Hipertensión Arterial Pulmonar Tromboembolica Crónica Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Julio 2016 Dr. Joan Valldeperas Combas Consulta d’Hipertensió Pulmonar (HP) Servei de Pneumologia Hospital Universitari de Bellvitge L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Spain Centro de referencia en HP
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Dr. Joan Valldeperas CombasConsulta d’Hipertensió Pulmonar (HP)Servei de Pneumologia
Hospital Universitari de BellvitgeL’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Spain
Centro de referencia en HP
Agenda
Magnitud del problema de la HPTEC: incidencia, prevalencia y mortalidad
¿Cuál es el nexo entre la HPTEC y la tromboembolia de pulmón? Consenso Nacional de TEP
Diagnóstico, tratamiento quirúrgico y tratamiento médico de la HPTEC
La HPTEC es un subgrupo de la hipertensión pulmonar
1. Hipertensión arterial pulmonar1.1. Idiopática1.2. Heredable1.2.1. Mutacion en BMPR21.2.2. Otras mutaciones1.3. Inducida por drogas y toxinas1.4. Asociada con:1.4.1. Enfermedad del tejido conectivo1.4.2. Infeccion por el VIH1.4.3. Hipertension portal1.4.4. Cardiopatias congenitas1.4.5. Esquistosomiasis1’. Enfermedad venooclusiva pulmonar/hemangiomatosis capilar pulmonar
2.1. Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo2.2. Disfunción diastólica del ventrículo izquierdo2.3. Valvulopatías2.4. Obstrucción del tracto de entrada/salida del ventrículo izquierdo congénita/adquirida y miocardiopatías congénitas2.5. Estenosis congénita/adquirida de las venas pulmonares
3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica3.2. Enfermedad intersticial pulmonar3.3. Otras enfermedades pulmonares con patrón mixto restrictivo y obstructivo3.4. Trastornos respiratorios del sueño3.5. Trastornos de hipoventilación alveolar3.6. Exposición crónica a grandes alturas3.7. Enfermedades del desarrollo pulmonar
4.1. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica
4.2. Otras obstrucciones de arterias pulmonares4.2.1. Angiosarcoma4.2.2. Otros tumores intravasculares4.2.3. Arteritis4.2.4. Estenosis congenita de arterias pulmonares4.2.5. Parasitos (hidatidosis)
La HPTEC se define como una presión arterial elevada (PAPm > 25 mm Hg) con defectos de perfusión pulmonar persistentes t ras ≥ 3 meses de anticoagulación 1,3
La HPTEC no es sólo un simple coágulo sanguíneo2,3:
1. Lesiones tromboembólicas o inflamatorias
2. Trombo organizado y tejido fibroso
3. La obliteración vascular incrementa la PAP
4. Remodelación de los vasos sanguíneos pulmonares no obstruidos → más incremento de la resistencia vascular pulmonar
5. En la mayoría de los casos no queda claro si la trombosis y la disfunción plaquetaria son una causa o una consecuencia de la enfermedad3
1. Keogh et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:S67–S77. 2. Dartevelle et al. Eur Respir J 2004;23:637–648.3. Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493–2537.
• Mortalidad 2 : – A 1, 3 y 5 años la supervivencia es de 87%, 75% and 65%, respectivamente
1. Del Pozo Rivas, R et al.: Chronic Thromboembolis Pulmonary Hypertension: differences and similiraties with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Poster presented at ICA Congress 2014- Paris
2. Escribano P: Eur Respir J 2012: 596-603
41 %
17 %
13,5 %
18 %
6 %
5 %
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Idiopatica
Conectivopaties
Tromboembolica
Cardiopatia congènita
HIV
Altres
41 %
17 %
13,5 %
18 %
6 %
5 %
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Idiopatica
Conectivopaties
Tromboembolica
Cardiopatia congènita
HIV
Altres
Agenda
Magnitud del problema de la HPTEC: incidencia, prevalencia y mortalidad
¿Cuál es el nexo entre la HPTEC y la tromboembolia de pulmón?
Diagnóstico, tratamiento quirúrgico y tratamiento médico de la HPTEC
HPTEC: ¿Es una complicación tardía (no resuelta) de la EP?
EP AGUDA EMBOLO en TRANSITO HPTECTVP
International CTEPH Registry
Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011;124:1973–1981
Complicación grave de la EP Aproximadamente un 4% (0,1-
9,1%) de los pacientes con EP desarrollan una HTPEC1
La fase inicial de la enfermedad suele ser asintomática y luego se produce una disnea progresiva con hipoxemia2
Frecuentemente aparece un fallo cardiaco derecho2
Se trata de una enfermedad crónica progresiva con tasas elevadas de mortalidad (4–20%)2
1. Pengo et al. N Engl J Med 2004;350:2257–2264;2. Torbicki A et al. Eur Heart J 2008
Chest axial with a clot on the left (patient’s right side); a tongue of white contrast can be seen extending into the clot (PE)Reproduced with permission from Professor AT Cohen
1. Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493–2537.2. Pengo et al. N Engl J Med 2004;350:2257–2264.
La HPTEC es una posible complicación de la EP
• En los pacientes con EP sintomática se debería utilizar un programa de seguimiento estructurado durante el primer año para facilitar el diagnóstico precoz de HPTEC1
El ecocardiograma en HP: herramienta de diagnóstico inicial
Jenkins et al. Eur Respir Rev 2012;21:32–39.Raisinghani et al. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2006;18:230–235.Wilkens et al. Int J Cardiol 2011;154S:S54–S60.
Dilatación o trombos en cámaras derechas, iAP/Ao Evaluar parénquima, infartos, patrón en mosaico*Identificar las complicaciones
(dilatación AP que resulta en compresión deltronco coronario común izquierdo, hipertrofia
bronquiales,...)
AngioTAC AR multicortecon reconstrucciones 3D
Alta sensibilidad 96% especificidad 95% para HPTECLa existencia de una TC “normal” no descarta HPTEC
Diagnostico diferencial otras cuadros raros similares a HPTEC (Sarcoma, arteritis, estenosi congenita...)
• Riesgo escaso si experiència i precauciones
• Contraste no ionico• Alteraciones crónicas difieren
de les agudas
Angiografía pulmonar selectiva
Gold standard diagnostico HPTEC, previa a cirugía EAP
• Permite localización proximal/ distal• Imagenes seriadas (parenquimografia)• Capturación de cada arbol en una placa• Arbol derecho: Projección AP y lateral (TI)• Arbol izquierdo: AP i oblicua AE
Signos angiograficos HPTEC (5)1. Interrupción sacciforme (D≠Agenesia)2. “Cordones“ transversales constricción lumen3. Irregularidades de la pared arterial4. Cambio abrupto de calibre AP5. Ausencia de tamas arteriales segmentarias +
defectos parenquimatosos distales.
Cateterismo Cardiaco Derecho (1)
Establece el diagnóstico de Hipertensión Arterial Pulmonar
Medición de valores pronósticos (PAPm, QT, RVP, SaVO2)
Fundamental para establecer riesgo y operabilidad
Si se plantea EAP o TxP realizar coronariografia
Riesgo bajo <3%7218 CCD Mortalidad 0,055% Morbilidad 1.1%Hoeper MM et al. J Am Col Cardiol 2006; 48:2546-2552
Cateterismo Cardiaco Derecho (2)5th World Symposium on PH: Haemodynamic definition of PAH
Es el tratamiento de elección Subsidiarios 50% de los pacientes Actualmente es el único enfoque potencialmente curativo Todos los pacientes con HPTEC deben ser valorados
Trombendarterectomia pulmonar (EAP)
Técnica Esternotomía media Circulación extracorpórea Hipotermia profunda (18-20º) Períodos de paro circulatorio (55
´acumulado) Endarterectomía bilateral
• Material endoluminal fibrotico adherido a intima
Guiada per vídeo
Complicaciones Edema de reperfusión Hipertensión pulmonar residual
Endarterectomia: Resultados (1)
34
Registro ASPIRE: supervivencia acumulada, HPTEC operada frente a no operada
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Años desde el diagnóstico
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
p < 0,05 HPTEC operada frente a otros grupos
HPTEC no accesible quirúrgicamente
HPTEC no operadaAccesible quirúrgicamente
HPTEC operada
1085258
218
1014551
197
752734
136
55192397
42171473
32109
51
HPTEC operadaHPTEC no operadaHPTEC no accesible quirúrgicamenteTotal
Hurdman et al. Eur Respir J. 2012;39:945955.Reproducido con la autorización de la European Respiratory Society. Eur Respir J April 2012 39:945-955; publicado antes de su publicación impresa el 1 de septiembre de 2011, doi:10.1183/09031936.00078411
69% a 3 años
89% a 3 años
Endarterectomia: Supervivencia
36
Endarterectomia: HP residual
37
Angioplastia con balón
38
22 procedimientos de ABAP en 7 pacientes • Todos en clase funcional III-IV • En 6 pacientes hubo una mejoría hemodinámica significativa
Rev Esp Cardiol.2015;68:535-7 - Vol. 68 Núm.06
• La HPTEC es una enfermedad grave. • Impacto enorme en la calidad de vida de los pacientes y en la esperanza de
vida • Diagnósticos erróneos frecuentes y tratamiento retrasado o subóptimo• La EAP es potencialmente curativa y es un tratamiento de primera elección,
aunque no todos los pacientes son aptos para la intervención quirúrgica – La mortalidad en centros de experiencia (>50 intervenciones /año) es
aceptable (5% a 1 año)– la cirugía aumenta la supervivencia– Aproximadamente el 40% de los pacientes no son operables
• Los tratamientos actuales para la HAP no han demostrado efectos beneficiosos en la HPTEC*
• Necesidad clara no cubierta para pacientes con HPTEC
Conclusiones
1.Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011;124:1973–19812.Condliffe et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:112211273.Mayer E et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;141:702–710
Agenda
Diagnóstico, tratamiento quirúrgico y tratamiento médico de la HPTEC
HPTEC: Tratamiento farmacológicoIndicaciones
No demorar la TEPD > 2 setmanes per fragilitat trombo q pot afectar a operabilitat.
HPTEC distal
CoadjuvanteHTP persistente EAP(10-15%)
Neoadjuvante (tratamiento puente previo a EAP)
Afectación hemodinàmica severaEspera EAP per falta d’experiència o recursos
Contraindicación EAP per comorbilidad
HPTEC: Tratamiento farmacológicoEnsayos clínicos
42
BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a Randomized, Placebo-Controlled Trial
43
Mejoría hemodinámica
No mejoría en la capacidad de ejercicio
Inflamación
Proliferación
Vasoconstricción
Fibrosis
La HP se asocia a disfunción endotelial, síntesis alterada de NO y estimulación insuficiente de la vía NO-sGC-cGMP
sGC
cGMPGTP
Stasch J-P et al. Circulation 2011;123:2263–73.Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76.
Hipertensión pulmonar
Expresión de eNOS
Desacoplamiento de eNOSADMA
Biodisponibilidad de L-arginina( actividad arginasa)
Inactivación de NO por anión superóxido
Célula endotelial
cGMP, monofosfato de guanosina ciclico; NO, óxido nítrico; sGC, guanilato ciclsa soluble
Riociguat estimula directamente la sGC por un sitio de unión diferente, independientemente del NO y también sensibiliza la sGC al NO endógeno por estabilización de la unión NO-sGC.
sGCcGMP
cGMP
cGMPGTP
GTP
GTP
Stasch J-P y Hobbs AJ. Handb Exp Pharmacol 2009;191:277–308. Stasch J-P et al. Circulation 2011;123:2263–73. Ghofrani HA et al. Future Cardiol 2010;6:155–66.Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76.
cGMP
cGMP
cGMPGTP
cGMP
cGMP
GTP
GTP
sGC
Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: 2-year results from the CHEST-2 long-term extensionGérald Simonneau, Andrea M. D’Armini, Hossein-Ardeschir Ghofrani,Friedrich Grimminger, Marius M. Hoeper, Pavel Jansa, Nick H. Kim,Chen Wang, Martin Wilkins, Arno Fritsch, Neil Davie, Pablo Colorado, Eckhard Mayer
Poster presented at the European Respiratory Society congress,6–10 Sep 2014, Munich, Germany
CHEST-2
Titulación hasta 2,5 mg 3/d
8 semanas
Fase abierta a largo plazo a dosis crónica
de hasta 2,5 mg
Estudio CHEST:
Riociguathasta 2,5 mg 3/d
Placebo
CHEST-1
Titulación dosis8 semanas
Mantenimiento8 semanas
Titulación simulada
Aleatorizaciónmúltiple
2
1
Fase enmascarada de 24 semanas
Análisis de criterios de valoración principal y secundarios en la semana 16
3/d, tres veces al día.
.Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013: 369: 319-329.
• 89 centros en 26 países de Europa, Sudamérica, Norteamérica, Asia y Australia
HPTEC inoperableHP persistente/recurrente tras EAPNaive
Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013: 369: 319-329.
48
Mejoría demostrada en los pacientes inoperables y en los pacientes post- cirugía
Criterio principal de valoración: toda la población
(n = 173/88)
+46 mp < 0,0001
(95% IC: 25-67 m)(IC del 95 %: 25 - 67 m)
Población con HP persistente/recurrente después de la EAP (n = 52/20)
Población inoperable (n = 121/68)
+27 m (IC del 95 %: -10 – 63 m)
+54 m(IC del 95 %: 29 - 79 m)
-20
-10
0
10
20
30
40
50
60
Cam
bio
med
io re
spec
to a
l pe
riodo
bas
al e
n la
PM
6M(m
)
Riociguat
Placebo
PM6M prueba de marcha de 6 minutos; EAP, endarterectomía pulmonar.
Resultados: cambio en TM6M respecto al periodo basal a los 24 meses
All patients received riociguat up to 2.5 mg tid in the long-term extension.Data shown are observed values.
Results: Supervivencia y tiempo hasta el primer evento de empeoramiento clínico, por grupos de TM6M
The curve for patients with 6MWD ≥380 m at baseline and <380 m at follow-up has not been drawn due to the low patient number in this subgroup (n=7).
Mejoría consistente y sólida en los criterios secundarios de valoración
Parámetro Riociguat frente a placebovalor de p
RVP < 0,0001
NT-proBNP < 0,0001
CF OMS 0,0026
Tiempo hasta el empeoramiento clínico* 0,1724
Puntuación de disnea de Borg* 0,0035
EQ-5D* < 0,0001
LPH* 0,1220*Pruebas jerárquicas
Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013: 369: 319-329.CF OMS, Clase Funcional de la OMS ; EQ-5D, Autocuestionario EuroQol de
5dimensiones; LPH, cuestionario Living with PH (vivir con hipertensión pulmonar); NT-proBNP, prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral;
Riociguat fue bien tolerado con un buen perfil de seguridad a largo plazo
AA, n (%) Total(n=237)
Número de pacientes con al menos un AA relacionado con el fármaco del estudio 109 (46)
AA relacionado con el fármaco del estudio en ≥5% de los pacientes
Mareos 24 (10)
Dispepsia 19 (8)
Hipotensióna 11 (5)
AAs de especial interés
Síncope 17 (7)
Otros AAs de interés
Hemoptisis 7 (3)
aDefinido por presión arterial sistólica <90 mmHgCHEST-2 : fecha de corte para los datos Marzo 2013; duración media de tratamiento fue de 582 días
Chest 2013, October 26-31. Chicago. Oral presentation. Chest. 2013;144(4_MeetingAbstracts):1023A. doi:10.1378/chest.1783236
55
RIOCIGUAT
Primer y único tratamiento farmacológico con aprobación por la FDA y EMA para tratamiento de HAP y HPTEC