Genetyka człowieka III Genetyka nowotworów, starzenie 1
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Genetyka człowieka III
Genetyka nowotworów, starzenie
1
Nowotwory
podstawy genetyczne
2
Choroba nowotworowa
3
} Niekontrolowana proliferacja } Przerzuty
} proliferacja bez przerzutów – nowotwór łagodny
Komórki nowotworowe
Komórka prawidłowa
Kolejne mutacje
Trzecia mutacja
Druga mutacja
Pierwsza mutacja
Nowotwory są klonalne
R
Nie każdy nowotwór to “rak”
5
} Rak (carcinoma) – nowotwór złośliwy tkanki nabłonkowej
} Mięsak (sarcoma) - nowotwór złośliwy tkanki nienabłonkowej (włókniakomięsak, kostniakomiesak itp.)
} Chłoniak (lymphoma) - nowotwór złośliwy układu chłonnego } białaczka – z zajęciem szpiku
} Potworniak (teratoma) - nowotwór złośliwy komórek zarodkowych (pluripotencjalnych)
} Glejak (glioma) - nowotwór złośliwy komórek glejowych
Etapy rozwoju nowotworu
6
} Inicjacja – aktywacje onkogenów, zmiany ekspresji } Promocja – utrwalenie zmian genetycznych,
destabilizacja genomu } Progresja – namnażanie in situ } Inwazja – angiogeneza, przełamanie błony podstawnej,
infiltracja, wejście do krwiobiegu } Przerzuty – wtórne ogniska
Kancerogeneza
7
} Seria kolejnych wydarzeń } aktywacja proliferacji – onkogeny } dezaktywacja mechanizmów kontrolnych (antyonkogenów) } destabilizacja genomu – dalsze mutacje } uniknięcie senescencji związanej ze skróceniem telomerów, aktywacja telomerazy } zmiana profilu metabolicznego – zmiany w mtDNA } dalsze zmiany przy rozwoju guza, angiogeneza, przerzuty itp.
} Dodatnie sprzężenie zwrotne – mutacje zaburzające kontrolę cyklu mogą destabilizować genom, zwiększając prawdopodobieństwo kolejnych zaburzeń
©1998-2008 of Txtwriter Inc.
nabłonek prawidłowy
Mutacje – transformacja nowotworowa
proliferacja in situ
Komórka prawidłowa
Komórka stransformowana
Inicjacja i progresja raka
Rak in situ
Dalsze mutacje
Wzrost guza
Komórka prawidłowa Komórka stransformowana
Komórka inwazyjna
Inwazja raka
Oporność na hipoksję Utrata cech nabłonkowych Zdolność ruchu
Komórka prawidłowa Komórka stransformowana
Komórka inwazyjna
Komórka przerzutująca
Rak - przerzuty
Progresja raka szyjki macicy
11 W. S Klug, M.R Cummings “Concepts of Genetics” 8th edition, Prentice Hall, 2005
Nowotwory - genetyka
12
} Mutacje somatyczne – zaburzenie genetyczne, ale nie dziedziczne } karcynogeny– zwiększają częstość mutacji
} Wirusy onkogenne } Genetyczne czynniki ryzyka (asocjacje) } Dziedziczone zespoły podatności na określone
nowotwory
Zarys genetyki nowotworów
13
} Genetyczna kontrola podziałów komórki } integracja wielu warstw i sygnałów
} Czynniki regulacji dodatniej - protoonkogeny } nowotworom sprzyjają mutacje neomorficzne i hipermorficzne } np. czynniki wzrostu i ich receptory, elementy szlaków przekazywania
sygnału (np. kinazy białkowe, białka G), czynniki transkrypcyjne } znanych ~ 100
} Czynniki regulacji ujemnej – antyonkogeny (supresory nowotworów) } nowotworom sprzyjają mutacje nullomorficzne i hipomorficzne } np. p53, Rb, znanych ~10
} Czynniki stabilności genomu } naprawa DNA, kontrola rekombinacji
} Nowotwór jest procesem mikroewolucyjnym – komórki konkurują o zasoby organizmu
Zaburzenia kontroli cyklu komórkowego
14
} Komórki spoczynkowe – faza G0
} Komórki dzielące się – cykl z 3 punktami kontrolnymi
} Większość odróżnicowanych komórek wchodzi w G0
} Komórki nowotworowe nie wchodzą w G0
} Przyczyną jest często zaburzenie kaskady sygnału wzrostu (czynniki wzrostu)
W. S Klug, M.R Cummings “Concepts of Genetics” 8th edition, Prentice Hall, 2005
Teoria wirusowa i teoria mutacyjna
15
} Wirusy onkogenne (np. retrowirusy) – niosą geny zwane onkogenami
} Czynniki mutagenne zwykle są karcynogenami } Mechanizm molekularny jest często ten sam
} mutacje w genach kodujących czynniki regulacji zmieniają protoonkogen w onkogen
} allele onkogenne mogą być przenoszone przez wirusy
Wirusy onkogenne
16
} Retrowirusy (RNA) niosące zmutowany onkogen pochodzenia genomowego – efekt ten sam, jak przy mutacji protoonkogenu
} Wirusy DNA (HPV, EBV, adenowirus itp.) – kodują białka interferujące z kontrolą podziałów } aktywują kaskady sygnalizacyjne (np HBx wirusa zapalenia
wątroby C) } inaktywują antyonkogeny (np. E6 i E7 wirusa HPV)
Jak adenowirus manipuluje komórką
17
Retrowirusy onkogenne
18
} Występują u wielu zwierząt, ale praktycznie nie u człowieka } wyjątki
} HTLV-1 i 2 (Human T-cell Leukemia Virus) – rzadkie formy białaczek, bardzo długi czas od infekcji do rozwoju choroby
} XMRV (Xenotropic murine leukemia virus-related virus) – rak prostaty (niepotwierdzone)
W. S Klug, M.R Cummings “Concepts of Genetics” 8th edition, Prentice Hall, 2005
Niekiedy wirus nie przenosi onkogenu v-onc, wystarcza działanie silnego promotora wirusowego na geny gospodarza (np. HTLV-1)
Protoonkogeny i onkogeny
19
} czynniki dodatniej kontroli podziałów } onkogen – allel zmutowany } nowotworom sprzyjają mutacje neomorficzne i
hipermorficzne powodujące aktywację } np.
} czynniki wzrostu i ich receptory, } elementy szlaków przekazywania sygnału (np. kinazy
białkowe, białka G), } czynniki transkrypcyjne } negatywne regulatory apoptozy
} znanych ~ 100
Alberts et al. Molecular Biology of the Cell, American Society for Cell Biology (ASCB)
Antyonkogeny
20
} Czynniki negatywnej kontroli podziałów } nowotworom sprzyjają mutacje nullomorficzne i
hipomorficzne - inaktywujące } np. p53, Rb
} znanych ~10
B. Lewin, Genes VII, Oxford University Press
DBD 100 - 300
TAD 1 1 - 43
4D 307 - 355
PRD 40 - 92
CRD 356 - 393
TAD 2 44 - 60
S46del bone
R249S lung, liver
NES 11-27
NLS 369-375
NLS 379-384
NES 340-351
NLS 303-323
p53 p53
p53 p53
p53 p53
p53 p53
p53
p53
p53
p53
p53
Q331ins bone
K305X sinuses, mouth
1 Missense
R249S Arg->Ser
p53 Nonsense
K305X Lys->STOP
Frameshift Q331ins
c.14754 G>ins
Frameshift S46del
c.12060 T>del 2
3
4
missense frameshift
Frequency of mutation in cancer:
~80% ~9% nonsense
~10% Mutacje p53
Przykłady zaburzeń w nowotworach
22
} Aktywacja onkogenów } Inaktywacja supresorów nowotworów (antyonkogenów) } Zaburzenia naprawy DNA/stabilności genomu } Aktywacja telomerazy
W. S Klug, M.R Cummings “Concepts of Genetics” 8th edition, Prentice Hall, 2005
Wnt
G1 S
G2 M
Kontrola cyklu
Apoptoza'
Inwazja i przerzuty
Proliferacja
ERK1/2
Grb2 Sos
Raf MEK1/2
p53
PTEN
Przeżycie
Apoptoza
Naprawa DNA
p21
ELK1 AP1
PI 4,5 P2 PI 3,4,5 P3
BRCA1/2
Ras
CyclinD1
β-Catenin
E-Cadherin
MTA3 Mi-2
HDAC1
Snail
MTA1
Acetylacja histonów i ekspresja genów
WD40 WD40
WD40 W
D40 WD40 W
D40
Cas 9
Cyt Cyt
Cyt
Cyt Cyt
Cyt
Cyt Cas
9 Cas
9
Mutacja aktywująca
Mutacja inaktywująca
Wzrost ekspresji
Spadek ekspresji
Ras PTEN
Ras p21
uszkodzenia DNA
PI3K
TCF c-Myc Egr1
HER2
Zmiany w raku piersi (ER-)
Mutacja aktywująca
Mutacja inaktywująca
Ras PTEN
Prolifercja/przeżycie
ELK1 AP1
ERK1/2
Grb2 Sos
Raf MEK1/2
Flt3
Ras
Kit
STAT 3
STAT 3 P P
PI3K PDK
PKB
Przeżycie
RUNX1-'CBFA2T1
CBFB-'MYH11 CEBPA
Zmiany w ostrej białaczce szpikowej
HIF-1α HIF-1β
HIF-1α HIF-1α
Proline Hydroxylase HIF-1β
Hipoksja
HIF-1α HIF-1β
VEGF
HIF-1α Ub
Ub
Ub
VHL E3'Ligase
Utrata funkcji
Jasnokomórkowy rak nerki – rozwój naczyń
Proteasom (degradacja białka)
Telomery a nowotwory
26
} W komórkach z defektywnym szlakiem odpowiedzi na uskzodzenia DNA (np. defekty p53) komórki ze skróconymi (lub uszkodzonymi) telomerami wciąż się dzielą
} Efektem są rearanżacje chromosomów (fuzje, translokacje) } Prowadzi to do transformacji nowotworowej } W komórkach nowotworowych ponowna aktywacja telomerazy
Denchi, DNA Repair 8 (2009) 1118–1126
Dwa oblicza telomerów
27
} Telomery chronią przed uszkodzeniami DNA i zaburzeniami chromosomów, które mogą prowadzić do nowotworzenia, ale...
} Aktywność telomerazy unieśmiertelnia komórki (aktywna w 90% nowotworów)
Mutacje mtDNA w nowotworach
28
} Komórki nowotworowe charakteryzują się przejściem z metabolizmu tlenowego (oddychanie) na beztlenowy (glikoliza) – efekt Warburga (1936, 1956)
} W komórkach nowotworowych często obserwowane są mutacje somatyczne nie występujące w prawidłowej tkance tego samego pacjenta. } Polimorfizmy } Mutacje upośledzające działanie mitochondriów
} Dryf, czy dobór?
Mitochondria a nowotwory
29
} Mutacje w genach kodujących podjednostki dehydrogenazy bursztynianowej kompleksu II (SDHB, SDHC, SDHD) w dziedzicznych nowotworach } guzy chromochłonne nadnerczy i nerwiaki
przyzwojowe (u heterozygot – homozygoty rozwijają ciężkie dysfunkcje neurologiczne)
Dziedziczne zespoły podatności na określone nowotwory
30
} heterozygotyczne mutacje antyonkogenów } p53 – zespół Li-Fraumeni } Rb – retinoblastoma (siatkówczak)
} Mutacje genów związanych z naprawą DNA i rekombinacją } BRCA1, BRCA2 w raku piersi (~10% przypadków) } HNPCC
} Mutacje zmieniające profil metaboliczny } np. SDH
HNPCC
31
} Dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością (HNPCC), zespół Lyncha
} 5% wszystkich raków jelita grubego } Mutacje utraty funkcji różnych genów (6) związanych z
naprawą DNA, najczęściej systemem MMR
W. S Klug, M.R Cummings “Concepts of Genetics” 8th edition, Prentice Hall, 2005
Zespół Li-Fraumeni
32
} Rzadki (~60 rodzin w USA, ok. 400 osób) } Dziedziczony jako cecha dominująca } Liczne nowotwory w wieku dziecięcym } Mutacje p53 (heterozygota 85-90% ryzyko nowotworu)
http://p53.free.fr/Database/p53_cancer/p53_germline.html
Retinoblastoma
33
} Rzadki (1/15 000) nowotwór siatkówki u dzieci } Łatwy w leczeniu (95% przeżycia) pod warunkiem wczesnej
diagnozy } Postać sporadyczna (55%) i dziedziczna (45%)
} Postać dziedziczna – mutacje genu Rb } białko pRb – antyonkogen, kontrola cyklu komórkowego
} W dzielących się komórkach hamuje przejście G1/S przy uszkodzonym DNA i aktywuje apoptozę
} W komórkach spoczynkowych blokuje wyjście z G0, ale nie aktywuje apoptozy
Genetyka nowotworów dziedzicznych
34
} Z reguły mutacje antyonkogenów lub systemów naprawy DNA
} Mutacje utraty funkcji – recesywne na poziomie komórki } oba allele nieaktywne w komórkach nowotworowych
} Ale dziedziczą się (wzór rodowodu) jak cechy dominujące
Teoria dwóch uderzeń
35
} Knudson (1971) –badania nad siatkówczakiem } Do rozwoju nowotworu potrzebna inaktywacja obu alleli
supresora nowotworów } Odziedziczenie 1 zmutowanego allelu silnie zwiększa
prawdopodobieństwo
G1
S
G2
M
Cell Cycle
PP1
Rb P
P P
P
P P
P P P
P P
P
P CCNE CCNA CCNB E2F1 CDC2 PCNA DHFR TK1
E2F HDAC
Rb P
Rb P
P
P P
Cdk4 Cyclin D
Cdk6 Cyclin D
E2F
Rb
P P
P P
P
P P
P P P
CCNE CCNA
AAAAA
HDAC
Cdk2 Cyclin E
CCNB E2F1 CDC2 PCNA DHFR TK1
Rb P
P P
P
P P
P P P
P P
P
P
E2F
CCNE CCNA
AAAAA
AAAAA E2F
Rb P
P P
P
P P
P P P
P P
P
P
Cdk2 Cyclin A
Rb P
P P
P
P P
P P P
P P
P
P
Cdk1 Cdc2
Cyclin B Cyclin B
?
CCNB E2F1 CDC2 PCNA DHFR TK1
AAAAA E2F
Rb w regulacji cyklu
Genetyka nowotworów - podsumowanie
37
Onkogeny Supresory nowotworów
Geny naprawy DNA
Liczba zmutowanych alleli w komórce
1 (dominujące) 2 (recesywne) 2 (recesywne)
Typ mutacji neomorfy, hipermorfy
nullomorfy, hipomorfy
nullomorfy, hipomorfy
Pochodzenie mutacji
Najczęściej somatyczne
Somatyczne lub odziedziczone
Somatyczne lub odziedziczone
Mechanizm działania
Szlaki aktywacji podziału komórki
Hamowanie podziałów, apoptoza
Utrzymywanie stabilności genomu
Starzenie i progerie
38
Starzenie
39
} Gromadzenie się uszkodzeń na poziomie komórek (senescencja) i organizmu w miarę upływu czasu
} Wzrost prawdopodobieństwa śmierci w miarę upływu czasu
Starzenie się komórek
40
} U wielokomórkowców rozmnażających się płciowo są dwie grupy komórek } somatyczne - budują organizm, ale nie są
przekazywane potomstwu) } linii płciowej – tworzą gamety, ich genom
przekazywany potomstwu } Komórki somatyczne mają ograniczoną
liczbę podziałów } tzw. granica Hayflicka } wyjątek – komórki macierzyste (granica
zniesiona lub bardzo odsunięta)
August Weismann (1834-1914)
Linia płciowa i soma
41
U człowieka embrion płci żeńskiej oddziela komórki linii płciowej (oocyty) w 15 tygodniu od zapłodnienia (dochodzi wtedy do ostatecznej mejozy).
Gromadzenie uszkodzeń
42
} Nieuniknione (prawa fizyki) } Ważnym czynnikiem jest metabolizm tlenu } Systemy naprawiające i zapobiegające uszkodzeniom
} molekularne (naprawa DNA, białek itp.) } komórkowe (usuwanie komórek nowotworowych,
zainfekowanych przez wirusy) } na poziomie organizmu
} układ odpornościowy } odnawianie się tkanek } gojenie się ran } behawior (mycie, usuwanie pasożytów)
Teorie starzenia
43
} Bierne } długość życia determinowana przez wydajność systemów
naprawiających uszkodzenia i im zapobiegających
} Czynne } istnieją mechanizmy ograniczające długość życia
(programowane starzenie) } jeżeli tak, to musiał je wyselekcjonować dobór naturalny
Mechanizmy starzenia się organizmu
44
} Bierne } stopniowe nagromadzanie uszkodzeń w komórkach,
prowadzące do utraty funkcji narządów i systemów } DNA, białka, lipidy } kolagen (starzenie się skóry) } aktywnie usuwane (apoptoza – programowana śmierć komórki)
komórki z uszkodzonym DNA } jedna z głównych przyczyn – reaktywne formy tlenu (ROS)
} Czynne (programowane) } regulowane mechanizmy ograniczające długość życia } poza pojedynczymi przypadkami – słabo udokumentowane
Ewolucja starzenia się i śmierci
45
Teoria Weismanna: Organizmy muszą starzeć się i umierać by zwolnić miejsce dla kolejnych pokoleń i zapewnić ewolucję gatunku Problemy: } teleologia – dobór nie “planuje” na przyszłość } dobór grupowy (mutant, który by się nie starzał
osiągnął by przewagę) } u wielu gatunków liczebność populacji nie osiąga
górnej granicy
Program czy przypadek?
46
} Większość organizmów w naturze nie dożywa granicznego wieku
} Starzenie jako “efekt uboczny” } “disposable soma” – ciało
jednorazowego użytku } po wydaniu (i ew. odchowaniu)
potomstwa organizm spełnił swoją rolę, dobór nie będzie równoważył kosztów sprawniejszego zapobiegania uszkodzeniom
http://gslc.genetics.utah.edu/features/telomeres/images/factors_in_aging.gif
Współczesna synteza – disposable soma
47
} Kluczem jest gospodarka zasobami } Utrzymanie funkcji (powstrzymywanie starzenia) jest
kosztowne } Rozród jest kosztowny } Na utrzymywanie funkcji nie przeznacza się więcej
zasobów, niż jest to niezbędne } nie inwestuje się w niepotrzebną trwałość
} Synteza teorii klasycznych } Nie wyklucza mechanizmów aktywnych
Oblicza starzenia
48
} Replikacyjne – ograniczenie zdolności podziałów } Nie odgrywa istotnej roli w starzeniu u organizmów
wielokomórkowych } Obserwowane w komórkach w hodowli – granica Hayflicka } Telomery } Obserwowane u jednokomórkowców (drożdże)
} Chronologiczne – uszkodzenia komórek } uszkodzenia oksydacyjne } apoptoza } uszkodzenia macierzy zewnątrzkomórkowej
Rachunek kosztów i zysków
49
} Wiele badań potwierdza koncepcję disposable soma } Ujemna korelacja między długowiecznością a sukcesem
reprodukcyjnym w obrębie gatunku } wyselekcjonowane w laboratorium linie owadów i nicieni } ujemna korelacja między długowiecznością a liczbą
potomstwa u ludzi w badaniach populacyjnych
Wolnorodnikowa teoria starzenia
Uszkodzenia mitochondriów przez ROS
Mutacje punktowe i rearanżacje mtDNA
Amplifikacja zmutowanego mtDNA
Aktywacja mPTP Śmierć komórki
Młodość Wiek średni Starość Senescencja
Wallace DC; Annu. Rev. Genet. 2005. 39:359–407
Mitochondria a starzenie
} Długowieczność może zależeć od sprawności łańcucha oddechowego i enzymów usuwających wolne rodniki
} Poszukiwania korelacji długowieczności z określonymi polimorfizmami mtDNA, haplogrupami
} Nadekspresja katalazy w mitochondriach myszy transgenicznych przedłuża ich życie
Model mysi POLG
Trifunovic et al. (2004) Nature 27:357
} Mutacja POLG (mitochondrialna polimeraza DNA)
} Brak aktywności korekcyjnej – wysoka częstość mutacji
Sirtuiny
53
} Deacetylazy białek (histonów) zależne od NAD } Regulują (SIR2) starzenie u różnych organizmów
} Zwiększona aktywność wydłuża życie drożdży (replikatywne), C. elegans, Drosophila
} U ssaków różne, sprzeczne wyniki } mogą hamować apoptozę i promować nowotwory } mogą chronić przed neurodegeneracją i cukrzycą
} Resweratrol (czerwone wino) } aktywuje Sir2 in vitro } wydłuża życie drożdży, C. elegans, Drosophila } brak jasnych dowodów u ssaków, ale może wydłużać życie
myszy
Ograniczenie pokarmowe
54
} CR (caloric restriction) } wydłuża życie u organizmów modelowych (Drosophila, C.
elegans, mysz) } sprzeczne wyniki u ludzi
} Postulowany mechanizm – stosunek NAD/NADH } obfitość pokarmu obniża poziom NAD, który jest aktywatorem
sirtuin } ale są też inne, niezależne od sirtuin mechanizmy (np.
mitochondrialny)
Jeff Miller, University of Wisconsin - Madison
CR pełna dieta
Ograniczenie kaloryczne
55
} Ograniczenie kalorii przyjmowanych w pokarmie jest częstym sposobem wydłużenia życia (od nicieni po ssaki)
} Koszt – obniżona wydolność rozrodcza
Rachunek kosztów i zysków
56
} Wiele badań potwierdza koncepcję disposable soma } Ujemna korelacja między długowiecznością a sukcesem
reprodukcyjnym w obrębie gatunku } wyselekcjonowane w laboratorium linie owadów i nicieni } ujemna korelacja między długowiecznością a liczbą
potomstwa u ludzi w badaniach populacyjnych
Nieśmiertelność człowieka??
57
} Za wiele aspektów starzenia się odpowiadają uszkodzenia w komórkach, które nie są odnawiane (np. neurony)
} Ograniczenie zdolności podziałów komórek somatycznych to ważny mechanizm chroniący przed nowotworami } rak – choroba nieśmiertelnych komórek
} Koszt usuwania uszkodzeń wzrasta z wiekiem } Wydłużenie życia po ustaniu reprodukcji – człowiek
jest i tak wyjątkiem
Progerie
58
} Choroby genetyczne o fenotypach przypominających starzenie
} Nie ma wszystkich objawów starzenia: progeria to nie jest “przyspieszone starzenie”
Progeria Hutchinsona-Gilforda
59
} Bardzo rzadka (1/8 000 000 urodzeń), dominująca } Mutacje laminy A – białko strukturalne jądra kom.
Eriksson et al. (2003) Nature 423:293-8
Scaffidi et al. (2005) PLoS Biology Vol. 3/11/ e395
Objawy starzenia w HGPS } Zanik podskórnej tkanki tłuszczowej } Łysienie } Wydatne oczy i nos } Nieproporcjonalnie mała żuchwa } Opóźnione ząbkowanie } Gruszkowaty tułów } Cienkie kończyny z wydatnymi stawami } Niski wzrost i waga } Problemy z układem krążenia i oddechowym } Osteoporoza
http://www.unc.edu/courses/2004spring/engl/012/070/90424/
Różnice w porównaniu ze starzeniem
61
} U pacjentów płci męskiej nie ma problemów z prostatą } Nie ma zwiększonej częstości nowotworów czy zaćmy. } Rzadko występuje wysokie ciśnienie i cukrzyca } Nie ma neurodegeneracji, demencji, choroby
Alzheimera
Inne choroby typu progerii
62
} Z reguły defekty naprawy DNA, stabilności genomu } Tylko niektóre objawy starzenia (najbliższy zespół
Wernera) – tzw. progerie segmentalne } Często w powiązaniu z nowotworami
Zespół Wernera
} Normalny rozwój w dzieciństwie. } Przedwczesne starzenie
rozpoczyna się wraz z wiekiem dojrzewania.
} Niski wzrost, owrzodzenia, zwapnienia, siwienie włosów, cukrzyca.
} Pacjenci dożywają średnio 47 lat.
} Przyczyną śmierci z reguły choroba nowotworowa, albo schorzenia sercowo-naczyniowe.
} Nie występuje neurodegeneracja, problemy z prostatą, nadciśnienie
Przyczyna: mutacje genu WRN kodującego
helikazę DNA z rodziny RecQ
Related Documents
![WLA I Czynniki teratogenne 14 [tryb zgodności] · Czynniki genetyczne (aberracje chromosomowe, mutacje genów) – ok. 15% Czynniki środowiskowe – 10% ... → Mutacje w obrębie](https://static.cupdf.com/doc/110x72/5c787e2c09d3f2fb438b946d/wla-i-czynniki-teratogenne-14-tryb-zgodnosci-czynniki-genetyczne-aberracje.jpg)
