Grupo VIII Ana Pereira Diana Costa Isabel Amorim Joana Ribeiro Márcia Souto Vítor Fernandes Da Clínica à Biologia Molecular II.

Grupo VIIIAna Pereira Diana Costa Isabel Amorim Joana Ribeiro

Márcia Souto Vítor Fernandes

Da Clínica à Biologia Molecular II

IgG4

Representa menos de 5% das IgG totais em pessoas saudáveis sendo a subclasse menos

abundante.

Ao contrário das IgG1, IgG2 e IgG3, a concentração da IgG4 varia de forma acentuada

(100x) entre pessoas saudáveis; no entanto, para cada indivíduo esta

concentração é geralmente estável.

Embora os domínios constantes das cadeias pesadas da IgG4 tenham mais de

95% de homologia com as das outras subclasses de IgG, as variações dos

aminoácidos dentro do segundo domínio constante levam a uma ligação fraca

ou insignificante ao C1q e aos receptores Fc.

Assim, em teoria, a IgG4 não activa a via clássica do complemento de forma

eficaz, tendo um papel limitado na activação imune.

A IgG4 forma facilmente ligações dissulfureto dentro das cadeias pesadas na sua

região charneira, porque, em contraste com as outras subclasses de IgG, as ligações

de dissulfureto entre as cadeias pesadas da molécula de IgG4 são instáveis.

Na IgG4 a presença do resíduo de serina aumenta a flexibilidade da região

charneira, tornando mais fácil a redução das pontes dissulfureto

intercadeias, e o estabelecimento dessas ligações intra – cadeia.

Em algumas circunstâncias, as IgG4 têm actividade factor reumatóide e podem ligar-se

à porção Fc de outros anticorpos IgG, particularmente outras moléculas IgG4.

Em contraste com o factor reumatóide clássico, que se liga por meio dos domínios

variáveis, essa interacção entre IgG4 e IgG ocorre entre domínios constantes de Fc.

Isto permite uma característica única da IgG4: a sua reacção de permuta de metade

do anticorpo, que pode contribuir para a actividade anti-inflamatória da molécula.

A interacção entre domínios constantes da porção Fc de moléculas IgG4 será um

estado intermediário da reacção de permuta.

Os anticorpos IgG4 tem um baixo potencial teórico para despoletar a actividade

imunológica. Além disso, podem deslocar antigénios da ligação com anticorpos IgG1 ou

IgE com afinidades similares, diminuindo a sua colaboração para a actividade

inflamatória.

Os anticorpos IgG4 em circulação não conseguem formar complexos imunes com o

antigénio, tal como ocorre com as outras subclasses de IgG.

Características patológicas da Doença relacionada com a IgG4

Biópsia Histopatologia

Fundamental para o diagnóstico da

Doença relacionada com a IgG4

• Denso infiltrado linfoplasmocitário;

• Flebite obliterante;

• Infiltrado eosinofílico ligeiro a

moderado;

• Glândulas: infiltrado periductal;

• A lesão inflamatória forma uma

tumefacção que destrói o órgão.

Principais Características

Todas as subclasses de imunoglobulinas estão presentes

Predomínio de IgG4

Linfócitos B estão organizados em

centros germinativos

Infiltrado inflamatório

Linfócitos T estão distribuídos de

forma difusa na zona da lesão

A análise semi-quantitativa de IgG4 ajuda a distinguir a

doença relacionada com IgG4

de outras patologias

Uma razão entre plasmócitos IgG4 e plasmócitos IgG, superior a 50%, e mais de 30 células IgG4 + por campo de grande ampliação

muito sugestivas do diagnóstico

A presença de células plasmáticas contendo

IgG4 é necessária, mas não suficiente, para o

diagnóstico!!

A Doença relacionada com a IgG4 é mais difícil de

diagnosticar numa fase tardia devido ao aumento da fibrose

e diminuição das células plasmáticas presentes nos órgãos.

IgG4 noutras doenças

Embora IgG4 seja considerada anti-inflamatória está envolvida nalgumas doenças imunomediadas:

• Pênfigo vulgar/ foliaceus: IgG4 anti desmogleína;• Glomerulonefrite membranosa idiopática: IgG4 anti receptor

dos podócitos;• Púrpura trombótica trombocitopénica: anti-metaloproteínase.

A doença relacionada com IgG4 é clínica, patológica e serologicamente

diferente destas.

Factores de Risco Genético

Factores ligados ao

HLA

População Japonesa: HLA DRB1*0405 e DQB1*0401

População Coreana: HLA - DQβ1-57 sem ácido aspártico

Factores não ligados

ao HLA

TNFα

Linfócitos T citotóxicos associados

ao Ag4

Porção FC do receptor-like3

Auto-imunidade e agentes infeciosos são potenciais desencadeadores imunológicos da Doença Relacionadas com IgG4.

Potenciais Mecanismos de Iniciação

Agentes Infecciosos

• segmentos homólogos destas moléculas contêm um motivo de

ligação à molécula HLA DRB1*0405

1 - Anidrase carbónica II humana;

2 - Anidrase carbónica α da Helicobacter Pylori

• Um estudo mostrou que a maioria dos pacientes com pancreatite auto-imune têm anticorpos contra a proteína de ligação ao plasminogénio da H.pylori. Anticorpos contra este componentes da bactéria podem comportar-se como auto-anticorpos por meio de mimetismo molecular em pessoas predispostas geneticamente.

1 - Proteína de ligação ao plasminogénio da H.pylori 2 - Componente n-recognin 2 da proteína ubiquitina ligase E3 (expressa nas células acinares pancreáticas)

Hom

olo

gia

Auto-imunidade

Na Doença Relacionada com a IgG4 a autoimunidade é fortemente apontada como sendo o estimulo imunológico inicial para a resposta imune Th2.

Anidrase carbónicaLactoferrinaInibidor da tripsina pancreáticaTripsinogénio

Ductos PancreáticosDuctos BiliaresDuctos da glândulas SalivaresOutros órgãos exócrinos

Manifestações Sistémicas da Doença

relacionada com a IgG4

Auto-Antigénios Órgãos IgG4

Auto-anticorpos

Células Th2 e reacção imune reguladora

Muitos linfócitos que expressam IL4 ou IL10 foram identificados nos órgãos afectados, por hibridação in situ.

Células Th2 e reacção imune reguladora

Células T – helper do tipo 2 (Th2), produtoras de IL - 4 e IL - 13, estimulam a produção de IgE e de IgG4.

A produção de IgG4 é induzida preferencialmente na presença de uma resposta imunitária Th2 dominante, caracterizada pela activação de células T reguladoras, que produzem IL - 10. Esta indução selectiva da IgG4 é referida como uma resposta Th2 modificada.

Activação de Células Reguladoras

Permite

Diferenciar esta doença das condições auto-imunes

clássicas (em que a função das células T reguladoras está comprometida)

↑ expressão de mRNA - FOXP3 nos tecidos

afectados

É demonstrada

TGFβ

Progressão na Fibrose

Sobrexpresso nesta doença

Papel das IgG4

Existem duas possíveis explicações para o aumento de IgG4:

– os anticorpos podem comportar-se como imunoglobulinas destruidoras de tecido.

– o excesso de IgG4 pode ser uma simples sobre-expressão em resposta a estímulos inflamatórios primários não conhecidos.

A principal questão nesta doença está relacionada com a troca do braço-Fab. A alta percentagem

de IgG4 que se tornam bi-especificas faria com que estes anticorpos não fossem capazes de uma

resposta imune destruidora de tecidos. Contudo, alta percentagem de anticorpos IgG4 mantém a

monoespecificidade o que torna suficiente o seu potencial de inflamação e destruição.

anticorpos IgG4 são resposta a um estímulo inflamatório.

Auto anticorpos

Doença relacionada com IgG4

X

Doença específica de IgG4

Epidemiologia

• Ocorre mais frequentemente em homens (62-83%)

• Idades superiores a 50 anos

• Aproximadamente 90% têm envolvimento renal e

retroperitoneal.

• A sua prevalência é subestimada

Características clínicas

• Frequentemente apresentação subclínica

• Sem sintomas constitucionais nem elevação PCR

• Diagnóstico ocasional

• Pode apresentar-se com envolvimento de um único órgão durante muitos anos

• Com envolvimento conhecido ou subclínico de outros órgãos (ex.: 30% dos indivíduos com Pancreatite auto-imune têm nefrite tubulointersticial)

• Como doença multi-orgânica no momento do diagnóstico

• Minoria com melhoria espontânea e resolução das manifestações

Achados comuns:

• Tumefacções

• Doenças alérgicas:• Atopia

• Eczema

• Asma (>40% com asma brônquica ou sinusite crónica)

• Aneurisma/dissecção aorta

• Lesões ósseas destrutivas

Aumento bilateral das glândulas submandibulares

Aumento bilateral das glândulas parótidas Proptose do olho esquerdo por aumento da

glândula lacrimal

Aumento difuso pâncreas (pancreatite autoimune) e área irregular renal

(nefrite tubulo intersticial)

Imagiologia

• Os achados imagiológicos variam consideravelmente, sobretudo no pulmão

e no rim. Geralmente são muito inespecíficos, não permitindo

a distinção com doença neoplásica;

• No pâncreas, a presença de um halo peripancreático e o estreitamento

difuso do ducto pancreático correspondem, respectivamente, a

processo fibroinflamatório que se estende ao tecido adiposo peripancreático

e a inflamação periductal não oclusiva.

• A nível arterial, observa-se espessamento homogéneo da parede,

decorrente de esclerose inflamatória da adventícia.

Serologia

• A maioria dos pacientes apresenta níveis elevados de IgG4 no soro, mas os valores variam amplamente.

• Cerca de 30% têm valores normais, apesar dos achados histopatológicos e imunohistoquímicos característicos.

Tratamento

• Quando há envolvimento de órgãos vitais, é necessário tratamento agressivo,

pois a doença pode levar a disfunção/falência orgânica.

• Nem todas as manifestações da doença requerem tratamento imediato.

É o caso da linfadenopatia associada ao IgG4, que frequentemente é

assintomática, podendo ter um curso indolente durante décadas.

• Não existe correlação estreita entre a extensão da doença

e a necessidade de tratamento.

• Alguns pacientes com doença severa acometendo vários sistemas de órgãos

podem não precisar de tratamento sistémico; outros, com doença em órgão

único, necessitam de tratamento urgente.

• Os corticóides são geralmente a terapêutica de 1ªlinha, mas as recidivas são frequentes.

• Imunossupressores (azatioprina, micofenolato mofetil e metotrexato) são usados frequentemente para manter a remissão – nunca testados em

ensaios clínicos.

• Na doença refractária ou recorrente, o Rituximab induz um declínio acentuado das concentrações de IgG4 (apesar das outras classes de IgG se

manterem estáveis) e melhoria clínica em semanas.

• O determinante major da ausência de resposta ao tratamento (corticóides e Rituximab) é o grau de fibrose nos órgãos envolvidos.

Conclusões

• A doença relacionada com o IgG4 é uma condição clínica recentemente reconhecida

que envolve vários órgãos, e que até 2003 eram encaradas como doenças restritas

a um dado órgão.

• Nessa data passou a ser encarada como uma doença sistémica, na qual se observa

que, adicionalmente à lesão major existiam lesões adicionais noutros órgãos.

• Independentemente do órgão atingido, as características histopatológicas

são similares.

• A verdadeira relação entre características histopatológicas, concentração de IgG4 no soro e

infiltrados de células plasmáticas nos tecidos ainda está por esclarecer.

Patologias que durante muitos anos foram consideradas como atingindo

apenas um orgão são hoje consideradas como pertencendo a

este quadro patológico

Harrison's 18th Riedel's thyroiditis

Is a rare disorder that typically occurs in middle-aged women. It presents with an insidious, painless goiter with local symptoms due to compression of the esophagus, trachea, neck veins, or recurrent laryngeal nerves. Dense fibrosis disrupts normal gland architecture and can extend outside the thyroid capsule. Despite these extensive histologic changes, thyroid dysfunction is uncommon. The goiter is hard, nontender, often asymmetric, and fixed, leading to suspicion of a malignancy. Diagnosis requires open biopsy as FNA biopsy is usually inadequate. Treatment is directed to surgical relief of compressive symptoms. Tamoxifen may also be beneficial. There is an association between Riedel's thyroiditis and idiopathic fibrosis at other sites (retroperitoneum, mediastinum, biliary tree, lung, and orbit).

Limitações

• Várias espécies bacterianas induzem a produção de IgG4 através

da imunidade inata.

• As reacções imunológicas entre pacientes podem ser semelhantes

mesmo tendo factores causais diferentes.

• Do que é exposto no artigo, não é perceptível se a presença da

IgG4 nos tecidos é responsável pelos achados histopatológicos ou

se resulta da sua sobreexpressão em resposta a um estímulo

inflamatório primário desconhecido.