Distúrbios da Puberdade - SBEMRJ · Hipogonadismo hipogonadotrófico associado a hipoplasia adrenal congênita - Mutação SF-1 : Regula diferenciação sexual, esteroidogenese e

Distúrbios da Puberdade ANA PAULA BORDALLO CAEM 2014

Puberdade Terminolgia Telarca - desenvolvimento das glândulas mamárias

Pubarca - desenvolvimento de pêlos pubianos

Adrenarca - produção de androgênios pelas adrenais

Gonadarca - maturação do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas

Puberdade normal

Variação racial ?

Puberdade

precoce

Média +1DP +2DP -1DP -2DP

8 meninas

9 meninos

13 meninas

14 meninos

Atraso

puberal

Puberdade Sequência mais comum Meninas:

Primeiro - desenvolvimento de mamas (dependente de estrogênios)‏

Segundo - pêlos pubianos (dependente de androgênios)‏

Terceiro - menarca (dependente de hormônios e anatomia feminina normal)‏

Meninos:

Primeiro - volume testicular acima de 3 ml

Segundo - pêlos pubianos

Eixo Hipotálamo-Hipófise Neurônios

GnRH

Hipotálamo

Pré-

púbere Puberdade

Aumento em

amplitude e

freqüência dos

pulsos de

LRHR/GnRH

Pulsos baixos e

infreqüentes de

LHRH/GnRH Veias

porta

Neuro

hipófise

Gonadotrófos

Ovários e

testículos

Hipófise

anterior

Hormônios, neuropeptídeos e genes envolvidos na puberdade:

GnRH (+)

Leptina (+)

NPY (-)

Glutamato (+)

Gaba (-)

Sistema Kiss-1/GPR54 (+)

Gonadotrofinas (+)

Estágios de Tanner Desenvolvimento de mamas

Estágio 1- Pré-púbere. Elevação somente da papila.

Estágio 2 - Elevação da mama e da papila,

juntas. A aréola aumenta de diâmetro .

Estágio 4 - Projeção da aréola e da papila,

formando uma segunda elevação, acima do

nível da mama.

Estágio 3 - Progressão no aumento da mama e

da aréola, sem separação das suas respectivas

bordas.

Estágio 5 - Estágio maturo com somente a

elevação da papila. From: Marshall WA, Tanner JM.

Arch Dis Childh, 1969: 44, 291

Estágios de Tanner Pêlos pubianos

Estágio 2 -

Crescimento de

pêlos longos,

levemente

pigmentados, lisos

ou levemente

encaracolados,

principalmente nas

bordas dos grandes

lábios.

Estágio 3 - Pêlos

mais grossos,

escuros e

encaracolados. A

distribuição

aumenta, atingindo

o pubes.

Estágio 5 - Pêlos

do tipo do adulto

atingindo a região

mediana das coxas.

Estágio 4 - Pêlo do

tipo adulto, sem

atingir a região

mediana das coxas.

From: Marshall WA, Tanner JM.

Arch Dis Childh, 1969: 44, 291

Estágios de Tanner Pêlos pubianos nos homens

Estágio 2 - Surgimento

de poucos pêlos,

levemente pigmentados

e encaracolados,

principalmente na base

do pênis.

Estágio 4 - Pêlos do

tipo do adulto mas sem

atingir a região

mediana das coxas.

Estágio 3 - Pêlos mais

grossos, escuros e

encaracolados. A

distribuição atinge o

mons pubis.

Estágio 5 - Pêlos do

tipo do adulto

atingindo a região

mediana das coxas. From: Styne DM. In:

Pediatric Endocrinology. Mark

Sperling Ed.

Estágio 1-

Pré-púbere. Sem pêlos

pubianos.

Estágios de Tanner Genitália nos homens

Estágio 1- Pré-púbere.

O escroto e o pênis

mantém o tamanho e

as proporções da

infância. Testículos

com volume < 3ml.

Estágio 2 - A parede

escrotal fica mais fina.

Testículos com volume

> 3ml.

Estágio 4 - Pênis

aumenta; testículos

também aumentam, e a

pele do escroto

escurece.

Estágio 5 - Genitália

com tamanho e forma

adulto.

Estágio 3 - O pênis

aumenta em

comprimento e largura.

Testículos continuam a

aumentar de tamanho.

From: Styne DM. In:

Pediatric Endocrinology. Mark

Sperling Ed.

Puberdade precoce Desenvolvimento de caracteres sexuais antes de:

8 anos em meninas

9 anos em meninos

Avanço da idade óssea

Aceleração do crescimento linear

Puberdade precoce

Central X Periférica

Puberdade precoce em meninas

Puberdade precoce central:

Idiopática (80%)

Lesões do SNC

Após radiação SNC (>30Gy)

Após puberdade precoce periférica

Puberdade precoce periférica:

Síndrome de McCune-Albright

Lesões ovarianas (cistos foliculares ou neoplasias)

Tumores da supra-renal produtores de estrogênio

Hipotireoidismo primário grave

Exposição a estrogênios exógenos

Puberdade precoce em meninos

Puberdade precoce central:

Idiopática (10%)

Lesões do SNC

Após radiação SNC (> 30Gy)

Após puberdade precoce periférica

Puberdade precoce periférica:

Adrenal - adrenarca precoce, HAC, neoplasias

Tumores secretores de hCG

Células de Leydig - tumores ou testotoxicosis

Exposição a androgênios exógenos


Puberdade precoce central nas meninas Idiopática

Lesão SNC:

Tumores: Hamartomas, gliomas, astrocitomas, ependimomas

Puberdade precoce central nas meninas Lesão SNC:


Menina 7 anos com telarca Hamartoma

Criança 8 anos com NF1 Astrocitoma



Criança 6 anos com NF1 Glioma


Meningite, encefalite, granulomas, abscessos cerebrais, cistos supra-selares, hidrocéfalo, trauma e paralisia cerebral

Pós irradiação do SNC

Cisto aracnoide supra-selar

Puberdade precoce periférica nas meninas Síndrome de McCune-Albright ( displasia poliostótica fibrosa)

Mutação da da sub-unidade da proteína G (tríade- mancha café com leite + Puberdade precoce + displasia poliostótica fibrosa)

Doi: 10.1186/1750-1172-3-12. Maio 2008

Puberdade precoce periférica nas meninas Lesões ovarianas (cistos foliculares ou neoplasias)




Puberdade precoce com Idade óssea atrasada

Síndrome de Van Wyk-Grumbach

Puberdade precoce periférica nas meninas Lesões ovarianas (cistos foliculares ou neoplasias)




Anticoncepcional materno, pomada para sinéquia de pequenos lábios, disruptores

Puberdade precoce nas meninas Exame físico:

Avaliação estágio de Tanner (desenvolvimento de mamas e pelos pubianos)

Padrão do crescimento

Exame neurológico completo

Palpação abdominal cuidadosa

Lesões pigmentosas irregulares (café-au-lait)

Puberdade precoce nas meninas Investigação:

LH mais sensível do que FSH

Níveis séricos de estrogênios

Avaliação da função tireoidiana (TSH e T4)‏

Idade óssea

USG Pélvico

Considerar cintilografia óssea (McCune Albright)‏

Considerar teste com estimulação por GnRH

Se PP for de origem central – RM SNC (principalmente nas menores de 6 anos)

Se PP for de origem periférica - US pélvico e das supra-renais

Puberdade precoce nas meninas Investigação:


Níveis séricos de estrogênios


Idade óssea

USG Pélvico

Considerar cintilografia óssea (McCune Albright)‏


Se PP for de origem central - MRI do cérebro (principalmente nas menores de 6 anos)

Se PP for de origem periférica - US pélvico e das supra-renais

Puberdade precoce central nos meninos Idiopática (10%)

Lesão SNC:


Puberdade precoce central nos meninos Outras desordens do SNC

Meningite, encefalite, granulomas, abscessos cerebrais, cistos supra-selares, hidrocéfalo, trauma e paralisia cerebral

Pós irradiação do SNC

Pós puberdade precoce periférica

Após início do tratamento de HAC

Puberdade precoce periférica nos meninos

Tumores produtores de hCG

Tumores do SNC (germinoma, corioepitelioma, teratoma)‏

Hepatoma ou hepatoblastoma

Germinoma, menino de 8 anos

Aumento leve dos testículos (não consistente com o tamanho do pênis) hCG ↑ sérico e líquor FSH e LH pré puberais


Secreção excessiva de androgênios

Hiperplasia adrenal congênita

Tumores adrenais virilizantes

Tumores das células de Leydig

Testotoxicosis (ativação familiar precoce das células de Leydig)‏

Testículos pré puberais Aumento do tamanho do pênis + pelos ↑ Testosterona, 17 OH progesterona, androstenediona FSH e LH pré puberais







Testículos pré puberais Aumento do tamanho do pênis + pelos normalmente crescimento rápido Pode ter sd. Cushing associado ↑ Testosterona, ↑↑ SDHEA FSH e LH pré puberais







- AD - Mutação ativadora do LHR - Primeiros 4 anos de vida - Aumento testicular não compatível com aumento do pênis - LH e FSH pré puberais

Puberdade precoce nos meninos Exame físico:

Avaliação estágio de Tanner (desenvolvimento testicular e pelos pubianos)

Padrão do crescimento

Exame neurológico completo

Palpação abdominal cuidadosa

Puberdade precoce nos meninos Investigação:


Níveis séricos de testosterona, androstenediona, 17 OH progesterona, SDHEA


IO

USG adrenal se periférico


Se PP for de origem central – RM SNC obrigatório

Puberdade precoce central- objetivos do tratamento Prevenção da baixa estatura.

Prevenção do trauma psicológico causado pelo desenvolvimento/menstruação precoce

Discutir o risco (aumentado?) de abuso sexual

Puberdade precoce central- tratamento Corrigir doença de base

Idiopática – Análogo de GnRH 3,75 mg IM de 28/28 dias

Indicação: todos os meninos menores de 9 anos e meninas menores de 6 anos

Após radiação SNC - Análogo de GnRH 3,75 mg IM de 28/28 dias

Hamartoma – análogo de GnRH. Cirurgia apenas se crise convulsiva refratária ao tratamento clínico

Puberdade precoce periferica- tratamento Corrigir doença de base (tumores, HAC)

Sd. Mccune Albright – Inibidor de aromatase, Antiestrogênios (tamoxifeno)

Testotoxicosis – Anti androgênicos, inibidor da aromatase, cetoconazol

Puberdade atrasada

MENINAS ◦ Ausência de mamas >13-13,4 anos

◦ Menarca > 15 anos

(amenorréia primária)

MENINOS ◦ Testículos < 4ml =14 anos

• + 4 anos para completar puberdade

Puberdade atrasada Pode afetar o bem-estar psicossocial e a altura final dos pacientes

Frequentemente preocupação associada a baixa estatura

Puberdade atrasada Retardo constitucional do crescimento e puberdade (RCCP)

Hipogonadismo Hipogonadotrófico permanente

Hipogonadismo Hipogonadotrófico transitório

Hipogonadismo Hipergonadotrófico





Puberdade atrasada - RCCP 65% dos atrasos puberais em meninos e 30% nas meninas

Variação da normalidade

Causa desconhecida – normalmente história familiar positiva

Atraso na reativação do pulso gerador de GnRH

Puberdade atrasada - RCCP Clínica:

Baixa estatura

Idade óssea atrasada

VC normal (limite inferior)

Adrenarca atrasada

FSH, LH e testosterona ↓

Puberdade atrasada - RCCP Tratamento:

-Objetivo:

Psicológico

Mineralização óssea

-Vantagens:

Adaptação social

Indução do aparecimento dos caracteres sexuais secundários

Aliar ansiedade do paciente e familiares

Indução do estirão do crescimento

Puberdade atrasada - RCCP Tratamento:

Meninos:

-Testosterona depot - 25-50mg IM 4/4sem por 3-6 meses (intervalo 3-6meses)

- Avaliar progressão espontânea da puberdade, ↑ testicular e ↑ testosterona

Meninas:

-Etinilestradiol -2,5-5 mcg/dia por 6-12 meses

- Estrogênio conjugado - 0,07-0,15mg/dia VO por 3 meses, 0,3mg em dias alternados por 6-12 meses





Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito:

Mutações

Idiopatico

Síndromes genéticas

Adquirido:

Tumor - craniofaringioma

Infiltração

Irradiação craniana

Quimioterapia


Mutações

Idiopatico



Mutações

Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado

-50-60% dos casos alterações olfatórias como anosmia ou hiposmia – Síndrome de Kallman

Defeito na produção GnRH

Defeito na liberação GnRH


Mutações – Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado

Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e metabologia 2011; 55/8

normal

sulco

bulbo trato

Agenesia do bulbo


Mutações – Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado

Clinica:

Anosmia, hiposmia Criptorquia Testículos pequenos e ectópicos (diâmetro <2,5 cm) Micropênis (50% ao nascimento) Estatura e VC normais IO atrasada/compatível Adrenarca normal Proporções eunucóides Ginecomastia (20%)

Malformações renais (hipoplasia ou agenesia renal unilateral) Malformações craniofaciais (fenda labial e/ou palatina,palato ogival, hipertelorismo ocular e coloboma) surdez neurossensorial Agenesia dental Anomalias digitais (clinodactilia, sindactilia, campilodactilia) Defeitos neurológicos (ataxia cerebelar, anomalias oculomotoras, sincinesia bimanual)


Mutações

Hipogonadismo hipogonadotrófico associado a hipoplasia adrenal congênita

- Mutação SF-1 : Regula diferenciação sexual, esteroidogenese e reprodução (desde insuficiência adrenal isolada à insuficiência gonadal isolada)

- Mutação DAX-1 (NROB1) – Insuficiência adrenal, hipogonadismo hipogonadotrófico


Mutações

Hipogonadismo hipogonadotrófico associado a obesidade

- Mutação gene leptina/ receptor de leptina: Hiperfagia, obesidade, hipogonadismo hipogonadotrófico


Mutações

Deficiência múltipla hipofisária:

-Deficiência dos fatores de transcrição (PROP-1, HESX-1,LHX3, LHX4 e SOX2)

- Todo paciente com hipopituitarismo (mesmo idiopático) é de risco para HH


Mutações

Idiopatico


Síndrome de Prader Willi 15q11-q13 (70% deleção do gene paterno, 20% dissomia uniparental materna) Disfunção hipotalâmica -> hipogonadismo Neurônios do GnRH ausentes ou com localização anomala - ↓ GnRH

Micropenis Hipoplasia de bolsa Criptorquismo Testículos pequenos Meninas- menos evidente Hipoplasia de clitóris ou grandes lábios Amenorréia primária Atraso puberal Algumas com fertilidade

Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico Transitório

Atraso na maturação do eixo por doença ou condição subjacente . (20% ♂ e 20%♀)

DOENÇAS CRÔNICAS DESNUTRIÇÃO DIST. ALIMENTARES EXCESSO ATIV. FÍSICA

Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipergonadotrófico

Ausência do feedback negativo das gônadas: elevação de LH e FSH (10% ♂ e 25%♀)

Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipergonadotrófico Disgenesia gonadal

SD. TURNER SD. KLINEFELTER

Disgenesia gonadal 46XX Disgenesia gonadal 46XY

Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipergonadotrófico Falência ovariana autoimune

Mutação dos receptores Gn

Resistência a Gn

Secundária a radioterapia/quimioterapia

Atraso puberal- avaliação clínica

Exame físico: -Medidas precisas:

- Altura

- Peso

- Envergadura

Identificar: - Habitus eunucóide

- Estigmas de doenças genéticas

- Defeitos da linha média e SNC

- Estágio puberal

- Testículo – localização e tamanho

- Ginecomastia

- Exame neurológico: campimetria, fundo de olho, olfato

Atraso puberal- avaliação laboratorial Abordagem inicial:

Hemograma, bioquímica

Idade óssea

Teste de olfato

US pélvico -Presença de útero, Ovários – aspecto, atividade folicular

LH, FSH

Testosterona ou estradiol

Outros (depende da clínica):

TSH, T4 livre

Cortisol

PRL

IGFs

Atraso puberal- avaliação laboratorial Cariótipo: Meninas baixas, hipogonadismo hipergonadotrófico

Meninos - testículos pequenos, ginecomastia e hipogonadismo hipergonadotrófico

RMN Hipogonadismo hipogonadotrófico

Diabetes insípidus

HIC (cefaléia, papiledema)

Anormalidades visuais

Atraso puberal- avaliação laboratorial Outros: Teste GnRH?

Inibina B (HH < 35pgm/ml)

Teste HCG

Acuidade e campo visual

Densitometria óssea – para decidir o momento de tratar um retardo puberal simples

Auto anticorpos

Análise genética

Ausência ou parada do desenvolvimento puberal após 14 anos Dosar LH, FSH

elevados

cariótipo

47,XXY ou mosaicos

Sd Klinefelter

Inicío de puberdade frequentemente normal mas

progressão deficiente

Normal 46,XY

Insuficiência testicular primária

Normais ou baixos Avaliar padrão de crescimento

Deficiente para idade cronológica mas apropriado para IO

Atraso puberal constitucional

IO atrasada

Falência do crescimento

de início tardio

Normal, sem estirão

RMN

Lesão expansiva

Tumor SNC

Ausência de sulco e/ou bulbo olfatório

Sd Kallmann

Avaliar olfato

Anosmia ou hiposmia

normais

Outras causas de hipogonadismo

hipogonadotrófico*

* HH isolado, HH associado à obesidade, def. isolada de FSH ou LH, HH associado a hipoplasia adrenal congênita, HH associado com síndromes de múltiplas sardas e nevos de céls basais, displasia septo-óptica, def. de fatores de transcrição, anorexia nervosa, dçs crônicas

Ausência ou parada do desenvolvimento puberal após 13 anos Dosar LH, FSH

elevados

cariótipo

45,X ou mosaicos

Sd Turner

Normal 46,XX

Insuficiência ovariana primária

Normais ou baixos Avaliar padrão de crescimento

Deficiente para idade cronológica mas apropriado para IO

Atraso puberal constitucional

IO atrasada

Falência do crescimento

de início tardio

Normal, sem estirão

RMN

Lesão expansiva

Tumor SNC

Ausência de sulco e/ou bulbo olfatório

Sd Kallmann

Avaliar olfato

Anosmia ou hiposmia

normais

Outras causas de hipogonadismo

hipogonadotrófico*

* HH isolado, HH associado à obesidade, def. isolada de FSH ou LH, HH associado a hipoplasia adrenal congênita, HH associado com síndromes de múltiplas sardas e nevos de céls basais, displasia septo-óptica, def. de fatores de transcrição, anorexia nervosa, dçs crônicas

Auto-imune ou outra etiologia

+ Diabetes insipidus

HIC ou distúrbios visuais

Puberdade atrasada - tratamento Meninos:

n engl j med 366;5 2012

Puberdade atrasada - tratamento Meninas:

n engl j med 366;5 2012

Distúrbios da Puberdade - SBEMRJ · Hipogonadismo hipogonadotrófico associado a hipoplasia adrenal congênita - Mutação SF-1 : Regula diferenciação sexual, esteroidogenese e

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