HJERTE/KAR hypertensjon - karkirurgi.org Stranden 05.pdf · Årgang 13 -Nr. 3-april 2005 ~ HJERTE/KAR -hypertensjon mg for leger iallmennpraksis Utgiver: Cegedim N rway AS Postboks

www.lnfoMed.noÅrgang 13 - Nr. 3 - april 2005

~ HJERTE/KAR - hypertensjon

mg for leger i allmennpraksisUtgiver:Cegedim N rway ASPostboks 6 Leirdal, 1008 Oslo

Ødem i beina

Av: Dr. philos. Einar Stranden

InnledningØdem i beina kan representere en diagnostisk utfordring, fordi deter en uspesifikk tilstand som man finner ved en rekke sykdommer,fra ubetydelige til potensielt livstruende. Perifere ødemer har uheldigekonsekvenser for pasienten, som for eksempel hindret nutrisjon forcellene (på grunn av øket diffusjonsdistanse), utvikling av hudsår(bl.a. som følge av trangere skotøy), og dårligere bevegelighet i ledd.Kunnskap om de forskjellige mekanismene bak hevelsen muliggjøren rasjonell og systematisk tilnærming til pasientens problem ogsåledes en raskere diagnostikk og behandling.

Utgangspunktet for denne gjennomgåelsen er en norsk multisenter­studie hvor pasienter hadde et behandlingsopplegg basert på kalsium­blokkere1. Det er rapportert betydelige plager med perifere ødemer vedbruk av dihydropyridinderivater. Hensikten med studien var å sammen­ligne effekten av det mest benyttede medikament (amlodipin) med ennyutviklet kalsiumblokker (Ierkanidipin) med fokus på utvikling avødem i fot og legg.

Væsketransport i vevetØdem er opphopning av væske i det interstitielle eller intracellulæ­re volum. I denne presentasjon omtales tilstander som øker inter­stitiets volum. Interstitielt væskevolum holdes vanligvis relativt kon­stant, og utgjør ca. 20 % av kroppsvekten. Subkutant ødem oppda­ges ikke klinisk før interstitielt volum er økt med mer enn 100 %,noe som korresponderer med en økning i totalvolum i størrelsesor­den 10 %. I normalt vever væsken i interstitiet bundet i en "gele­aktig" konsistens, men blir mer flytende ved økende hydrering. Dentransporteres da lettere i vevet, som for eksempel ved dannelse avet søkk etter press mot huden med en finger ("pitting" ødem).

Uavhengig av bakenforliggende årsak skyldes ødem hovedsakligen ubalanse mellom filtrasjon og reabsorbsjon i kapillærene, ogfjerning av væskeoverskudd via lymfeårene.

Netto væsketransport over kapillærveggen (F) kan sammenfatteskvantitativt i Starlings ligning som beskriver kreftene som virkerover kapillærmembranen:

F " Kd~T - a 1t),

der K, er kapillær filtrasjonskoeffisient, som uttrykker kapillærveggenspermeabilitet ~T er en filtrasjonskraft, differensen mellom kapillær-

trykk og vevstrykk (figur 1). Vevstrykket i normalt hydrert subkutantvever svakt negativt, men kan bli noen få mmHg ved subkutantødem. I muskulatur er trykket normalt svakt positivt, men kan stigetil 30-60 mmHg ved fascielosje syndrom, og over 100 mmHg undermuskelkontraksjon. ~1t er differensen mellom kOlloidosmotisk trykki plasma og interstitiet Denne resultantkraften besørger reabsorbsjonfordi proteinkonsentrasjonen (og dermed kolloidosmotisk trykk) iplasma vanligvis er ca. 3 ganger større enn i interstitiet Sigma (a)er kapillærveggens refleksjonskoeffisient for proteiner, og uttrykkerhvor effektiv kapillærveggen er i generering aven osmotisk trykk­gradient

Interstitium

Figur 1. Skjematisk framstilling av væsketransport i vevet (oransjepiler). Væsketransport til interstitiet foregår i den proksimale del avkapillærene. Det meste av væsken reabsorberes i den distale del avkapillæret. Det som blir igjen i interstitiet, ca. 10 %, fraktes normaltbort via lymfeårene slik at vi unngår ødemer. De to kreftene sombidrar til denne væsketransporten er den hydrostatiske- (~T) og denosmotiske trykkgradienten forårsaket av proteiner (~1t). Muskelcelleri arterioler og venyler (R. og Rv) kan åpne og stenge for blodsirkulasjongjennom kapillæret og således begrense store forandringer i kapillær­trykk. I vener vil veneklaffer (Vk) sikre blodtransport i en retning ­mot hjertet.

Nå også på internett: www.lnfoMed.no• TIDLIGERE UTGAVER AV INFOMED • DAGLIGE OPPDATERTE MEDISINSKE NYHETER • LESE E-INFOMED

Mengden blod gjennom kapillærene reguleres primært ved åpningog lukning av arterioler rikelig forsynt med muskellag i veggen(figur 1, R.). Denne variasjonen i åpning og lukning påvirker kapillær­

trykket. Under vasokonstriks;on reduseres kapillærtrykket, mensdet økes ved dilatasjon. Delte innvirker dermed på filtrerasjonenfra kapillærene - jo høyere kapillærtrykk, desto større filtrasjon.Kapillærtrykkei er imid\efticl ikke konstant langs kapillære!. I horisontaltleie er det ca. 25 mmHg nær arteriolen men reduseres til ca. 10mmHg på den venylære siden.

Det finnes også en karmolStand som kan reguleres distalt for kapil­læret, R.. Denne er mindre enn R., men bidrar også i reguleringenav filtrasjoo og reabsorbsjon. Disse karmotstandene betraktes derlorofte samlet som del pre.fpostkapillære motstanctsfortlold, RJR..

Økning av RJR. er en viktig ødempreventiv mekanisme ved foreksempel oppreist stilling. Arteriolær kontraksjon vil da begrenseøkning i kapillærtrykk til ca. 213 av økningen i arterietrykkel. Dennemekanismen utløses av den meget potente veno-afteriolære axon­refleks, der økning i venettykk over 25 nvnHg gir en lokal arteliolærvasokonstriksjon som reduserer blodgjennomstrømningen til dethalve. Refleksen er redusert eller fraværende hos pasienter medkritisk dår1ig bIodsif1l.ulasjon (kritisk iskemi)2.3, oftest redusert hospasienler med diabetes nevropati og hos pasienter med venøsinsuffisiens, og kan således bidra lil å fof1dare hvorfor disse olle fårødemer i beina.

Det meste av væsken som filtreres vil imidlertid reabsorberes i dendistale del av kapillæret (ca. 90 %), der det hydrostatiske trykket erlavest (figur 1). Dette skyldes den andre hovedkraften i væske­balansen - den osmotiske trykkgradienten forårsaket av proteiner(ån:). Det kvantitativt viktigste proteinel er albumin.

Normalt filtreres altså mer væske fra kapiltærene enn det somreabsorberes. Når vi vanligvis likevel ikke får ødemer i kroppenskyldes det at delte væskeoverskuddet tas hånd om av lymfeårene.Disse er rikelig mynt med klaffer som sikrer transport i kun en retning.I veggen finnes muskelceller som rytmisk kontraheres slik at væskendrives fram i Jymfeårene ("lymfehjerter"r. Manuell massasje (-lymfe­massasje") forsterker denne transporten.

Betraktningene over gjelder for en person i horisontalt leie. Væske­balansen kompliseres når vi reiser oss og står i oppreist stilling.Fordi vi befinner oss i et gravitasjonsfelt vil arterier og vener i ankeI­nivå få et tilleggstrykk på 80-100 mmHg forårsaket av vekten avblodsøylen fra hjertet og ned til ankelen. Økningen i arterietrykketkan som nevnt i en viss grad kompenseres ved sammentrekning avarteriolene, men ikke nok til å unngå en massiv økning av filtrasjonen.En annen mekanisme som bidrar til å begrense fIllrasjonen, i hvertfall under passivitet og redusert blodgjennomstrømning, er konsen­trering av blodet og dermed økt kolloidosmotisk trykk i plasma somfølge av den økte filtrasjonen~.

Når de fleste av oss likevel kan gå rundt uten å få ødemer skyldesdette venepumpesystemene i beina (muskel-venepumpene i leggen,"stempelpumpen- distalt på leggen og fotvenepumpen1'. Dette ersærdeles effektive mekanismer som ved den minste bevegelse avbeina raskt reduserer trykket i venene fra 80-100 mmHg ned til ca.30 mmHg. En forutsetning for at disse pumpene skal fungere erintakte veneklaffer i beina. Vi har flere hunctre veneklaffer i leggene,men antallet avtar oppover langs låret, og er nesten fraværende ibekkenet. Dette er et uttryltk for at de viktigste venepumpene liggernedenfor kneet der venetrykket er høyest i oppreist stilling.

Sammenfatningsvis kan nevnes følgende mekanismer som bidrartil dannelse av ødemer:

• Økt hydrostatisk filtrasjonskrall (åT)• Redusert kolloidosmolisk tryltkgradient (All:)• Økt kapillær permeabilitet• Redusert Iymfetransport

og følgencte ødembegrensende mekanismer:

• Økning av pre.fpostkapillære molstandsfortlold, RJR.

• Aktivering av venepumpesystemene• Økning av kolloidosmotisk Irykkgradient (All:)

Ødemer i beina er ikke en sykdom i seg selv, men ofte et symptompå andre sykdomstilstander. Graden av symptomer varierer fra rentkosmetiske til invalidiserende plager. Beroende på bakenfortig­gende årsak kan vi dele ødemer inn i følgende hovedgrupper:

Tilstander som øker kapillærtrykket

Lokal venes hypertensjonVena cava inferiorliliaca kompresjonDyp venetromboseKronisk venøs insuffisiensFascie losje syndrom

Systemisk venøs hypertensjonHjertesviklEnkelte hjertesy1l.dommer (konstriJ<tiv periJ<arditl, restriktivkardiomyopati)

ArterioledilatasjonEnkelte legemidler, for eksempel kalslumblokkere

Øket plasma votumHjertesviktNyresviktEnkelte legemidlerSvangerskapHormonelle svingninger (premenstruelt ødem)

Il Tilstander som reduserer kolloidosmotlsk trykk i plasma

ProteintapMalabsorbsjonSvangerskapsforgiftningNefrotisk syndrom

Redusert protein synteseCirrhoseJleversviktEmæringsforstyrrelserMalabsorbsjon

III Øket kapillær permeabilitet

Allergiske reaksjoner med histaminfrigjøringBrannskadeInflammasjonllokal infeksjon

IV Lymfatisk obstruksjon (Iymfødem)

Kirurgi, stråleskadeFilariasis

V Andre årsakerIdiopatisk ødemMyxødemUpødem

Ødem ved antihypertenslv behandlingKalsiumblokkere er mye benyttet og tolereres vanligvis godt, menødem i legg- og ankelreglonen er en vanlig bivirkning ved dihydro­pyridinctelivater som amlodipin. felodipin og nifedipin. I langtidsstudierer det vist at opp til 30 % av pasientene får hevelse i beina, mestuttalt hos kvinner. Hos noen er delte så plagsomt al etter1evelse blirdår1ig eller at behandlingen må avsluttes.

Årsaken lil ødem er nært knyttet opp til vir1mingsmekanismen tildisse preparatene. Ved kalsiumkanal blokkade relakseres glaIlemuskelceller i karveggen, motstandskarene dilaterer, og periferkarmotstand avtar. Dette reduserer hjertets arbeid og blodtrykketminker. Men paradoksalt nok vil kapillærtrykket øke fordi en størrefraksjon av arterietrykket vil nå kapillærene. Følgelig v~ mer væskefiltreres ut og lokal hevelse kan oppstå.

Hos en nyutviklet kalsiumblokker, Ierlranidipin, er denne bivirkningenså godt som fraværende, selv om den blodtrykks-reduserendeeffekten er like god. I en norsk studie som nylig ble gjennomført-dobbelt blindet" på kvinner med høyt bIodtry1<k fant man en betydelighevelse i fotIankel hos pasienter som fikk am/r:Jdpin, men neglisjer­bare ødemer i gruppen som fikk IerkanKJipin' (figur 2). I dennemultisenterstudien ble votumforandmg kvantifisert særdeles nøyaktigi standardiserte og egenutviklede vanntanker som omslullet fot oglegg som en støvel. Dette objektive funnet ble støttet av subjektivtilbakemelding fra pasientene, idel det var signifikant færre pasienter

~~~B i <VrN? Ig

. ~ ,..I~~~. ~

------~ ,~NOAGE iP.P.

Returadresse:Gegedim Norway ASPostboks 6 Leirdal1008 Oslo

som klaget over hevelse i lerkanidipin-gruppen. Alle pasientene idenne gruppen fullførte studien, mens tre pasienter i gruppen somfikk amlodipin avsluttet før tiden på grunn av ødem i beina. Ogsåandre studier har påvist denne gunstige effekten av lerkanidipin7,8.

BØkning i volum (ml)70

605040

30

20 *10O.l..--'-_--''--.l..-_.......

Lerkanidipin Amlodipin

Figur 2. A I en norske studie l ble fot/ankel-volum kvantifisertmeget nøyaktig ved hjelp av vanntanker. Gjennom et sidehull 25 cmoppe på tanken kunne vann renne ut til et samlebeger når foten blesenket ned i kammeret. Vekten av vannet i samlebegeret representerteda volumet av fot og ankel opp til nivå med sidehullet (1 g =1 ml).Ved gjentatte målinger over tid kunne utvikling av fot/ankel-volumetableres. B. Økning i volum av fot og ankel etter 8 ukers behandlingfor hypertensjon med henholdsvis lerkanidipin og amlodipin. I gruppensom hadde fått lerkanidipin fant man statistisk signifikant mindrehevelse enn i gruppen som fikk amlodipin, mens den blodtrykk­senkende effekten var lik.

Årsaken til ødem ved bruk av kalsiumblokkere er ikke fullstendigklarlagt. En noe uheldig fordeling i grad av dilatasjon mellom pre­og postkapillær motstand synes å være sentral mekanisme, sidenødemet responderer på agens som reduserer postkapillær mot­stand9. En forklaring på hvorfor lerkanidipin gir mindre ødem ennamlodipin kan således være en gunstigere og høyere R.tRv-indeksved en relativt større reduksjon i postkapillær motstand, Rv> enn i Ra.

Behandling av ødem forårsaket av kalsiumblokkere er seponeringav medikamentet, eller bruk av et kombinasjonspreparat sombidrar til redusering av postkapillær motstand. AGE-hemmeresynes å inneha denne egenskapen.

Litteratur

1. Lund-Johansen P, Stranden E, Heiberg S, Wessel-Aas T,Risberg K, Rønnevik PK, Istad Hand Madsbu S. Quantificationof leg oedema in postmenopausal hypertensive patients treatedwith lercanidipine or amlodipine. Journal of Hypertension 2003:21: 1003-1010

2. Stranden E, K J Berger, K EPedersen. Spatial variation inveno-arteriolar reflex (VAR) and effect of reconstructive surgeryin limbs with chronic critical limb ischaemia (GLI). Angiology2000; 9: 151-155.

3. Khiabani HZ, MD Anvar, AJ Kroese and E Stranden. The role ofthe veno-arteriolar reflex (VAR) in the pathogenesis of peripheral

oedema in patients with chronic critical limb ischaemia (GLI).Ann Ghir Gynaecol 2000; 89(2): 93-98.

4. Stranden E and Kramer K. Lymphatic and transcapillary forcesin patients with edema following operation for lower limb athe­rosclerosis. Lymphology 1982; 15: 148-155, 1982.

5. Noddeland H, Aukland K, Nicolaysen G. Plasma colloid osmoticpressure in venous blood from the human foot in orthostasis.Acta Physiol Scand. 1981;113(4): 447-54.

6. Stranden E. Venetømningens fysiologi. Nordisk lærebok"Vensjukdomar". Studentlitteratur, Lund, Sverige 2004.

7. Fogari R, Malamani GD, Zoppi A, Preti P, Vanesia A, Fogari E,et al. Gomparative effect of Lerkanidipine and nifedipine gas­trointestinal therapeutic system on ankle volume and subcutaneousinterstitial pressure in hypertensive patients: a double-blind,randomized, parallel-group study. Gurr Ther Res 2000; 61: 850­862.

8. Leonetti G, Magnani B, Pessina AG, Rappelli A, Trimarco B.Zanchetti A. on behalf of the GOHORT Study Group. Tolerabilityof long-term treatment with Lerkanidipine versus Amlodipineand lacidipine in elderly hypertensives. Am J Hypertens 2002;15: 932-940.

9. Messerli FH. Vasodilatatory oedema: a common side effect ofantihypertensive therapy. Am J Hypertens 2001; 14:978-979.

Kontakt forfatteren på e-post [email protected] forå få tilsendt referanser i PDF-format.

Redaktør: Carola Skrutvold

Redaksjonens adresse:Postboks 6 Leirdal1008 OSLO

Telefon: 21 50 90 00Telefax: 21 50 90 01E-mail: [email protected]: www.infomed.no

Forfatteme og redaksjonskomiteen nedlegger et stort arbeidi å sikre at alle faglige opplysninger er korrekte. Med bakgrunni kunnskapsendring, manglende konsensus, spesielle forholdi hver enkelt klinisk situasjon og muligheten for menneskeligfeil, minner vi om at kolleger må basere kliniske avgjørelserpå selvstendige vurderinger; og om nødvendig søke tilleggs­infonrnasjon i standardverker og produktomtaler. Kopieringav INFOMED til privat bruk tillates. Se www.infomed.no fortidligere artikler i utskriftsvennlig fonrnat.

Copyright© 2005 INFOMEDISSN 0804-4538