1 Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciaçã Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo o do Sexo GIEDDS GIEDDS – FCM FCM – UNICAMP UNICAMP GENES ENVOLVIDOS NA DETERMINAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL 1º Curso de Imersão em Endocrinologia Pediátrica – SBEM Módulo Genética GIL GUERRA JÚNIOR Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciaçã Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo o do Sexo GIEDDS GIEDDS – FCM FCM – UNICAMP UNICAMP “Então o Senhor Deus fez cair pesado Então o Senhor Deus fez cair pesado sono sobre o homem, e este adormeceu; sono sobre o homem, e este adormeceu; tomou uma de suas tomou uma de suas costelas costelas e fechou o lugar e fechou o lugar com carne. com carne. E a E a costela costela que o Senhor Deus que o Senhor Deus tomara ao homem, transformou tomara ao homem, transformou-a numa a numa mulher, e lha trouxe mulher, e lha trouxe” Gênesis 2:21 Gênesis 2:21 - - 22 22 “Criou Deus, pois, o homem Criou Deus, pois, o homem à Sua imagem, Sua imagem, à imagem de Deus o criou; imagem de Deus o criou; homem e mulher os criou homem e mulher os criou” Gênesis 1:27 Gênesis 1:27 Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciaçã Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo o do Sexo GIEDDS GIEDDS – FCM FCM – UNICAMP UNICAMP DESENVOLVIMENTO SEXUAL DESENVOLVIMENTO SEXUAL HISTÓRICO HISTÓRICO Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciaçã Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo o do Sexo GIEDDS GIEDDS – FCM FCM – UNICAMP UNICAMP Parmenides Parmenides (século V A.C.) (século V A.C.) Sexo determinado pela posição do feto no ventre (lado Sexo determinado pela posição do feto no ventre (lado direito: meninos; esquerdo: meninas) direito: meninos; esquerdo: meninas) Anaxagoras Anaxagoras (século V A.C.) (século V A.C.) Meninos formados pelo sêmen do testículo direito, Meninos formados pelo sêmen do testículo direito, meninas pelo do esquerdo meninas pelo do esquerdo Aristóteles (384 Aristóteles (384-322 A.C.) 322 A.C.) Homem Homem – abundância do elemento fogo (mais quente) abundância do elemento fogo (mais quente) Mulher Mulher – abundância do elemento água (mais fria) abundância do elemento água (mais fria) DESENVOLVIMENTO SEXUAL DESENVOLVIMENTO SEXUAL HISTÓRICO HISTÓRICO Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciaçã Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo o do Sexo GIEDDS GIEDDS – FCM FCM – UNICAMP UNICAMP “Quando nascer uma criança com o Quando nascer uma criança com o sexo indefinido, calamidade e sexo indefinido, calamidade e aflição ocorrerão neste reino, e o aflição ocorrerão neste reino, e o chefe da família não terá chefe da família não terá felicidade.” felicidade.” Babilônia, século XX A.C. Babilônia, século XX A.C. DESENVOLVIMENTO SEXUAL DESENVOLVIMENTO SEXUAL HISTÓRICO HISTÓRICO Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciaçã Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo o do Sexo GIEDDS GIEDDS – FCM FCM – UNICAMP UNICAMP Idade Média Idade Média – punição divina, possessão demoníaca punição divina, possessão demoníaca Renascimento Renascimento – curiosidades ou erros da natureza curiosidades ou erros da natureza Séculos XVIII e XIX Séculos XVIII e XIX – exame minucioso por parte de exame minucioso por parte de cientistas e médicos cientistas e médicos ⇒ defini defini ç ç ão ão gonadal gonadal do sexo do sexo Homens = test Homens = testí culos culos Mulheres = ov Mulheres = ovários rios Hermafroditas = test Hermafroditas = testí culos + ov culos + ovários rios DESENVOLVIMENTO SEXUAL DESENVOLVIMENTO SEXUAL HISTÓRICO HISTÓRICO
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GENES ENVOLVIDOS NA DETERMINAÇÃO
E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
1º Curso de Imersão em Endocrinologia Pediátrica – S BEMMódulo Genética
GIL GUERRA JÚNIOR
Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e DiferenciaçãGrupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciaçã o do Sexoo do SexoGIEDDS GIEDDS –– FCM FCM –– UNICAMPUNICAMP
““Então o Senhor Deus fez cair pesado Então o Senhor Deus fez cair pesado sono sobre o homem, e este adormeceu; sono sobre o homem, e este adormeceu;
tomou uma de suas tomou uma de suas costelascostelas e fechou o lugar e fechou o lugar com carne.com carne. E a E a costelacostela que o Senhor Deus que o Senhor Deus
tomara ao homem, transformoutomara ao homem, transformou--a numa a numa mulher, e lha trouxemulher, e lha trouxe”” Gênesis 2:21Gênesis 2:21--2222
““Criou Deus, pois, o homem Criou Deus, pois, o homem ààSua imagem, Sua imagem, àà imagem de Deus o criou; imagem de Deus o criou; homem e mulher os criouhomem e mulher os criou”” Gênesis 1:27Gênesis 1:27
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DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
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�� ParmenidesParmenides (século V A.C.)(século V A.C.)
Sexo determinado pela posição do feto no ventre (lado Sexo determinado pela posição do feto no ventre (lado
Homem Homem –– abundância do elemento fogo (mais quente)abundância do elemento fogo (mais quente)
Mulher Mulher –– abundância do elemento água (mais fria)abundância do elemento água (mais fria)
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e DiferenciaçãGrupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciaçã o do Sexoo do SexoGIEDDS GIEDDS –– FCM FCM –– UNICAMPUNICAMP
““Quando nascer uma criança com o Quando nascer uma criança com o
sexo indefinido, calamidade e sexo indefinido, calamidade e
aflição ocorrerão neste reino, e o aflição ocorrerão neste reino, e o
chefe da família não terá chefe da família não terá
felicidade.” felicidade.”
Babilônia, século XX A.C.Babilônia, século XX A.C.
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
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DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
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�� Século XVIISéculo XVII –– invenção do microscópioinvenção do microscópio
�� Final do século XIXFinal do século XIX –– descoberta dos cromossomosdescoberta dos cromossomos
�� Século XXSéculo XX –– descoberta dos cromossomos sexuais em descoberta dos cromossomos sexuais em
insetos (cromossomos “X” e “Y”)insetos (cromossomos “X” e “Y”)
Morgan (1928)Morgan (1928): Insetos : Insetos –– XX (F) e XY (M)XX (F) e XY (M)
Aves Aves –– ZZ(M) e ZW (F)ZZ(M) e ZW (F)
Ser humano Ser humano ⇒⇒ XX / XYXX / XY
�� Anos 1940 e 1950Anos 1940 e 1950 –– descridescriçção dos hormônios sexuaisão dos hormônios sexuais
�� 19471947 –– experimentos de Alfred experimentos de Alfred JostJost: papel ativo do : papel ativo do
testtestíículo fetal + substância inibidora de culo fetal + substância inibidora de MMüüllerller
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
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�� Início do século XXInício do século XX –– “era da cirurgia”“era da cirurgia”
Sexo definido de acordo com as características Sexo definido de acordo com as características
predominantes no indivíduopredominantes no indivíduo
Identidade de gênero estabelecida com ~18mIdentidade de gênero estabelecida com ~18m
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
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�� CitogenCitogenééticatica Humana Humana
((TjioTjio e e LevanLevan, 1956), 1956)
46,XX (F); 46,XY (M)46,XX (F); 46,XY (M)
AberraAberraçções numões numééricas e ricas e
estruturais dos estruturais dos
cromossomos sexuais cromossomos sexuais ⇒⇒
papel dominante do Ypapel dominante do Y
X Y
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
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DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
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SOX9SOX9
SRYSRY
WT1WT1
SF1SF1
DAX1DAX1
GENES “UPSTREAM”GENES “UPSTREAM”
GENES “DOWNSTREAM”GENES “DOWNSTREAM”
SRYSRY
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUAL
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1.GÔNADAS BISSEXUAIS
Células germinativas primordiais
Células epiteliais e mesenquimatosas
2.CONDUTOS GENITAIS INTERNOS
Dutos de Wolff e Müller
3.RUDIMENTOS GENITAIS EXTERNOS
Tubérculo genital
Pregas genitais
Saliências labioescrotais
Seio urogenital
DIFERENCIAÇÃO SEXUAL NORMAL
ESTADO SEXUALMENTE NEUTROESTADO SEXUALMENTE NEUTRO
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� 7ªs. gestação = células de Sertoli = HAM� Espermatogônias – túbulos seminíferos, túbulos retos e rede testis, túnica albugínea� 8ªs. gestação = células de Leydig = testosterona
� Feminina: início 10ªs. gestação
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUAL
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GENES
� Cromossomos sexuais e autossomos� Alguns:
� papéis em vários estágios � atuação combinada� papel crítico e fugaz – momento específico
� Atuação em cascata� não linear� redundância
� Essencial na expressão:� momento� duração� intensidade
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUAL
Fenótipos:DoençasModelo animal Knock-out
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DETERMINAÇÃO GONADALDETERMINAÇÃO GONADAL
Mesoderma intermediário
Crista genital
Gônada bipotencial
OVÁRIOS
TESTÍCULOS
WT1
SF1
SOX9
DMRT1
Duplicação WNT4 ou DAX1
WT1 (+KTS)
SRY
SOX9
SF1
Gene(s)?(ATRX, DMRT1,
RSPO1...)
DAX1 + WNT4 + SOX9
Gene(s)? – FOXL2
Gônada bipotencial
WT1, SF1, M33, Emx2Lhx9, Pod1, DMRT1
Ir/IGF1r/IrrGATA4, Fog2 SRY DAX1 SOX9
ATRX, Dhh, Pddgfrα, Fgf9, FgfR2
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GENES ENVOLVIDOS NA DETERMINAÇÃO GONADALGENES ENVOLVIDOS NA DETERMINAÇÃO GONADAL
Sexo Reverso XY (duplicata)Hipolasia adrenal + Hipo-hipo (XY)
Receptor nuclearXp21.3-21.2DAX1
Sexo reverso XX, SRY -, hiperceratosepalmo-plantar, Ca cel escamosa de pele
Displasia óssea camptomélica com ou sem sexo reverso XY
Fator transcrição HMG-box17q24.3-25.1SOX9
Disgenesia gonadal XY com ou sem insuficiência adrenal
Fator transcriçãoReceptor orfão nuclear
9p33SF1
S. Dennys-Drash, Fraiser e WAGR Fator transcrição11p13WT1
Fenótipo mutação humanaProteína e funçãoLocusGene
PHM IDIOPÁTICO
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Machado Neto, Morcillo, Maciel-Guerra & Guerra-Junio r – Idiopathic male pseudohermaphroditismis associated with prenatal growth retardation. Eur J Ped iatr 164: 287-291, 2005.
-1,20 + 1,90-1,04 + 1,2735PHMni
-2,21 + 1,88-1,73 + 1,2135PHMi
Comprimento**Peso*n *p = 0,03; **p = 0,01
Peso e Comprimento X Prader x PHMi e PHmni
Amostra Total: peso (p = 0,002) e comprimento (p = 0,0008) são significativamente menores nos casos Prader 1 a 3 em relação aos 4 e 5.
PHMni: não existe diferença.
PHMi: peso (p = 0,01) e comprimento (p = 0,0007) são significativamente menores nos casos Prader 1 a 3 em relação aos 4 e 5.
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DIFERENCIAÇÃO SEXUALDIFERENCIAÇÃO SEXUAL
TESTÍCULOS Células de Sertoli Receptor HAM
Regressão dutos de Müller
Células de Leydig
SF1DAX1
Genes das enzimas da esteroidogênese
testosterona
DHT
5α-redutase Receptor androgênico
Diferenciação dos dutos de Wolff
Diferenciação masculina da genitália externa e do seio urogenital
HAMSF1 SOX9 WT1
GATA4 Gene do HAM
Duplicação DAX1
hCG/LHACTH
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ESTEROIDOGÊNESE ESTEROIDOGÊNESE DIFERENCIAÇÃO SEXUAL MASCULINADIFERENCIAÇÃO SEXUAL MASCULINA
SF1DAX1
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GENES ENVOLVIDOS NA DIFERENCIAÇÃO SEXUALGENES ENVOLVIDOS NA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
Hipoplasia (agenesia) LeydigReceptor LH/hCG2p21LH/hCG R
PHF + HAC (HAS)11-hidroxilase8q24CYP11B1
PHF + HAC (VS ou PS)21-hidroxilase6q21.3CYP21
PHM +/- HAC (HAS) 17hidroxilase – 17-20 liase10q24-25CYP17
PHM ou PHF + HAC (PS)3β-OH-esteróide-desidrogenase tipo 21p13.1HSD3B2
PHM17-cetoredutase tipo 39q22HSD17B3
criptorquidiaHormônio insulin-like19p13.2INSL3
PHM + HAC (PS)Proteína regulatória da esteroidogênese aguda
8p11-2StAR
PHMReceptor androgênicoXq11-12AR
PHM5α-redutase tipo 22p23SRD5A2
PHMReceptor HAM12q12-12AMH R
PHMHAM19p13.3AMH
Fenótipo mutação humanaProteína e funçãoLocusGene
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DIFERENCIAÇÃO SEXUAL NORMALAÇÃO HORMONALAÇÃO HORMONAL
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DIFERENCIAÇÃO SEXUAL NORMAL
GENITAIS INTERNOSGENITAIS INTERNOS
46,XX
OVÁRIOS
Dutos de Müller� trompas� útero� 2/3 superiores vagina
46,XY
TESTÍCULOS
Dutos de Wolff� epoófaro� paraófaro� dutos de Gartner
Dutos de Müller� utrículo prostático� apêndices testiculares
HAM + receptor
Dutos de Wolff� epidídimo� duto deferente� vesícula seminal� duto ejaculatório
DHT + RA
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DIFERENCIAÇÃO SEXUAL NORMAL
GENITAIS EXTERNOSGENITAIS EXTERNOS
46,XX
OVÁRIOS
� Falo = clitóris� Pregas genitais =
pequenos lábios� Saliências labioescrotais =
grandes lábios� Seio urogenital = uretra +
1/3 inferior vagina
46,XY
TESTÍCULOS
� Falo = glande pênis� Pregas genitais =
corpo pênis� Saliências labioescrotais
= bolsa escrotal� Seio urogenital = uretra
Testosterona+ DHT + RA
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� Correa RV, Domenice S, Mendonça BB. Determinação gonadal e diferenciação genital. In: Monte O, Longui CA, Calliari LEP, Kochi C. Endocrinologia para o Pediatra. São Paulo: Atheneu, 2006.
� Mello MP, Assumpção JG, Hackel C. Genes envolvidos na determinação e diferenciação do sexo. Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 2005; 49 (1): 14-25.
� Park SY, Jameson JL. Minireview: Transcriptional regulation of gonadal development anddifferentiation. Endocrinology 2005; 146 (3): 1035-42.
� Fleming A, Vilain E. The endless quest for sex determination genes. Clin. Genet. 2004; 67: 15-25.
� Brennan J, Capel B. One tissue, two fates: molecular genetic events that underlie testis versus ovarydevelopment. Nat. Rev. Genet. 2004; 5 (7):509-21.
� Tilmann C, Capel B. Cellular and molecular pathways regulating mammalian sex determination. Recent Prog. Horm. Res. 2002; 17 (6): 800-10.
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