaz
organismului mijloace de a rspunde la stres Acest rspuns este mai lent dect cel mediat de
catecolamine, dar are o durat mai mare i cu ecourimai adnci n metabolism.
Ajut organismul s rspund la stresori pe termenlung => s se adapteze la stres.
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
15/82
HIPOTALAMUS
Corticoliberin
HIPOFIZA
ACTH
Glandele corticosuprarenale
Cortizol (n snge)
-
-
Celule int
Stimuli exogeni/ endogeni
+-
II. Reglarea secreiei de cortizol
Impulsuri din cortex Durere Fric Hemoragie
Hipoglicemie
(CRH)
+
Cortex suprarenal
Rspuns biologic
Feedback
negativ (ng)
(g)
(mg)
Ritmul circadian
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
16/82
16
Reglarea sintezei i secreiei de cortizol
II. Un al doilea mecanism de control cuprinde axul hipotalamo-hipofizar.
Corticotropina hipofizar (ACTH) controleaz sinteza de steroizi la nivelulcatenei laterale i formrii pregnenolonei. Secreia de ACTH se afl la rndulei sub controlul hormonului hipotalamic eliberator, CRH. Cortizolul plasmatic,
produs al stimulrii CRH i ACTH, inhib rapid secreia de CRH, i mai lent, pecea de ACTH (se presupune prin inhibiia transcrierii genei,proopiomelanocortinei, precursor de ACTH).
III. Un al treilea mecanism de control este operaional n strile de stres.Solicitrile emoionale, durerea, pe ci nervoase superioare mediaz eliberareade CRH i de ACTH. Aceste rspunsuri pot depi controlul prin feedback
negativ sau ritmul circadian. Efectele metabolice declanate de cortizolfurnizeaz organismului mijloacele de a rspunde la stres.
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
17/82
17
Calea celular a sintezeide cortizol.
Colesterolul este sintetizat
din Acetil-CoA sau provine
din endocitoza
lipoproteinelor de joasdensitate (LDL), prin
intermediul receptorilor
specifici. Colesterolul este
stocat n celulele cortexuluisuprarenal sub form deesteri. ACTH va iniia prinintermediul unei proteine G
i a AMPc, conversiacolesterolului n cortizol.Enzimele implicate n
biosintez:1.colesterol desmolaz2.3--hidroxisteroid
dehidrogenaz
3.17--hidroxilaz
4.21-hidroxilaz
5.11--hidroxilaz
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
18/82
18
Mesagerii secunzi (AMPc, IP3, Ca2+)
implicai n modularea biosintezei ieliberrii corticosteroizilor ca rspunla niveluri crescute de ACTH n snge
StAR - steroidogenic acute
regulatory protein
20-desmolaza
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
19/82
19
Mecanismul prin care cortizolul este
implicat n transcrierea genelor i nbiosinteza proteic
(regleaz expresia genelor)
cortizol
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
20/82
Cortizolul efecte biologice
Cortizolul aciuni metabolice importante, esenial pentru meninerea
homeostaziei, permind adaptarea organismului la condiii de stres.
Efecte la nivelul metabol ism ului gluc idic Stimuleaz sinteza glicogenului n ficat (cu creterea coninutului de glicogen
hepatic) i mai puin n muchi
Favorizeaz gluconeogeneza Reduce utilizarea glucozei la nivel tisular Contribuie la reglarea nivelului glicemiei; doze mari au effect hiperglicemic
determinnd diabetul adrenal
Efecte la nivelul metabol ism ului l ip id ic Favorizeaz lipoliza, prin stimularea hidrolizei trigliceridelor din esutul adipos sub
aciunea catecolaminelor, glucagonului, hormonilor de cretere, hormonilortiroidieni
Cantiti mari de corticosteroizi determin o redistribuire caracteristic a esutuluiadipos, la nivelul trunchiului, gtului i feei
20
Diabet cortizolic
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
21/82
Efecte la nivelul metabol ism ului pro teic
Stimuleaz catabolismul proteic la nivelul muchilor, oaselor, pielii,esutului conjunctiv i limfoid
Efecte de tip min eralcort ico id (slabe) cortizolul determin retenia desodiu i de ap n organism, i eliminarea renal de potasiu i hidrogen(prin stimularea reabsorbiei tubulare de sodiu)
Efectul ant i inf lamator foarte intens; sunt activi n toate fazeleinflamaiei (exudativ, necrotic, proliferativ); se acumuleaz
n esutul inflamat, inhib migrarea leucocitelor, inhibfagocitoza, stabilizeaz capilarele, diminueaz edemul local.
Efecte imun osup resive la doze mari, corticosteroizii detemindistrugerea limfocitelor i reduce eliberarea anticorpilor carspuns la stimulul microbian
Efect de tip antialergic - determinat de aciunea
imunosupresiv i antiinflamatorie 21
Cortizolul efecte biologiceLeziuni cutanate
Osteoporoza
Imunosupresie
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
22/82
22
Cortizolul efecte asupra metabolismului glucidic,lipidic i proteic la nivelul celulei hepatice
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
23/82
Mecanismul aciunii antiinflamtorii i imunosupresive -corticosteroizii au receptori la nivel nuclear, i regleaz pozitivtranscripia unor gene i sinteza proteinelor corespunztoare.Una din aceste proteine este anexina 1 (sau l ipocort ina) careinhib fosfolipaza A2, enzima membranar responsabil deiniierea cascadei metabolice a acidului arahidonic, cu formareade prostaglandine i prostacicline cu activitate proinflamatoare.
n plus, corticosteroizii regleaz negativ transcripia (inhibexprimarea) unor gene i sinteza proteinelor corespunztoare.Una din acestea este ciclooxigenaza 2 (COX2), enziminductibil care contribuie la generarea inflamaiei (catalizeazgenerarea de prostaglandine).
23
Cortizolul efecte biologice
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
24/82
Mecanismul aciunii antiinflamatoare iimunosupresiv
Acid
arahidonic
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
25/82
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
26/82
26
Cile de comunicare ntresistemul imunitar, axa
hipotalamo-hipofizo-
adrenal i alte esuturi.
Antiinflammatory Action of
Glucocorticoids New Mechanisms for Old Drugs
Turk Rhen, John A. Cidlowski
N Engl J Med 2005;353:1711-23
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
27/82
Rolul hipotalamuslui i al glandelor suprarenale n modularearspunsului la stres
Pe termen scurt Pe termen lungStres
Hipotalamus
Impulsuri nervoase
Cortex suprarenal
Hormon de eliberare (Corticoliberina - CRH)
Celule corticotrope ale hipofizei anterioare
ACTH
Mineralcorticoizi Glucocorticoizi (Cortizol)
1. Retenie de sodiu i
de ap la nivel renal2. Creterea volumuluisangvin i a presiuniisangvine
1. Proteinele i lipidele sunt
transformate n glucozsau degradate cu formarede energie
2. Crete glicemia3. Supresia sistemului imun
Rspuns lent (pe termen lung) la condiii de stres
Rspuns rapid (imediat) lacondiii de stres
Mduva spinrii
Medulosuprarenal
Fibre simpaticepreganglionare
Catecolamine(adrenalin inoradrenalin) 1. Creterea ritmului cardiac
2. Creterea presiunii sangvine3. Glicogenoliza hepatic i eliberareaglucozei n snge4. Dilatarea bronhiilor
5. Schimbri ale fluxului sangvin, cedetermin o intensificare a strii dealert i o descretere a activitiidigestive i renale
6. Intensificarea ritmului metabolic
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
28/82
Tulburri de secreie ale glandelor corticosuprarenale
I. Insuficiena corticosuprarenal
HIPOSECREIE
Boala Addison (atrofie autoimun) cunoscut nc din 1855
Scderea capacitii de munc Oboseal fizic
Somn neodihnitor Momente de depresie Diminuarea rezistenei intelectuale Scderea interesului social
28Thomas Addison
(1793 1860)
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
29/82
29
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
30/82
Tulburri de secreie ale glandelor corticosuprarenale
I. Tulburri de HIPERSECREIE
Sindrom Cushing (cunoscut din 1912)
Obezitate Astenie muscular Hipertensiune
Osteoporoz Virilism Edeme Tulburri sexuale Tulburri menstruale
30
HIPERCORTICISM:
Primar Secundar Iatrogen (consecinamedicaiei excesive)
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
31/82
31
Sindrom Cushing
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
32/82
32
OH
CH2-OHCH2-OH
OH
CH2-OH
ALDOSTERON(forma aldehidic)
2021
1711
C O
O
O
CH18
COLESTEROL
- PREGNENOLON
PROGESTERON
21- hidroxi laza
11-hidroxi laza18- hidroxi laza
18 - dehidrogenaza
21
17
OC
O
DEZOXICORTICOSTERON
21
17
OC
O
CORTICOSTERON
11
5
Biosinteza aldosteronului
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
33/82
Aldosteronul efecte biologice
Particip la meninerea homeostaziei hidrice i electrolitice Induce o cretere a reabsorbiei apei i Na+
Intervine direct n controlul kalemiei prin stimularea excreieirenale de K+ atunci cnd concentraia sangvin este prearidicat
Intensific reabsorbia Na+n regiunea distal a tubilor contorirenali (retenie de Na+) => retene de ap i compensatoriu,excreie de K+
Factori care intervin n controlul secreiei de aldosteron1). Diminuarea concentraiei de NaCl2). Creterea concentraiei de KCl n snge, induc o
stimulare a secreiei de aldosteron prin activarea axuluifuncional hipotalamus hipofiz suprarenale, prinintermediul ACTH care acioneaz asupra gluco- i mineral -corticoizilor
3). Angiotensina produs de sistemul renin angiotensin
33
Aldosteronul reglarea biosintezei
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
34/82
Aldosteronul reglarea biosintezeii secreiei
Sistemul renin angiotensin controleaz: producerea de aldosteron
volemia (volumul sangvin)
Ce stimuli sunt eficace?
diminuarea presiunii arteriale (i implicita volemiei)
diminuarea Na+ din tubulii renali
Renina, enzim sintetizat n RINICHI,este eliberat n SNGE, undecatalizeaz hidroliza angiotensinogenului
(decapeptid sintetizat n FICAT),stimuleaz indirect producerea dealdosteron, prin intermediul
angiotensinei II
Peptidul natriuretic atrial (ANP) inhibproducerea de aldosteron 34
snge
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
35/82
snge
HIPOVOLEMIE
(scderea
volumului sangvin)
RINICHI
celulejuxtaglomerulare
Hiponatremie
angiotensinogen
+
+
renin
angiotensina I
en zim deconvers ie
angiotensina II
CORTEXSUPRARENAL
ALDOSTERON
hiperkalemie hipokalemie
retentie de ap
HIPERVOLEMIE(cresterea
volumului fluidelor
extracelulare)
+
+
+
-
-
Un alt mecanism al
secreiei dealdosteron,independent de
sistemul renin-angiotensin,opereaz princoncentraia ionilor
K+
. O uoar ceterea kalemieistimuleaz secreiade aldosteron care
prin aciune kaliuricva restabili valoarea
kalemiei.
Scderea kalemiei,din contr, inhibsecreia dealdosteron.
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
36/82
36
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
37/82
37
Hormonii sexualiSunt secretai de glandele sexuale (gonade) i de corticosuprarenale
(zona reticulat)Hormoni sexuali feminini ESTROGENI
Hormoni sexuali masculini - ANDROGENI
Nomenclatura steroizilor
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
38/82
38
Nomenclatura steroizilor
CH2
CH3
1
2
34
5
67
8910
1112
13
14 15
17
16STERAN (17C)
18
ESTRAN (18C)
A B
C D
18
ANDROSTAN (19C)19
PREGNAN (21C)
20
21
Hormoni sexuali
feminini
Hormoni sexuali
masculini
Progesterona
(hormonul
progestativ)
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
39/82
Hormonii sexuali feminini
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
40/82
Hormonii sexuali feminini
Secretai de:
Ovare
Placent Cortexul suprarenaln anumite etape sunt secretai i de : Trompele uterine
Uter Vagin
Ovarul organ ovoid, uor turtit, de 4-8 gCompartimentele sale funcionale sunt: Compartimentul folicular(secret estrogeni) Compartimentul corpului galben (celulele tecale luteinizante, care
secret n principal progesterona) Compartimentul stromal (celulele stromei ovariene, care secret
n principal estrogeni)
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
41/82
Uterul, trompele uterine i ovarul
Structura
ovarului
Corticala alctuit
din strom lax,celule conjunctive
alungite i fibre undese gsesc foliculiiovarieni n diferitestadii de dezvoltare
Medulara esutconjunctiv cu fibre
musculare netede,
vase sangvine iterminaii nervoase
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
42/82
Foliculii de Graaf
Unitatea morfofuncional a ovarului 400.000 foliculi primordiali 300-400 ajung la maturitate Structura teaca extern (conjunctiv)
teaca intern (celule glandulare)
cavitatea folicular (cuprinde ovocitul) Ovocitul prin dou diviziuni de maturaie se transform n
ovul care devine apt pentru fecundaie
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
43/82
Hormonii sexuali feminini
Estrogeni i progestativi sunt hormoni care la femei influeneaz dezvoltarea organismului,acionnd ntre pubertate i menopauz
Controleaz dezvoltarea aparatului reproductor feminin, apariia imeninerea caracterelor sexuale secundare, regleaz ciclul ovarian,fecundarea, gestaia, naterea i lactaia
au efecte neuroendocrine, determin anumite aspecte alecomportamentului feminin
Pe lng sinteza ovarian, estrogenii se mai formeaz n cantitimici n corticosuprarenale, testicul i alte esuturi (ficat, piele)
n timpul sarcinii (gestaiei) unitatea feto-placentar sintetizeazcantiti mari de progesteron
Estrogenii i progesterona acioneaz fie sinergic, fie antagonist
H i t i
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
44/82
Hormoni estrogeni
OH
O
Estrona (foliculina)
OH
OH
Estradiol
OH
OH
OH
Estriol
Hormoni progestativi
O
C O
CH3
Progesterona
Derivai de la estran (C18)
Derivat de la pregnan (C21)
Estrogenul natural cu
cea mai mare poten
este 17--estradiolul,
urmat de estron i
estriol
Inel aromatic !!
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
45/82
Biosinteza hormonilor
sexuali feminini
Progesteronul, hormonsecretat de corpul galben, este
precursorul comun al tuturor
hormonilor steroidici.
Cantiti mari de estrogenise mai produc la nivel
placentar, din dehidroepiandrosteronul
fetal i din 16--hidroxiderivatul su
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
46/82
Biosinteza hormonilor sexuali feminini
Principalul hormon estrogen de origine ovarian este 17--estradiolul. n esuturile extraovariene se formeaz mai ales estron. Estrogenii sunt sintetizai prin aceleai reacii intermediare ca i
androgenii. Se obine androstendion care este transformat ncontinuare pe dou ci diferite.
Transformarea androgenilorn estrogeni are loc sub aciunea unuisistem enzimatic denumit aromataz.
- Androstendiona poate fi hidroxilat la C19 urmat de eliminarea acestuiatom sub form de dioxid de carbon i aromatizarea nucleului A, cuformarea estronei.
- Androstendiona poate fi transformat mai nti n testosteron, iar prinaromatizarea acestei molecule rezult 17--estradiol.
- Estrona i estradiolul se pot transforma reversibil unul n cellalt subaciunea unei 17--reductaze.
- Progesterona, intermediar n sinteza tuturor hormonilor steroidici, seobine din colesterol pregnenolon progesteron.
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
47/82
47
Biosinteza hormonilor sexuali feminini
Colesterol
Pregnenolon
Progesteron
17--Pregnenolon
17--Progesteron
Dehidroepiandrosteron
Androstendion
Testosteron
17--Estradiol Estron
aromataz
aromataz
Biosinteza hormonilor
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
48/82
OH
O
C O
CH3
O
C O
CH3
OH
O
O
O
O
OH
O
O
O
O
O
Colesterol
Progesterona
Desmolaza
I zomeraza
Dehidrogenaza
17-hidroxilaza
17-hidroxi-progesterona
17-desmolaza
Androstendiona
19-hidroxilaza
19-hidroxi-androstendiona
19-reductaza 19-desmolaza
FOLICULINAAROMATAZA
Biosinteza hormonilor
sexuali feminini
Precursorii estrogenilor sunt
androstendiona sau testosteronul
Ovarele conin o form a 17--hidroxisteroid
dehidrogenazei care favorizeazproducerea testosteronului din
androstendion
OH
O
Estrona (foliculina)
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
49/82
49
Secreia i transportul hormonilor ovarieni
Dup sintez hormonii sunt eliberai n snge; nu se cunoscforme de depozitare
Estrogenii sunt transportai de SHGB (sex horm one-bindin gg lobu l in).
Progesterona se leag de aceeai protein care fixeaz icortizolul (CBG cor t iso l -b indin g globul in). Afinitatea CBGpentru cei doi hormoni este egal.
Catabolismul hormonilor sexuali feminini
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
50/82
50
Catabolismul estrogenilor are loc predominant n ficat i catabolitul principaleste estriolul, eliminat dup conjugare prin ficat i fecale.
Catabolitul principal al
progesteronei este pregnandiolul,
eliminat pe cale renale sub form
de 20-glucuronid.
OH
H
CH3
20
21
17
O GlucuronilCH
OH OH
OH OH
17
O
17
OH
16
O
16
OH
OHOH
Estron
16-
17-
-Hidroxi-estron
-Estradiol
Estriol
Catabolismul hormonilor sexuali feminini
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
51/82
Sinteza i secreiahormonilor ovarieni
este reglat degonadotropinele
hipofizare, LH iFSH, iar acestea de
ctre gonadoliberina(GnRH) hipotalamic.
LH stimuleazproducia deestrogeni iprogesteron dectre ovar,controleaz ciclulovarian.
FSH stimuleazsecreia de estrogenii dezvoltareafoliculilor ovarieni.
Reglarea secreiei de hormoni sexuali feminini
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
52/82
Reglarea secreiei de hormoni sexuali feminini
HIPOTALAMUS
Gonadoliberina(GnRH)
Prolactoliberina Prolactostatina
Hipofiza anterioar
GonadotropineFSH LH
Ovare
Estrogeni Progesteron
Snge Efecte biologiceTesuturi tint
(-)
Prolactina
Glande mamare
(+) (+) (-)
(-)
M i l d i l
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
53/82
Mecanismul de aciune alhormonilor sexuali feminini
(a) Fiecare receptor nuclear
are un domeniu de legare,
unde se ataeaz hormonul,i un alt domeniu unde serealizeaz interaciunea cuADN, la nivel de hormone-
response element
(b) Legarea hormonului
determin dimerizareareceptorului i stimulareatranscrierii genice =>
biosinteza unor proteine
specifice
Interacioneaz cu receptori
intracelulari i determintranscrierea unor genespecifice.
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
54/82
Efectele metabolice ale estrogenilor
Retenie tisular de ap i de sodiu (edeme premenstruale) Crete nivelul plasmatic al angiotensinogenului (substrat
pentru renin, ceea ce determin formarea angiotensinelor hipertensiunea arterial)
Asupra metabolismului lipidic : Scade colesterolul total Scade lipemia, scade LDL Crete HDL Crete discret trigliceridemia
Asupra metabolismului fosfo-calcic scderea resorbiei osoase i a concentraiei de parathormon; sub stimul estrogenic scade excreia urinar de calciu, se reduce
numrul i activitatea osteoclastelor
Se explic efectul generalantiaterogen, incidena mai redus acomplicaiilor aterosclerotice (infarct,accidente vasculare) nainte demenopauz, la femei comparativ cubrbaii
Se explic de ce dup menopauz se
instaleaz osteoporoza
Efectele hormonilor progestativi
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
55/82
Efectele hormonilor progestativi
Efecte la nivelul organelor int: Directe n procesul de difereniere celular la nivelul esuturilor implicate direct
n reproducere, mai ales la nivel uterin Indirecte intervin sistemic la nivelul metabolismului intermediar Efecte la nivelul trompelor uterine:
Progesterona acioneaz dup foliculin, are aciune de favorizare-protejare asarcinii
determin declanarea activitii secretorii a mucoasei trompelor uterine
Determin accelerarea miscrilor ciliare n primele dou zile dup ovulaie (ncondiiile pregtirii estrogenice prealabile)
Produce o cretere a tonusului musculaturii trompelor uterine Efecte la nivelul uterului:
Reprezint cel mai important organ int al progesteronei La nivelul endometrului pregtit de estrogeni se produc modificri caracteristice
glanadele endometriale se dilat, apare un aspect dantelat, endometrul fiinddirect implicat n implantare
Are aciunea antiestrogenic efect protector fa de riscul de declanare ahiperplaziei endometriale i a cancerului endometrial
Determin reducerea contraciilor spontane uterine
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
56/82
Activitatea aparatului genital la femei
Ciclul estral
Activitatea aparatului genital feminin este determinat prinmanifestri periodice, controlate de hipotalamus i de hipofiz,constnd n modificri ovariene, uterine i vaginale, care nansamblu constituie ciclul estral
Este caracteristic perioadei adulte, ntre pubertate imenopauz
Durata medie 28 zile Este constituit din dou faze:
Faza folicular (proliferativ) Faza luteal (secretorie)
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
57/82
Se desfoar sub control hipofizar (FSH) i hipotalamic(FSH-RH)
Evenimente: Foliculul se matureaz, devine gland cu secreie intern -
secret estrogeni - care pregtesc mucoasa uterin ptaciunea progesteronului
Foliculul se deplaseaz ctre suprafaa ovarului Dup 12-14 zile de la ciclul anterior, foliculul matur rupe
peretele ovarian i expulzeaz ovulul n trompele uterine OVULAIE De la nivelul trompelor ovulul este condus spre uter toat
aceast perioad este perioada fertil
Ciclul estral faza folicular
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
58/82
Se desfoar sub control hipofizar (LH i prolactina) ihipotalamic: Gn-RH (sau LH-RH) i prolactoliberin
Evenimente: Foliculul rupt se metamorfozeaz n corp galben gland cu
secreie intern care produce progesterona Progesterona are ca organ int uterul Progesterona determin dantelarea mucoasei uterine, pe care o
pregtete pentru ovoimplantaie Sunt dou situaii posibile:
Fecundarea s-a produs apare secreia de gonadotropin corionic,aceasta are rolul de a menine funcia corpului galben pe parcursul sarcinii
Fecundarea nu s-a produs mucoasa involueaz, corpul galben involueaz,scade brusc secreia de progesteron i apare menstruaia
Ciclul estral faza luteal
Ciclul estral dinamica hormonal
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
59/82
Scderea concentraiei steroizilor plasmatici(asociat menstruaiei) determin stimulareasecreiei hipotalamice de GnRH
GnRH acioneaz la nivel hipofizar istimuleaz secreia de FSH care determin, lanivel ovarian, secreia de estrogeni imaturarea foliculului de Graaf
La jumtatea ciclului estral se producecreterea brusc a conc de estrogeni (36h)
care, n loc s inhibe hipofiza, acioneaz lanivel hipofizar prin feedbackpozitiv,stimulnd eliberarea de FSH i LH
n aceste condiii se produce rupereaperetelui ovarian i expulzarea foliculului OVULAIA
Corpul galben produce progesteron subinfluena LH n absena sarcinii, estradiolul i progesterona
vor inhiba prin feedbacknegativ la nivel
hipotalamic eliberarea GnRH, scade sinteza de
FSH i LH, corpul galben involueaz, nivelurile
hormonale scad i apare menstruaia.
Ciclul estral i dinamica hormonal
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
60/82
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
61/82
Ovulaia feedbackpozitiv
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
62/82
Stadiile dezvoltrii ovulului i ale foliculului ovarian, n cursul ciclului estral
O f f f
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
63/82
63
Ovarul ce conine foliculi aflai n diferite stadii de dezvoltare
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
64/82
64
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
65/82
65
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
66/82
66
Ovar uman cu corp galben matur
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
67/82
67
Contraceptive hormonale
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
68/82
Contraceptive hormonale
Introduse n terapie n 1960 au avut un impact major asupra
societii; sunt printre cele mai folosite forme farmaceutice dinlume
n 1961 FDA aprob utilizarea preparatului ENOVID ca fiindprimul produs contraceptiv avizat n SUA contained 2 to 5
times as much estrogen and 5 to 10 times as much progestin asthe oral contraceptives now in use
n anul urmtor primul contraceptiv a fost lansat n Germania(Anovar)
Aciunea contraceptiv este asigurat de ageni terapeutici custructuri diferite
n afara aciunii contraceptive, pot avea o serie de alte efecteterapeutice
68
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
69/82
2 sau 3 tipuri de pilule din punct de vedere al coninutului
hormonal corespunztoare diferitlor faze ale ciclului estral
Tipuri de contraceptive
Contraceptivele combinate estro-progestative Monofazice 21 pilule cu acelai coninut n hormoni + 7
pilule placebo
Bifazice
Trifazice
Contraceptivele exclusiv progesteronice Produse orale, minidozate Injeciile contraceptive I.M. (eficacitate 3 luni) Sistemele transdermice (plasturi, geluri, spray-uri) Implanturi subdermice (eficacitate 5 ani) Dispozitive intrauterine cedeaz lent progesteron, se
monteaz anual Contracepia de urgen (pilula de a doua zi) 69
Modalitai contraceptive hormonale o
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
70/82
Modalitai contraceptive hormonale o
alt clasificare
Pilulele contraceptive
Contraceptive hormonale cu aciune de
lung durat:Dispozitive intrauterine Injeciile contraceptive - 3 luni
Implantul contraceptiv subdermic5 ani Contracepia de urgen
M i d i l t ti l
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
71/82
Mecanism de aciune al contraceptivelor
efecte de tip estrogenic
Inhib ovulaia prin suprimarea FSH & LH (hormoniiadministrai oral acioneaz la nivel hipotalamic); lipsete
picul de LH de la jumtatea ciclului estral, nivelurileestrogenilor sunt diminuate, ovulaia nu se mai produce.
Modific secreia i structura celular endometrial; sereduce penetraia spermatic i receptivitatea endometrial
Modific sinteza local de hormoni (prostaglandine) carecontribuie la degenerarea corpului galben
71
Mecanism de aciune al contraceptivelor
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
72/82
Inhib ovulaia prin suprimarea FSH & LH
Determin secreia de mucus cervical vscos; se ngroamucoasa cervical cu reducerea penetraiei spermatice
Reduc activitatea ciliar
Se produc modificri endometriale care nu permit implantarea
(favorizeaz atrifia endometrial)
se folosesc n cazul contraindicaiilor estrogenilor, la >35 ani,la fumtoare
Mecanism de aciune al contraceptivelor
efecte de tip progesteronic
72
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
73/82
Efecte biochimice la nivel endometrial
Pakarinen PI, et al. Fertil Steril. 1997;68(1):59-64
Silverberg SG, et al. Int J Gynecol Pathol. 1986;5(3):235-241
Days of cycle
Ovulation
Normal Menstrual Cycle
Resting State with LNG-IUS (Mirena)
Days of cycle
Heightof
endometrium
Heightof
endometrium
73
Zile ale ciclului
Zile ale ciclului
Ciclul menstrual normal
Stare de repaus sub administrare de contraceptive
Grosimea
endometrului
Grosimea
endom
etrului
Mecanism de aciune al contraceptivelor
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
74/82
p
de urgen
Orice metod contraceptiv folosit dupa un contact sexual neprotejat
Eficacitatea determinat de mecanisme multiple :
Se inhib ovulaia
Se reduce sensibilitatea endometrial pentru implantare
Este modificat funcionarea corpului galben (care ar contribui lameninerea sarcinii)
Se reduce penetraia spermatic datorit creterii secreiei demucus cervical
Nu se ntrerupe o sarcin deja instalat
Metoda este eficace daca este folosita aproximativ 72 ore dupa
contact neprotejat (morning after pill); eficiena maxim n
primele 24 de ore74
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
75/82
Contraceptive orale combinate
etinilstradiolul este estrogenul cel mai des folosit
exista numerase progestative
pot fi:
monofaziceconcentraii constante ale celor doi hormoni n toatecele 21 de pilule
bifaziceconentraie constant de estrogen n toate pilulele,creterea cantitii de progesteron n a doua parte a ciclului
trifazicecreterea concentraiei de estrogen n mijlocul ciclului,
creterea dozei de prgestativ n a doua faza a ciclului
21 pilule active+7 placebo (Fe)
Contraceptive orale combinate
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
76/82
p
Avantaje:
Amelioreaz acneea Amelioreaz menoragia Reduc dismenoreea Regleaz ciclurile
anovulatorii Reduc riscul de cancerendometrial- mai ales ncazul formulrilor cu dozeestrogenice mari
Reduc riscul de cancerovarianmai ales la
pilulele minidozate
Dezavantaje:
Sngerri, mai ales n primalun de utilizare Grea, vom, cefalee Pot reduce libidoul Necesit administrarea
zilnic (~la aceeai or) Nu oferprotecie fa de
maladiile transmisibilesexual
Posibil cretere n greutate Posibila amenoree post-
administrare
76Diana B. Petitti, NEJM , 2003
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
77/82
Riscuri
Infarctul de miocard i atacul vascular cerebral (TheMyocardial Infarction and Oral Contraceptives (MICA)
study)Tromboembolie venoas i tromboz venoas cerebral -
Alte efecte posibile
Hipertensiune sau alte afeciuni CVD
Migren
Cancer mamar, cervical sau cu alte localizri
Contraceptive orale combinate -
Diana B. Petitti, NEJM , 2003
C i l l i
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
78/82
Contraindicaii:
sarcin sngerarile vaginale
nediagnosticate
antecedentele de sarcinextrauterin
bolile tromboembolice dislipidemia aterogen adenomul hepatic
carcinomul de sn Tulburrile circulatorii cerebrale Boala coronarian i infarctul de
miocard
Pruden:
Diabet, HTA chisturi ovariene
sindrom de malabsorbie migren sever determinat decontraceptive
boli hepatice
Contraceptive orale exclusiv
progesteronice
Nu inhib lactaia!!!!!!
78
C t ti l l i
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
79/82
Efecte adverse:
neregulariti menstruale, mai ales n primele luni cefalee
greaa, vom, cretere n greutate posibile eecuri n primele 6 luni de tratament amenoreea!!!!!!
hirsutismul edemelen primele 14 zile se asociaz cu o metoda contraceptiv (tip
barier)
Contraceptive orale exclusiv
progesteronice
79
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
80/82
Implantul contraceptiv
Cercetrile privind conceptul de implant contraceptiv audemarat njurul anului 1966,
Iniial au fost controversate datorit implantrii deficitate
(infecii, dureri) i a unor efecte adverse (perturbri aleciclului menstrual) Se implanteaz subcutanat, la nivelul braului elibereaz n mod constant, pe o perioad de 5 ani, o
concentraie constant de hormon progestativ Cele mai folosite molecule: levonorgestrel, etonogestrel,
Nestorone, nomegestrol acetate
Dispozitive contraceptive
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
81/82
Dispozitive contraceptive
transdermice
Exemplu: 20mcg etinil-estradiol+150mcgnorelgestromin/zi
Plasture - dimensiune 5cm/5cm
n primele 3 zile se atinge concentraia desteady-state Plasturele se nlocuiete odat/sptmn Se plaseazpe abdomen, pe bra, trunchi,
Nu este eficient la >94Kg
8/12/2019 Hormoni 5 Corticoizi Sexuali Feminini 2014
82/82
Terapia de substituie postmenopauz
Diminuarea secreiei hormonale la nivel ovarian este un proces carese instaleaz lent, pe parcursul mai multor ani, pn ce menstruaianceteaz
Simptomele menopauzei sunt mai violente n cazul suspendrii
brute a secreiei hormonale (extirpare chirurgical a ovarelor) dectn cazul menopauzei naturale
Tratamentul de substituie este aplicat pentru a preveni: Osteoporoza
Simptomatologia vaso-motorie bufeuri, transpiraia, paresteziile
Afeciunile cardio-vasculare, mai ales infarctul miocardic a crui incidencrete semnificativ la menopauz