Nuevos anticoagulantes y enfermedad tromboembolica

Nuevos anticoagulantes y

prevencion de enfermedad

tromboembolicaDr. David Torres

conflicto de interés

covidien: tromboprofilaxis mecánica en pabellón

Resumen

impacto ETE

nuevos AC

evidencia

sesgos

0

1500000

3000000

THA TKA2000 2004 2015 2030 2000 2004 2015 2030

5200000

12000001400000

600000432,000

225,900 282,000165,000

PROYECCION CX ORTOPEDICA

sin ETE ETE

Sin profilaxis

THA TKA

41-85%

42-57%

sin ETE ETE

Enoxaparina

11-20%

TKATHA

25-40%

0 30153 4 9.7 21.5

tiempo (días)

Alta TKA

Alta THA ETE THA

ETE TKA

Limitaciones tromboprofilaxis tradicional

Limitaciones tromboprofilaxis tradicional

WARFARINA

ínicio/término acción

índice terapeutico estrecho

variabilidad PK/PD

interacciones

reduce sintesis vit K dependientes

baja adherencia

Limitaciones tromboprofilaxis tradicional

WARFARINA

ínicio/término acción

índice terapeutico estrecho

variabilidad PK/PD

interacciones

reduce sintesis vit K dependientes

baja adherencia

HBPM

admin. parenteral

IRC

trombocitopenia inducida por heparina

SEGURIDAD

=NO

SANGRE

FACILIDAD DE USO

=

VIA ORAL

!

NO

MONITORIZACION

rápido inicio de acción

administración oral

actuan específicamente sobre una enzima

excreción renal:apixaban 25%

rivaroxaban 66%dabigatran 80%

interacción con drogas y alimentos

NAC x 10-35d

Enoxaparina 30-40mg x 10-35d

VenografíaTHA TKA

Outcome 1ario (TVP + TEP +

muerte) !

Hemorragia

paciente intervención/ control outcome

Diseño

doble ciego, multicéntrico, aleatorizado

hipótesis: no inferioridad

análisis por protocolo

20-30% no evaluables x venografia

Apixaban (2.5 mg x 2v. 1ª dosis 12-24 postop)

TKA THA

ADVANCE 1 ADVANCE 2 ADVANCE 3

dosis enoxaparina 30 mg x2 40 mg/d 40 mg/d

primera dosis 12-24 h postop 12 h preop 12 h preop

duración (d) 10-14 10-14 35

aleat/evaluable 3195/67.8% 3057/59.8% 5407/68%

Apixaban

tan efectivo como LMWH para la prevención de ETE en pacientes de THA o TKA

riesgo similar de hemorragia.

Rivaroxaban (10mg/día, 1ª dosis: 6-8h postop)

TKA THA

RECORD4 RECORD3 RECORD1 RECORD2

dosis enoxaparina 30 mg x2 40 mg/d 40 mg/d 40 mg/d

primera dosis 12-24 h postop 12 h preop 12h preop 12h preop

duración (d) 10-14 10-14 31-39 enox: 10-14

riva: 31-39

aleat/evaluable 3148/55.3% 2531/64.4% 4541/66.7% 2509/64.4%

Rivaroxaban

mayor eficacia que enoxaparina en profilaxis ETE

riesgo similar de hemorragia

Dabigatran (150-220 mg/d; 1ª dosis: 75-110 mg 6-8h postop)

TKA THA

RE-MOBILIZE RE-MODEL RE-NOVATE RE-NOVATE II

dosis enoxaparina 30 mg x2 40 mg/d 40 mg/d 40 mg/d

primera dosis 12-24 h postop 12 h preop 12h preop 12h preop

duración (d) 12-15 6-10 28-35 28-35

aleat/evaluable 2615/72.5% 2101/73.3% 3494/75.9% 2055/76.7%

Dabigatran

eficacia similar a enoxaparina 40 mg/d

riesgo similar de hemorragia

0%

10%

20%

30%

40%

ADV3 REC1 REC2 RENOV RENOV2

0.0880.067

0.093

0.0370.039

0.0770.06

0.020.0110.014

ADV-1 ADV-2 REC3 REC4 REMOB REMOD

0.377

0.253

0.181

0.101

0.244

0.088

0.364

0.311

0.0980.069

0.151

0.09

NA ENOXAPARINA

THA TKA

Independencia

todos los articulos publicados son financiados y ANALIZADOS por los fabricantes

Metodología

eventos compuestos

no inferioridad

análisis por protocolo

resultados

Eventos compuestos

TVP distal + TVP proximal + TEP + Muerte

No inferioridad• Objetivo: demostrar que un tratamiento experimental “no es

peor” que un control activo

2 principios

• No se le puede negar a un paciente un tratamiento reconocidamente efectivo

• el grado de rigor científico es suficiente para evitar tratamientos inefectivos o inferiores

> probabilidad de sesgo selección inapropiada de pacientes

pobre adherencia al tratamiento

mediciones de resultados no discriminatorias

inconsistencia entre observadores

seguimiento muy corto

gran cantidad de datos no recolectados

Análisis ITT vs. por protocolo

• Ambos con gran probabilidad de sesgo

• ITT: Favorece probabilidad de error tipo I

• PP: Excluye datos de pacientes que violan protocolo

• Deben realizarse los 2 análisis y se considera positivo si ambas estrategias apoyan la no inferioridad

Incidencia outcome compuesto con enoxaparina

Incidencia outcome compuesto con enoxaparina

0%

10%

20%

30%

40%

REC1 ADV3 RENOV RENOV2 REC2 ADV1 REC3 REC4 ADV2 REMOB REMOD

0.0930.0880.067

0.0390.037

THA

Incidencia outcome compuesto con enoxaparina

0%

10%

20%

30%

40%

REC1 ADV3 RENOV RENOV2 REC2 ADV1 REC3 REC4 ADV2 REMOB REMOD

0.0930.0880.067

0.0390.037

2.5x

THA

Incidencia outcome compuesto con enoxaparina

0%

10%

20%

30%

40%

REC1 ADV3 RENOV RENOV2 REC2 ADV1 REC3 REC4 ADV2 REMOB REMOD

0.377

0.2530.244

0.181

0.1010.0880.0930.0880.067

0.0390.037

2.5x

THA TKA

Incidencia outcome compuesto con enoxaparina

0%

10%

20%

30%

40%

REC1 ADV3 RENOV RENOV2 REC2 ADV1 REC3 REC4 ADV2 REMOB REMOD

0.377

0.2530.244

0.181

0.1010.0880.0930.0880.067

0.0390.037

4.3x

2.5x

THA TKA

Progresión efectividad en el tiempo

outcome compuesto: TVP + tep+muerte

Progresión efectividad en el tiempo

outcome compuesto: TVP + tep+muerte

Outcome: TVP proximal

Outcome: TVP proximal

Outcome: hemorragia

Outcome: hemorragia

1015

2792

5945

7647

9380

10627

12914

14838

16811

20677

22254 0.709 (0.645, 0.780)

prótesis cadera

prótesis rodilla

prótesis cadera

prótesis rodilla

fx cadera

artroscopia bilateral rodilla

artroscopia rodilla pac riesgo

politraumatizado

fx pierna

fx tobillo

esguince tobillo con yeso

espera de cirugía

Resumen

Impacto ETE

Nuevos AC

Evidencia

Sesgos

1. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines(8th Edition). Chest. 2008; 133(6 Suppl):381S-453S.

2. Prevention of VTE in Orthopedic Surgery Patients Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines CHEST 2012; 141(2)(Suppl): e278S–e325S

3. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, doubleblind, non-inferiority trial. Lancet. 2007; 370(9591):949-956.

4. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008; 358(26):2765-2775.

5. Extended duration rivaroxaban versus short term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008; 372(9632):31-39.

6. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med. 2010; 363(26):2487-2498.

7. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). A randomised, double-blind, non-inferiority trial. Thromb Haemost. 2011; 105(4):721-729.

8. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007; 5(11):2178-2185.

9. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty. 2009; 24(1):1-9.

10.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008; 358(26):2776-2786.

11.Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med. 2009; 361(6):594-604.

12.Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet. 2010; 375(9717):807-815.

13.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. Lancet. 2009; 373(9676):1673-1680.

14.Dabigatran, Rivaroxaban and Apixaban versus Enoxaparin for thomboprophylaxis after total knee or hip arthroplasty: Pool-analysis of phase III randomized clinical trials.Thrombosis Research 130; (2012):183–191

15.The new oral anticoagulants. Blood. 2010; 115(1):15-20.

16.The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol. 2007; 64(3):292-303.

17.Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development. Clin Pharmacokinet. 2009; 48(1):1-22.

18. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70(5):703-712.

19.Enoxaparin versus dabigatran or rivaroxaban for thromboprophylaxis after hip or knee arthroplasty: results of separate pooled analyses of phase III multicenter randomized trials. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010; 3(6):652-660.

20.Assessing the Safety Profiles of New Anticoagulants for Major Orthopedic Surgery Thromboprophylaxis. Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15: 377-388

21.Validity of composite end points in clinical trials. BMJ 2005;330:594

22.Problems with use of composite end points in cardiovascular trials: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2007;334:786

23.Noninferiority trials. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2000; 1(1): 19–21.

24.Per protocol analysis. BMJ 2010;340:c1825 25.MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica Endoprótesis

Total de Cadera en personas de 65 años y más con Artrosis de Cadera con Limitación Funcional Severa. 1st Ed. Santiago: Minsal, 2005.

26.New anticoagulants.Circulation. 2010;121:1523-1532