Hémopathies lymphoïdes Conduite à tenir Docteur Cécile Moluçon Chabrot Service Thérapie Cellulaire & Hématologie Clinique Le 24 Septembre 2012 COREVIH Auvergne
Hémopathies lymphoïdes Conduite à tenir
Docteur Cécile Moluçon Chabrot Service Thérapie Cellulaire & Hématologie Clinique
Le 24 Septembre 2012
COREVIH Auvergne
1 - Introduction
Pourquoi cette présentation ?
Le risque de développer un lymphome est environ 100 fois plus élevé pour une personne infectée par le VIH et 20 plus pour une maladie de Hodgkin.
De plus en plus, les traitement des hémopathies du patient VIH se calque sur les traitements de référence du patient non VIH.
Les lymphomes restent la principale cause de mortalité des patients infectés par le VIH.
1 - Introduction
Répartition des hémopathies malignes
1 - Introduction
1 - Introduction
Répartition des LMNH
DGCB = LNH Diffus à Grandes Cellules B
Foll = LNH Folliculaire
MALT = LNH de la Zone Marginale
MCL = LNH du Manteau
MW = Maladie de Waldenström
Au. = Autres LNH Lymphoplasmo Lymphoplasmocytaires
Burkitt = Lymphome de Burkitt
MF/DS = Mycosis fungoïde/ Syndrome de Sézary
LAI = LNH Angio-immunoblastique
AGC = LNH Anaplasique à Grandes Cellules
Au. LNH T = Autres LNH T périphériques
LNH T/NK
1 - Introduction
LNH systémique 85%:
Lymphome primitif du SNC :15%
Lymphome des cavités (PEL): 1%
Burkitt et Burkitt like : 25%
Plasmablastique <5%
DLCL : 75 %
1 - Introduction
2 – Quand suspecter un lymphome ?
Adénopathie isolée ou multiples - Asymétriques
- Volumineuses
- Souples,
- non inflammatoires.
Syndrome compressif - Dysphagie, douleur
- Syndrome obstructif,
- OMI,
- Syndrome cave,
- Occlusion.
Signes généraux
Insuffisance médullaire
Amaigrissement, AEG, Sueurs, Prurit.
Anémie, Neutropénie, Thrombopénie.
Syndrome de lyse Insuffisance Rénale, Hyperkaliémie.
2 – Quand suspecter un lymphome ?
Troubles de la conscience,
Syndrome déficitaire,
Crise comitiale,
Atteintes du trijumeau (signe de la houppe du menton) et des occulo-moteurs sont les plus fréquentes,
Compression médullaire ou épidurite,
Méningite lymphocytaire ou blastique,
Atteinte occulaire : Atteinte du II, de la rétine ou de la chambre antérieure.
Cas particuliers des formes neurologiques
2 – Quand suspecter un lymphome ?
Ne pas oublier les cas plus rares :
- atteinte testiculaire,
- atteinte mammaire,
- atteinte digestive…
3 – Conduite à tenir
• Seule la biopsie permet le diagnostic de certitude.
• Avant toute corticothérapie.
• Analyse histologique, cytogénétique et Immunophénotypage.
Penser à la biopsie par echoendoscopie
3 – Conduite à tenir
Autres examens : • Myélogramme en cas de lymphome lymphoblastique ou de lymphome de Burkitt , • Biopsie ostéo-médullaire, • Examen ORL, fibroscopie gastrique, si signe d’appel ou suspicion de localisation au TEP-TDM, •Ponction lombaire en cas de lymphome agressif (leucémique, épidural, ORL, testiculaire, mammaire), de lymphome immunoblastique, de lymphome lymphoblastique ou de lymphome de Burkitt, • Caryotype et Biologie moléculaire dans le sang +/- moëlle :IgH /bcl2 , gH/bcl1, c myc…, • Conservation de sperme chez malades jeunes.
• Bilan cardiaque pour évaluation de la FEVG.
Bilan biologique : NFS, plaquettes, Ionogramme, créatininémie, uricémie, calcémie, Bilan martial, Bilan hépatique, EDP, CRP, LDH, ß2 microglobuline, Sérologies des hépatites virales B et C, HIV, EBV, Beta HCG, Groupe sanguin.
Imagerie : Radiographie pulmonaire Examen TDM CTAP TEPscan, notamment dans les lymphomes agressifs
Bilan pré thérapeutique
3 – Conduite à tenir
• Stade I: atteinte d ’une seule aire ganglionnaire ou d ’une seule localisation extra ganglionnaire,
• Stade II: Atteinte de 2 aires au plus du même coté du diaphragme,
• Stade III: Atteinte de par et d ’autre du diaphragme d ’une ou de plusieurs aires ganglionnaires,
• Stade IV: atteinte ganglionnaires et/ou extra ganglionnaires.
3 – Conduite à tenir
Classification Ann Arbor
4 – Le lymphome diffus grandes cellules
Hétérogénéité génétique :
translocation BCL6 (3q27) : 30-40%
translocation BCL2 (18q21) : environ 20 %
mutations BCL6, PIM1, RhoH/TTF, MYC, PAX5 : >50%
Il peut survenir à tout âge, représente 30 à 40% des LMNH. Agressif mais curable. Taux de guérison >50%. De novo ou secondaire à un LMNH indolent. Les formes localisées au moment du diagnostic sont rares. Attention à l’atteinte neuro méningée.
Association EBV : 20%
Prolifération diffuse de grandes cellules B avec destruction de l ’architecture ganglionnaire. CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+
CRITERES PRONOSTIQUES
IPI ajusté à l’âge (< 60 ans vs > 60 ans) Critères retenus : - Stade Ann Arbor III ou IV
- LDH supérieures à la normale
- ECOG > 2
Nbre de facteurs Risque Fréquence Survie à 5 ans Fréquence Survie à 5 ans
0 Faible 22% 83% 18% 56%
1 Intermédiaire faible 32% 69% 31% 44%
2 Intermédiaire haut 32% 46% 35% 37%
3 Haut 14% 32% 16% 21%
< 60 ans > 60 ans
4 – Le lymphome diffus grandes cellules
4 – Le lymphome diffus grandes cellules
4 – Le lymphome diffus grandes cellules
Stades localisés (I-II) et IPI 0 ou 1 : Standard : 6 R CHOP 14 ou 21 + 2 R + 1 PL
Stades étendus et/ou IPI ≥2 - Pour les sujets de moins de 60 ans : 8 R-CHOP 14 + PL avec évaluation TEP à 4.
Si TEP + à 4 : traitement de rattrapage et une autogreffe.
- Pour les sujets + 60 ans : 8 cures de R-CHOP 21, avec évaluation à 4. - Traitements des sujets dit « frails » : 6 RCOP ou R miniCHOP +2 R
4 – Le lymphome diffus grandes cellules
J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):579-86. Epub 2007 Jan 22
• Toute rechute doit être autogreffée si moins de 65 ans.
• chimiothérapie de rattrapage habituelle :
• R-DHAC (Carboplatine AUC 5) • R-ICE • R-NIMP
• Rechute localisée, radiothérapie complémentaire post-chimiothérapie ou post-autogreffe….
4 – Le lymphome diffus grandes cellules
5 – Lymphome de Burkitt
t(8 ;14)(q24 ;q32) ou variants
t(2 ;8)(p11 ;q24) ou t(8 ;22)(q34 ;q11)
Ces translocations mettent en contact l’oncogène Myc (situé en 8q24) avec le gène des chaînes lourdes des Ig en 14q32 : activation de l’oncogène Myc : stimule ainsi le cycle cellulaire.
Tumeur à la croissance la plus rapide avec un temps de doublement cellulaire compris entre 1 et 2 jours. Ki67 >99% Histologiquement, apparence de "ciel étoilé"
Immunophénotype Pan B + sIgM+ CD10 + bcl2 - CD5 – CD23-
Les trois formes du Lymphome de Burkitt La forme endémique tumeur des maxillaires des jeunes enfants africains.
La forme sporadique :enfants + les jeunes adultes. L’infection à EBV n’a été mise en évidence que dans 15 à 20% des cas. Lié à l’infection par le VIH. Cette forme se manifeste tôt dans la progression vers le sida. L'EBV n'est décelable que chez 30 à 40% des LB porteurs du VIH.
5 – Lymphome de Burkitt
5 – Lymphome de Burkitt
•Atteinte hépatique, splénique, médullaire et neurologique…
•Syndrome de lyse: - insuffisance rénale - hypocalcémie, hyperphosphorémie - hyperuricémie - LDH > 10N
-> diagnostic en urgence
Temps de doublement tumoral du lymphome de Burkitt (de 12 à quelques heures), syndrome de lyse tumorale : URGENCE THERAPEUTIQUE. Traitements stratifiés selon : l’âge, l’atteinte méningée et/ou médullaire. La stratégie thérapeutique est celle d’un traitement court: - une phase cytoréductive : COP - un traitement d’induction par 2 cures successives de COPADM incluant de hautes doses de méthotrexate (3 g/m2) - 2 cures de consolidation incluant de l’aracytine en perfusion continue ; - un traitement d’entretien reprenant les mêmes médicaments ; - une prophylaxie méningée.
5 – Lymphome de Burkitt
Groupe B Groupe C
COP Phase de Cytoréduction Initiale COP
COPADM 1 et 2
+
Rutiximab
COPADM 1 et 2
+
Rutiximab
phase d ’induction
Evaluation à J7 de COP
Evaluation à J7 de COP
Non réponse au
COP =Modification
consolidation
INTENSIFICATION EN
CLOTURE
5 – Lymphome de Burkitt
CYM 1
CYVE 1
M1
Phase de maintenance/entretien M1, M2, M3,
M4
RT encéphalique 18Gy
(à J10-J12 de la séquence 1)
Groupes C2, C4 et C6
Evaluation après CYVE 1 Evaluation après CYM 1
CYM 2
CYVE 2
RP = modification fin
de traitement INTENSIFICATYION
EN CLOTURE
phase de consolidation
5 – Lymphome de Burkitt
• Ils sont fréquents au cours de l’infection par le VIH (15 % contre 0,1 % dans la population générale).
• Habituellement DLCL
6 – Lymphome du SNC
Déficits focaux 50% Troubles cognitifs 25-50% HTIC 20% Convulsions 10% Atteinte oculaire 10-20%
LNH primitifs du système nerveux central origine cellulaire ? Localisation dans le SNC ? Absence de dissémination ?
6 – Lymphome du SNC
Lymphomes cérébraux primitifs
Lésions péri ventriculaires sous épendymaires.
Lymphome B à grandes cellules : Richter d’une LLC
Aspect atypique en TDM et nécrose centrale à l’IRM
Aspect chez l’immunocompétent :
1 ou plusieurs nodules qui se rehaussent
intensément et homogène.
Œdème périphérique modéré.
Aspect chez l’immunodéprimé : Nodule à centre d’allure liquidienne,
rehaussement périphérique annulaire « pseudo abcès ».
6 – Lymphome du SNC
CAT devant tout nouveau lymphome cérébral
1 - DOUBLE LECTURE ANAPATH dans le cadre du réseau lymphopath CD 20, CD3, CD30, Ki67, Bcl2, Bcl6, MUM 1, EBER sont à réaliser. 2 – EVALUATION NEUROPSYCHOLOGIQUE 3 – IMAGERIE Une IRM multi modalités est nécessaire et à réaliser avant le traitement. 4 - OPHTALMOLOGIE Lors de la découverte d’un lymphome cérébral, une consultation ophtalmo est obligatoire. 5-PRELEVEMENT SANGUIN POUR RECHERCHE BIO MEDICALE A partir de maintenant, pour tout nouveau diagnostic de lymphome cérébral, des prélèvements sanguins avant traitement. (gène MyD88 ou pertes en 6q22 ou délétions homozygotes de CDKN2A) 6 – DIVERS Bien penser à mettre ces patients sous BACTRIM et ZELITREX du fait d’une corticothérapie prolongée. Attention à la corticothérapie prolongée : biphosphonates, calcium ++
6 – Lymphome du SNC
6 – Lymphome du SNC Patient de moins de 60 ans
< 60 ans – 1ère rechute - (1)
Sans ATCD d’autogreffe
Chimiothérapie de rattrapage
puis intensification (TT-Bu-
CPM)+ AutoCSP
Recommandation de grade B.
Niveau de preuve IIa
Avec ATCD d’autogreffe
Chimiothérapie de rattrapage
puis Radiothérapie
< 60 ans Chimio de rattrapage
RC > 1 an
Chimiothérapie à base
MTX + Ara-C +/-
Mabthera
RC < 1 an
DHAP ou DHAC ou ICE si
Ara-C dans le TT de
première ligne +/-
Mabthera
Niveau de recommandation B. Niveau de preuve IIa, voire III
> 60 ans – 2ème ligne (1)
entre 60 et 65 ans en bon EG,
sans comorbidité
Idem < 60 ans mais pas de
radiothérapie
65 ans ou ne pouvant être
candidat à une
intensification
RC > 1 an
Reprendre chimio
initiale
RC < 1 an
R+Temozolomide
NP 4
ou
DHAP ou DHAC
+/- R
6 – Lymphome du SNC
FLIPI : 5 facteurs pronostiques : Âge > 60 ans Hémoglobine ≤ 12 g/dl LDH > N Stade Ann Arbor III ou IV Nombre de sites ganglionnaires
atteints ≥ 5
CRITÈRES DE FORTE MASSE TUMORALE (GELF) masse tumorale > 7 cm ou au moins 3 adénopathies, chacune > 3 cm ou symptômes B ou LDH >1N ou B2 micro >1N ou splénomégalie ou compression ou épanchement Calcul FLIPI
Critères de
forte masse
tumorale Faible masse ou FLIPI 0 1 Forte masse ou FLIPI 2, 3, 4, 5
Surveillance ou
radiothérapie localisée si stade I
6 cures de RCHOP 21 +
Mabthera d’entretien
Ardeshna KM, et al. Lancet 2003; 362:516–522
Age médian 57 ans
Disséminé 80% des cas
Peu de signes généraux
Faible masse tumorale
asymptomatique: 50%
7 – Lymphome folliculaire
• La cellule pathologique: cellule de Reed-Sternberg .
• Faible proportion de l ’ensemble des cellules de la tumeur.
• Facteurs favorisants: SIDA et peut être implication de EBV.
8 – Maladie de Hodgkin
CD30+, CD15+, EMA-, ALK-, IgSneg
1 - Lymphome de Hodgkin classique divisé en quatre variantes
Lymphome de Hodgkin classique à sclérose nodulaire : 80%.
Lymphome de Hodgkin classique à cellularité mixte : 15%.
Lymphome de Hodgkin classique à déplétion lymphocytaire : < 5%.
Lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes :
8 – Maladie de Hodgkin
2 - Lymphome hodgkinien à prédominance lymphocytaire nodulaire : paragranulome de Poppema et Lennert)
adolescents et adultes jeunes (15 à 35 ans) et sujets plus âgés (> 50 ans)
8 – Maladie de Hodgkin
- Le plus souvent une adénopathie cervicale isolé, ferme, mobile, indolore et non inflammatoire. - Les autres aires ganglionnaires peuvent être atteintes. - Sur des signes généraux. - Syndrome médiastinal. - Prurit. - Plus rarement: Douleurs ganglionnaires ou hémithoracique à l’ingestion d’alcool, syndrome cave supérieur.
• Stades I et II : 90% de survie à 5 ans • Stades III : 70% • Stades III et IV : 50%
8 – Maladie de Hodgkin
Défavorable si
au moins 1 présent
Mauvais si ≥ 3
• Stades localisés favorables
Standard : 3 cycles ABVD + RT 30 Gy sur aires ganglionnaires initialement atteintes.
L’évaluation par TEP après 2 et 4 cures d’ABVD.
• Stades localisés défavorables
Standard : 4 cycles ABVD + RT 30 Gy sur aires ganglionnaires initialement atteintes.
TEP Scanner après 2, 4 cures.
8 – Maladie de Hodgkin
• stades avancés 8 ABVD L’évaluation par TEP après 2, 4 cures ABVD. ⇒ si TEP positif à 4 cures : réfractaire primaire et rattrapage
+ double autogreffe ou auto / allogreffe. ⇒ si TEP négatif, 4 cures supplémentaires d’ ABVD. L’évaluation de la fonction cardiaque et pulmonaire. ⇒ Echographie cardiaque et EFR au début du traitement et
après 4 cures.
8 – Maladie de Hodgkin
1.Rythme de surveillance : Tous les 3 mois la première année, Tous les 4 - 6 mois pendant 4 ans Puis une fois par an. 2.Examens à pratiquer : A chaque consultation : Examen clinique + NFS, plaquettes, CRP, LDH. TDM + TEP + BOM (si+) en fin de traitement. TDM TAP : Tous les 6 mois la première année, puis une fois par an durant 3 ans… Surveillance toxicité cardiaque, thyroïdienne, hormonale.
8 – Surveillance
8 – Surveillance
Complications secondaires à la maladie elle-même ou aux thérapeutiques: - Infections multiples, - Hémorragies, - Asthénie, - Dénutrition, amyotrophie, - Syndrome anxio dépressif, - Douleur, - Stérilité, - Hypothyroidie, - Changement physique, alopécie, - Toxicité cardiaque, neurologique, rénales pulmonaire des chimiothérapies, - Compression des vaisseaux, urétères ou autre par des ganglions, - ….
• CIVD
• Agranulocytose
• Aplasie médullaire
• Syndrome de lyse
• MAT
• Hyperviscocité
• Leucostase
• Anémies hémolytiques
9 – Urgences en hématologie
Leucémies aiguës surtout – LAM 3
Risque vital ++
Urgence : Diagnostic
Traitement symptomatique
Traitement de la LA
Traitement symptomatique
Transfusion plaquettaire taux > 50 000
Plasma frais congelé (facteur de coag < 50%?) 15-20ml/kg
+/- fibrinogène
Héparinothérapie??
Mise en route d’urgence la chimiothérapie
9 – Urgences en hématologie: CIVD
FACTEURS DE RISQUE
Sexe féminin
> 50 ans
Médicaments
Infection à CMV?
9 – Urgences en hématologie: agranulocytose
Mécanisme immuno-allergique Formation d’auto-anticorps antimédicaments, qui se
fixent sur les PN et précurseurs provoquant une lyse cellulaire
Nombreux médicaments en cause (cf tableau) Anti-thyroidiens (basdène, néo-mercazole) Anti-inflammatoires ACE Inhibiteurs (Lopril) Anti-H2 (cimétidine, ranitidine) Antiagregant plaquettaire (Ticlid) Second contact avec le produit et réaction immédiate Mécanisme toxique direct Dose dépendante Sur les précurseurs médullaires (phénothiazine, sels d’or, pénicilline à
fortes doses)
Neutropénie < 1,5 109 /L Agranulocytose < 0,5 109 /L
Myélogramme +++++
Urgence diagnostique et thérapeutique Hospitalisation immédiate Arrêt immédiat de tout médicament non indispensable Lutte contre l’infection Intérêt du G CSF (Granocyte, Neupogen) : 5µg/kg/jour
Risque « poumon hyperleucocytaire » détresse respiratoire gravissime
RP infiltrats diffus poumons blancs
Hypoxie ++
Syndrome confusionnel (leucostase cérébrale)
Risque hémorragique
Cytaphérèse si GB > 100 000 mm3
si signes respiratoires ou neurologiques
Et chimiothérapie en urgence
9 – Urgences en hématologie: leucostase
Lymphome de haut grade et leucémies aiguës
Le plus souvent induites par le traitement +++
Peut être secondaire à une simple corticothérapie ou spontanée+++
D’installation et d’aggravation rapide (quelques heures)
Biologie
HyperKaliémie
Hyperphosphorémie
Hyperuricémie
Augmentation de la créatinine
Hyperlactacidémie
Traitement préventif
Hyperhydratation alcaline
Uricase
Surveillance du ionogramme sanguin toutes les 12 heures
Dans certains cas dialyse extrarénale préventive
9 – Urgences en hématologie: Syndrome de lyse tumorale
Syndrome d’hyperviscosité Syndrome cave
Compression médullaire
9 – Urgences en hématologie: autres
Virus EBV :
-est retrouvé dans 95 % des lymphomes de Burkitt endémiques africains et dans 15 % des formes non endémiques.
-Il est également associé aux LNH des immunodéprimés (présence dans 50 à 70 % des lymphomes après transplantation d'organe ou au cours du SIDA).
-Les LNH liés à l'EBV sont le plus souvent des lymphomes B. Il peut être détecté dans le tissu tumoral par immunomarquage par l'anticorps anti LMP-1 (antigène de latence membranaire de l'EBV) ou l'anticorps anti-EBNA-2 (antigène nucléaire de l'EBV).
10 – Infections virales et hémopathies
HTLV-1 : est associé à la leucémie/lymphome de l'adulte à cellules T survenant avec prédilection dans le sud ouest du Japon, aux Caraïbes, en Afrique noire et en Amérique Centrale.
Un à 5 % des sujets séropositifs pour le HLTV-1 développent une leucémie/lymphome de l'adulte à cellules T.
Hépatite C : cryoglobulinémie et lymphome de la zone marginale.
HHV-6 : Le HHV-6 est un virus lymphotrope. Il a été isolé chez des patients porteurs de lymphoproliférations variées mais la relation de cause à effet reste incertaine
HHV-8 : lymphomes des séreuses.
10 – Infections virales et hémopathies
11 - Conclusion
En cas de panique : 06 42 33 15 71