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CORTICOIDES:EFECTO
INMUNOMODULADOR
Julia GuerreroFisiología y Biofísica
ICBM- Medicina- U de ChileSantiago, Junio 5, 2010.
Corticoesteroide = corticoide
Hormona de naturaleza esteroidal sintetizada por células de la corteza de la glándula suprarrenal.
Acciones biológicas:• metabolismo hidratos de carbono• metabolismo (catabolismo) proteínas• inflamación y sistema inmune• electrolitos plasmáticos
no ligando endógenolocalización celular predominanteGRα- GRβregulación génica directa
5
Webster JC, 2001
Citoquinas inflamatorias: TNFα e IL-1.Pérdida de sensibilidad del gen reportero de GR Guerrero J, unpublished
B
NS10 SS10NS10 SS10
p = 0.0012
chan
ge in
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n
NS10 SS10
A
NS10 SS10
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S e
xpre
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n p = 0.00005C
D
NS10 SS10
Suero de pacientes que cursan con Shock sépticoCEM cells: línea humana de LLA (LT)
Otras líneas celulares humanas inmunes: Raji, K562
basal 1st day
hGR α
actin
BhGR β
actinbasal 1st day
D
Guerrero J, unpublished
PBM de pacientes sobrevientes de Shock séptico
GRα “clásico”
Isoformas de splicing
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MECANISMOS DE RESISTENCIA
1. Cortisol metabolización intracelular: 11βHSD exportación desde el citoplasma celular
2. GR: mutaciones gen GR: 5q31-32 polimorfismos gen GR nivel de expresión de GRα/tipo celular procesamiento alternativo del mRNA isoforma GRβ inicio alternativo de traducción modificaciones post-traduccionales: P, U, S heterocomplejo citoplasmático: chaperonas deacetilaciones del DNA(histonas)
GEN
PROTEINA
MUTACIONES:
*** POLIMORFISMOS DEL GR
Tissing WJE, 2003
TIPOS DE RECEPTOR: mismo gen… diferentes proteínas
Guerrero J, unpublished
Inducción de resistencia a la accion de dexametasonaPBMC sanos, suero shock séptico ó sanos, (+) LPS ó LPS/Dex → TNFα
NS-LPS NS-LPS/Dex
p= 0.0369
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S-L
PS
ns
B
7
COMPLEJO HISTONAS-DNAaccesibilidad al gen
Adultos EPOC tabáquicoInflmación crónica pulmonarEstrés oxidativoOtros inductores de daño??
Adenuga D, 2007
Lu NZ, 2006
TRADUCCION DEL mRNA
Sensibilidad celular a la acción de los glucocorticoidesdependerá de:
• ligando: biodisponibilidad - I. Suprarrenal
• proteína receptora: media señalización intracelular - especie específico - tipo celular (tejido) específico - influencia del ambiente peri-celular
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Dellinger RP, 2004
ISR:Shock resistente a catecolaminasCortisol sérico