13.11.2012 1 Roger Lehmann Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und klinische Ernährung HbA1c Jahre Glukosegedächtnis Deutschschweizer Diabetestag Samstag, 10. November 2012, Universitätsspital Zürich Weltdiabetes-Tag am Unispital Zürich 14.11.11 Lichtinstallation des Künstlers Gerry Hofstetter
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HbA1c Jahre Glukosegedächtnis - diabetesstiftung.ch · 13.11.2012 2 Inhalt Historischer Rückblick HbA1c Jahre Glukosegedächtnis Take home message Diabetes Schäden und DCCT Charles
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13.11.2012
1
Roger LehmannKlinik für Endokrinologie, Diabetologie
und klinische Ernährung
HbA1c JahreGlukosegedächtnis
Deutschschweizer DiabetestagSamstag, 10. November 2012, Universitätsspital Zürich
Weltdiabetes-Tag am Unispital Zürich14.11.11
Lichtinstallation des Künstlers Gerry Hofstetter
13.11.2012
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Inhalt
Historischer Rückblick
HbA1c JahreGlukosegedächtnis
Take homemessage
Diabetes Schäden
und
DCCT
Charles Best, Frederick Banting, James Collipund John MacLeod
• Am 31. Oktober 1920 erwachte Frederick Banting in der Nacht und schrieb ein paar Notizen nieder bezüglich einer Idee, die er hatte, um ein Hormon zu isolieren, welches von der Bauchspeicheldrüse produziert wurde.
• Diese Notizen mit den Ideen von Charles Best, John R. MacLeod und James B. Collip machten die Entwicklung von „Iletin“ möglich. Dieses Hormon ist heute unter dem Namen Insulin bekannt.
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Entdeckung Insulin
1921
14. NovemberGeburtstag vonFrederick Banting
1922: Leonard Thompson• 11. Januar 1922: Banting und Best spritzten Leonard,
einem 14 jährigen Jungen, der nur noch 29 kg wog7.5 ml einer dicke braunen Brühe in jede Gesäss-hälfte.
• Abszesse (schwere Infektion und Eiteransammlung) entwickelten sich und der Junge wurde schwer krank
• Der Blutzucker senkte sich aber und so setzten die beiden die Arbeit fort, um “Iletin” weiter zu reinigen.
• 6 Wochen später (23.1.1922) hatten sie ein gereinig-tes Präparat und der Blutzucker sank innert 24 Std. von 29.0 auf 6.7 mmol/l.
• Leonard lebte ein gesundes Leben während 13 Jahrenund starb dann 27 jährig an einer Lungenenzündung, für die es noch keine Antibiotika gab.
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Schicksal von Patienten mit Typ 1 Diabetes:Vor 1921
2 Monate später
Insulin
• Verkauf des Patentes von Banting und MacLeod für einen halben Dollar an die Universität Toronto
• Weiterentwicklung von Insulin durch die Firma Lilly
• Insulin zuerst U-10, dann U-20 und U-40 (heute U-100)
1923-4
1922U-10
Iletin, Insulin U-20, U-40
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Nobel Preis
• 1923 Frederick Banting and John Mac Leod
• 1923 Produktion Iletin durch Lilly
Einfluss von Insulin auf die Lebenserwartung im Jahre 1945
Alter bei Diabetes-Diagnose
50 30 10
Durchschn. Alter beim Tod 1897
58.0 34.1 11.3
Durchschn. Alter beim Tod 1945
65.9 60.5 45.0
GewonneLebensjahre
8 26 34
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Insulin ≠ Heilung
• In frühen Jahren nach EntdeckungInsulin Tod einiger Patienten an Hypo-glykämie, aber Überleben durch Insulinvon früher tödlichen Krankheit
• In den 40er Jahren erste diabetische Komplikationen
• Jetzt klar, dass Insulin nicht endgültige Antwort (Heilung) fürdiese Krankheit
Was verursacht Komplikationen?Hoher Zucker oder Gene?
Während der Mitte des 20. Jahrhunderts unklar, obbessere Glukosekontrolle Diabetes-Komplikationen
verhindern
Insulinabgabeins Blut
Blut Kapillare
Insulinproduzieren-de Zellen
Insulinproduzierende Zellen zerstört
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Inhalt
Historischer Rückblick
HbA1c JahreGlukosegedächtnis
Take homemessage
Diabetes Schäden
und
DCCT
Diabetes spezifische Folgeerkrankungen?
Nieren Netzhaut Nerven
Können Komplikationen durch bessere Blutzuckereinstellung vermieden werden?
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Sekundäre Prävention(n = 715)
mitAugenveränderungen
Primäre Prävention(n = 726)
keineAugenveränderungen
Patienten mit Typ 1 Diabetes (n = 1441) behandeltzwischen 1983-1993
Konventionell1-2 Spritzen
Intensiv: Basal-Bolus/Pumpe
Zufälligaufgeteilt
Zufälligaufgeteilt
DCCT: N Engl J Med 1993;329:977–86
Grösste, erste Diabetes-Studie bei Typ 1 DiabetesDiabetes Control and Complications Trial (DCCT)
Konventionell1-2 Spritzen
Intensiv: Basal-Bolus/Pumpe
DCCT: BehandlungIntensiv (n = 711)
• Ziel: Symptom frei und Blutzucker:- 3.9-6.7 mmol/l vor Mahlzeit;-< 10 mmol/l nach Mahlzeit;- > 4.0 mmol/l um 03.00 nachts.; - HbA1c < 6.5%
DCCT: N Engl J Med 1993;329:977–86Erstmals wird in einer grossenStudie HbA1c verwendet
• 4 x tägliche Blutzuckermessungen
• Spitalaufenthalt vor Studienstart
• Sehr ausführliche Ausbildung
• Häufige Ernährungsberatung
• Monatliche Kontrollen
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Was ist HbA1c?
Verzuckertes Hämoglobin = HbA1c
Rotes Blutkörperchen
Zucker Hämoglobin (bindet Sauerstoff)
Rote Blut-körperchen
Hämoglobin
Sauerstoff vonLungen
Sauerstoff gebunden An Hämoglobin
Sauerstoffabgabe
an Gewebe
Irreversible Bindung
N Engl J Med 1993; 329:977-86
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)
Gly
kos
ylie
rtes
Häm
og
lob
in (
%)
11
10
9
8
7
6
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Studienjahr
Konventionell
Intensiv
N=1422 Patienten mit Typ 1 Diabetes behandelt zwischen 1983 bis 1993 (durchschnittliches Alter und Nachkontrolle: 27 und 6.5 Jahre)
Durchschnittszucker:11.8 mmol/l
Durchschnittszucker:8.6 mmol/l
Δ ~ 2%
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Verminderung von Diabetes-Schäden: 40-75 %
55.0
29.8
23.9
5.1
13.413.0
7.9
16.4
5.02.50
10
20
30
40
50
60
NetzhautschädenFortschreiten1
LaserTherapie1
Wenig Eiweissim Urin2
Viel Eiweissim Urin2
Nerven-schädigung3
Konventionell
Intensiv76%
59%39%
54%
64%
Ku
mu
lati
veIn
zid
enz
(%)
1. DCCT Research Group. Ophthalmology. 1995;102:647; 2. DCCT Research Group.Kidney Int. 1995;47:1703; 3. DCCT Research Group. Ann Intern Med. 1995;122:561
Augen Nieren
Nerven
DCCT: Typ 1 Diabetes mellitus: HbA1c: je tiefer umso besser
Fo
rtsc
hre
iten
Net
zhau
rerk
ran
kun
g(p
ro 1
00 P
atie
nte
nja
hre
)
N Engl J Med 1993;329:977–86
0
2
4
6
8
10
12
0 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 10 10.5
HbA1c (%)
Risiko Netzhaut-erkrankung
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Preis einer verbesserten Diabetes KontrolleTyp 1 Diabetes Unterzuckerungen
Fo
rtsc
hre
iten
Net
zhau
terk
ran
kun
g(p
ro 1
00 P
atie
nten
jahr
e)
N Engl J Med 1993;329:977–86
0
2
4
6
8
10
12
0 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 10 10.5
HbA1c (%)
RisikoRetinopathie
Sch
wer
eU
nte
rzu
cker
un
g(p
ro 1
00 P
atie
nten
jahr
e)
120
60
0
Schwere Hypoglykämien
Inhalt
Historischer Rückblick
HbA1c JahreGlukosegedächtnis
Take homemessage
Diabetes Schäden
und
DCCT
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Kochrezept: MeringuesVerzuckerte Eiweisse
+
Verzuckerung von Eiweissen führt zu Schädenin vielen Organen
Umrechnung HbA1c in durchschnittlichen Blutzucker?
HbA1c = (Glukose + 2.6)/1.6
Glukose = (HbA1c * 1.6)-2.6
Diabetes Care 2008; 31; 1473-78
Zukunft: Durchschnittlicher Blutzucker (verständlich für Ärzte und Patienten)
HbA1c (%) Blutzucker (mM)
6 7.0
7 8.6
8 10.2
9 11.8
10 13.4
11 15.0
12 16.6
+1.6
+1.6
+1.6
+1.6
+1.6
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Swiss Medical Forum 2009; 9: 398-401
Wie kann man die durchschnittlichen Zuckerwerte über Jahre erfassen?
• Mehrmals tägliche Blutzuckermessung über viele Jahre– Existiert bei Typ 1 Diabetes mellitus (DCCT)
• Kontinuierliche Blutzuckermessung (CGMS)– Existiert erst seit wenigen Jahren und keine Langzeitstudien
• HbA1c Messung– Durchschnittlicher Blutzucker über 90 Tage, muss nur 4x/Jahr
gemessen werden (optimal)
• Aber unterschiedliche HbA1c Werte über viele Jahre– Neue Methode erforderlich
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Gibt es ähnliches Beispiel in Medizin?
• Wie unterscheidet man leichtem von schwerem Raucher?
• Raucher kann 10, 20, 40 der 60 Zigaretten rauchen pro Tag
• Prinzip der Pack-years– 1 Paket pro Tag über ein Jahr = 1 Paket-Jahr
– 3 Pakete pro Tag über 10 Jahre = 30 Pakete-Jahre
• HbA1c?– Oberer Normwert = 6%
– Jedes Prozent über 6% während einem Jahr = 1 HbA1c Jahr
– 4 Werte pro Jahr: 8.2%, 7.9%, 8.5%, 9.0%
– Durchschnitt: 8.4% = 2.4 HbA1c Jahre
Ermittlung der HbA1c Jahre
8.5
6.3 6.56.9
9.2 9.310.2
8.17.4
6.9 7.0
0
2
4
6
8
10
12
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Hb
A1c
(%
)
Jahre nach Diabetesdiagnose
Durchschnitt-HbA1c = 8 % über 10 Jahre
Normalbereich
HbA1c Jahre/Jahr
~20 HbA1c Jahre
1. Berechnung des durchschnittlichen HbA1c pro Jahr (3-4 Werte)2. HbA1c Jahre pro Jahr: 10.2% -6.0% = 4.2 HbA1c Jahre3. Zusammenzählen aller Jahre über den gesamten Diabeteszeitraum (hier 10 Jahre)
a) 2.5 + 0.3 + 0.5……….+1.0 = 20.0 HbA1c Jahre
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Schwellenwerte für Folgeschäden?HbA1c Jahre: Zusammenzählen wie Paket-Jahre
13 HbA1c Jahre vor Diagnose (HbA1c von 6.0 auf 8.6% über 10 Jahre)
Total: 13 + 13+ 16 + 5 =47 + 5 =52 HbA1c Jahre
13 HbA1c Jahre
+10%
Beginn aller neuer Studien(ACCORD, VADT, ADVANCE)
Intensiv:5 HbA1c Jahre
Inhalt
Historischer Rückblick
HbA1c JahreGlukosegedächtnis
Take homemessage
Diabetes Schäden
und
DCCT
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20
HbA1c = durchschnittlicher Zucker über 3-4 Monate
(Lebensdauer rotes Blutkörperchen)
Verzuckertes Hämoglobin = HbA1c
Rotes Blutkörperchen
Zucker Hämoglobin
Irreversible Bindung
Anteil an vorherigem Blutzucker am aktuellen HbA1c
Lebensdauer rotes Blutkörperchen: 120 TageFalls Abweichung von dieser Lebensdauer HbA1c auch unterschiedlich
Tahara Y, Shima K, Diabetes Care 1993; 1313-4
Verzuckertes Hämoglobin = HbA1c
Rotes Blutkörperchen
Zucker Hämoglobin
• 1. Monat: 50%
• 2. Monat: 25%
• 3. und 4. Monat: 25%
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Wichtigste Elemente: HbA1c
• 1968 entdeckt (Samuel Rahbar)• 1969: bei Diabetes 2x erhöht
• seit 1983 routinemässig verwendet (DCCT; UKPS)
• Klarer Zusammenhang mit diabetischen Folgeschäden
• Bester Messwert zum Ausdruck der Blutzuckereinstellung = Monitoring Diabetes
• Ab 2011 für die Diagnose Diabetes zugelassen• nicht bei Typ 1 Diabetes mellitus
• Idealer Test für Check-up• nicht nüchtern, gute Verlaufskontrolle
• Viele Vorteile, wenige Nachteile
Ermittlung der HbA1c Jahre
8.5
6.3 6.56.9
9.2 9.310.2
8.17.4
6.9 7.0
0
2
4
6
8
10
12
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Hb
A1c
(%
)
Jahre nach Diabetesdiagnose
Durchschnitt-HbA1c = 8 % über 10 Jahre
Normalbereich
HbA1c Jahre/Jahr
~20 HbA1c Jahre
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HbA1c-Jahre und Spätkomplikationenbei Typ 1 Diabetes mellitus
1 Jahr HbA1c 1% über 6.0% = 1 HbA1c Jahr
Ca. 60-70 HbA1c Jahre für die meisten Schäden
Benötigte Zeitspanne für die meisten mikrovaskulären Komplikationen:
HbA1c 6.5%: 120 Jahre
HbA1c 7.0%: 60 Jahre
HbA1c 7.5%: 40 Jahre
HbA1c 8.0%: 30 Jahre
HbA1c 9.0%: 20 Jahre
HbA1c 10.0%: 15 Jahre
Beruhend auf Daten von: Orchard TJ, Arch Int Med 1997;157:1851-56
Meilensteine der Diabetestherapie…
1921
199919931984
1960s 19651947
NPH-Insulin
2006
0
2
4
6
8
10
12
0 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 10 10.5
HbA1c (%)
RisikoRetinopathie
DCCT
1968
Hämoglobin A1c
1985
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Extra Bonus
1 internationale Einheit ist 1/3 der Menge, die es braucht, um ein Kaninchen von 2 kg Gewicht nach 24 h Fasten mit einem Blutzucker von 5.6 mM innerhalb von 5 Stunden auf