-
PERANAN ALLOPURINOL DALAM MENURUNKAN ENDOTELIN-1 SERUM PADA
PASIEN HIPERTENSI DISERTAI HIPERURISEMIA DI RSUP Dr. MOHAMMAD
HOESIN PALEMBANG
Achmad Taruna
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS IIILMU PENYAKIT DALAM BIDANG
GINJAL HIPERTENSIFK UNSRI/ RSMH PALEMBANG 2015Penelitian Akhir*
-
PENDAHULUANPENDAHULUAN*
-
Latar Belakang..PENDAHULUANHiperurisemia keadaan terjadinya
peningkatan kadar asam urat darah di atas nilai normal 25%
hipertensi disertai hiperurisemia/gout, 30% hiperurisemia/gout,
disertai hipertensi.Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)
laki-laki dengan hiperurisemia 80% akan menjadi hipertensi
dibandingkan tanpa hiperusemia. NHNES (2007-2008), 74% pasien
artritis gout akan menderita hipertensi. Johnson dkk (2005)
prevalensi hipertensi dan hiperurisemia 40-60%.
*
-
Latar Belakang..PENDAHULUANPeningkatan asam urat secara
konsisten pada populasi remaja 25-60% akan menjadi hipertensi
essensial, tidak diobati akan meningkat 70-90%.Chao (2008), asam
urat memacu proliferasi sel, meningkatkan ekspresi ET-1 pada sel
otot polos aorta. Asam urat mengaktifkan jalur extracellular
signal-regulated kinase (ERK) dan activator protein-1 (AP-1)
sehingga meningkatkan ekspresi ET- 1. Cheng (2010) asam urat
meningkatkan kadar ET-1 melalui jalur mitogen activated protein
kinase (MAP Kinase) dan ERK.13
*
-
*
-
*
-
*
-
Hiperurisemiapeningkatan kadar asam urat darah >7 mg/dl pada
laki-laki dan >6 mg/dl pada wanita.Hiperurisemia asimptomatik
hiperurisemia belum menunjukkan gejala klinis, tidak menyebabkan
kerusakan organ. Hiperurisemia simptomatik hiperurisemia dgn gejala
klinis jelas ,menyebabkan kerusakan organ: artritis gout, nefropati
gout dan deformitas ekstremitas. *Definisi
-
Hiperurisemia disebabkan produksi asam urat yang berlebihan
(overproduction), penurunan ekskresi asam urat dalam urin
(underexcretion), atau kombinasi keduanya.underexcretion ekskresi
asam urat urin dalam 24 jam < 200 mg/hari, overproduction bila
didapatkan ekskresi asam urat urin dalam 24 jam > 800 mg/hari
dengan makan seperti biasa tanpa diit rendah purin. *Definisi
-
Tabel 1. Klasifikasi Hiperurisemia dan Gout1*
Produksi asam urat berlebih (overproduction) 10%Hiperurisemia
PrimerIdiopatikDefisiensi sebagian HGPRTHiperaktifitas PRPP
sintetaseHiperurisemia SekunderDefisiensi menyeluruh HGPRTDiet
tinggi purinPeningkatan metabolisme nukleutida (penyakit
myeloproliperatif, limfoprliferatif, psoriasis) Degradasi ATP yang
cepatAlkoholGangguan penyimpanan glikogenIntoleransi fruktosa
herediterHipoksemiaHipoperfusi jaringanOlahraga
berlebihanHipertrigliseridemia
-
Tabel 1. Klasifikasi Hiperurisemia dan Gout1*
Ekskresi asam urat yang kurang (underexcretion) 90%Hiperurisemia
PrimerIdiopatik (pengaruh jenis kelamin dan etnik)Nefropati
hiperurisemia juvenil familialHiperurisemia sekunderPenurunan
filtrasi glomerulusPeningkatan reabsorbsi asam urat di
tubulusDehidrasiDiuretikResistensi insulinHambatan ekskresi asam
urat di tubulusAnion kompetitor (ketoasidosis dan asidosis
laktat)Mekanisme lainHipertensiHiperparatiroidHipotiroidObat-obatan
(siklosporin, pirazinamid, etambutol dan salisilat dosis
rendah)IdiopatikYang belum diketahui penyebabnya
-
Makanan mengandung purin AMP/IMP komponen asam nukleat penghasil
energi sel.Biosintesis urat terjadi di semua sel berinti terutama
hati.Sistesis nukleotida purin ada 2 mekanisme reutilisasi
nukleotida purin dan de novo biosynthesis.Reutilisasi nukleotida
serangkaian pemecahan adenosine inosin hypoxanthine xantin asam
urat.De novo biosynthesis PRPP dari ribose-5-phosphate dan
ATP.*Metabolisme Asam Urat
-
*
-
Asam urat sebagian besar dikeluarkan melalui ginjal dan sebagian
kecil melalui jalur ekstrarenal seperti saluran pencernaan, saliva,
dan cairan lambung. Ekskresi asam urat oleh ginjal melalui 4
mekanisme:1). Filtrasi glomerulus, 2). Reabsorbsi tubulus, 3).
Sekresi aktif dan 4). Reabsorbsi paska sekresi. *Metabolisme Asam
Urat
-
Hipertensi merupakan peningkatan kronis tekanan darah yang
bersifat jangka panjang, menyebabkan kerusakan end-organ dan
peningkatan morbiditas serta mortalitas.
The Seventh Report of the Joint National Commite on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC-VII) 2003
telah memperbaharui klasifikasi, definisi, serta stratifikasi
risiko hipertensi untuk menentukan prognosis jangka panjang. *
Hipertensi
-
*
Tabel 2. Klasifikasi tekanan darah menurut JNC VII
KategoriSistolik (mmHg)Diastolik
(mmHg)NormalPreHipertensiHipertensi Derajat 1 Derajat 2< 120
dan120-139 atau
140-159 atau>160 atau< 8080-89
90-99>100
-
Atrial natriuretic peptide (ANP)ANP dilepaskan dari granula
atrial natriuresis, diuresis dan penurunan tekanan darah, renin
plasma dan aldosteron. Kontrol neurogenikBaroreseptor arterial
berespon thdp distensi dinding pembuluh darah meningkatkan
aktivitas impuls aferen. menurunkan aktivitas eferen simpatetik dan
peningkatan tonus vagalSistem renin-angiotensin Sistem
renin-angiotensin-aldosteron memegang peranan penting dalam kontrol
tekanan arteri termasuk keseimbangan natrium *Regulasi Tekanan
DarahEicosanoid disfungsi sel endotel vaskuler menyebabkan
penurunan endothelium-derived relaxing factors seperti nitrit
oksida, prostasiklin, endothelium-derived hyperpolarizing factor
atau peningkatan faktor kontraksi seperti ET-1 dan tromboxan A2
-
Mekanisme endotel Nitrit oksida (NO) memperantarai vasodilatasi
yang disebabkan oleh asetilkolin, bradikinin, natrium nitropruside
dan nitrat. Sistem kalikrein-kinin Kalikrein jaringan bekerja pada
kinogen membentuk peptida vasoaktif,terutama vasodilator
bradikinin. Kinin memegang peranan dalam regulasi aliran darah
ginjal dan air dan ekskresi natrium. ACE inhibitor menurunkan
pemecahan bradikinin menjadi peptida inaktif. *Regulasi Tekanan
DarahSteroid adrenal Mineralokortikoid dan glukokortikoid
meningkatkan tekanan darah. Efek tersebut diperantarai oleh retensi
natrium dan air (mineralokortikoid) atau peningkatan reaktivitas
vaskular (glukokortikoid).
-
Ekskresi natrium dan airRetensi natrium dan air berhubungan
dengan peningkatan tekanan darah. Natrium via mekanisme pertukaran
natrium-kalsium pada otot polos vaskular menyebabkan peningkatan
tonus vaskular. Vasodepresi renomedular Sel interstisial
renomedular pada papil ginjal, mensekresikan substansi inaktif
medullpin I diubah di hati menjadi medullpin II efek hipotensif
yang memanjang, kemungkinan karena vasodilatasi langsung, inhibisi
simpatetik sebagai respon hipotensi dan kerja diuretik. Aktivitas
sistem renomedullar dikontrol oleh aliran darah medulla ginjal
*Regulasi Tekanan Darah
-
Patogenesis*ADMAOx-LDL NO Generasi dan Oksidase stress (ROS)
-
Patogenesis*GinjalPembuluh darah
-
Jalur asam urat menyebabkan inflamasi dan proliferasi sel*
-
PENDAHULUANENDOTHELIN-1 (ET-1)*
-
Ditemukan Yanasigawa (1988)., di produksi oleh sel endotel,
famili peptida terdiri dari 21 asam amino.Terdapat 3 isoform: ET1,
ET2, ET3, bekerja sebagai modulator tonusvasomotor, proliferasi
sel, produksi hormon dan berinteraksi dengan 2 tipe reseptor ETA
dan ETB.ET-1,isoform endotelin paling poten, predominan pada sistem
kardiovaskuler memegang peranan penting dalam regulasi tonus
vaskular serta etiologi penyakit aterosklerotik vaskular.
*ENDOTELIN
-
Faktor pemicu produksi ET-1: trombin, insulin, siklosporin,
epinefrin, angiotensin II, kortisol, mediator inflamasi, hipoksia
dan shear stress vaskular. Produksi endotelin dihambat oleh nitrit
oksida, prostasiklin, heparin, high shear stress dan prostanoid
dilator melalui peningkatan cGMP seluler dan peptida natriuretik
melalui peningkatan kadar cAMP
*ENDOTELIN
-
Regulasi, Proses dan sekresi protein yang berhubungan dengan
ET-1 pada sel endotel. *
-
Mekanisme signaling diinduksi ET-1 melalui Reseptor ETA *
-
*ENDOTELIN DAN HIPERURISEMIAAsam urat memacu ekspresi MCP 1 pada
sel otot polos pembuluh darah karena sifatnya sebagai
antioksidan.Asam urat memacu peningkatan aktivitas oksidasi NADPH
dan produksi ROS pada sel adiposit.Hiperurisemia stress oksidatif
intraseluler proses mitogenik jaringan vaskuler.Asam urat memacu
proliferasi sel dan meningkatkan ekspresi ET-1 pada sel otot polos
aorta.
-
*ENDOTELIN DAN HIPERTENSITerapi target molekuler setiap strategi
pengobatan spesifik diarahkan pada target molekul, dianggap
terlibat dalam proses transformasi neoplastik. Bertujuan
meningkatkan angka ketahanan hidup jangka panjang pd pasien KNF
relaps atau dengan metastasis jauh, meningkatkan respon terapi yang
komplit. Beberapa agen terapi target KNF telah dikembangkan
anti-EGFR
-
Endothelin-1 dan Hipertensi*
-
*
-
Faktor-faktor yang menstimuli dan menginhibisi sintesa ET-1
*
-
Regulasi ET-1 terhadap sistem renin angiotensin *
-
Allopurinol menghambat produksi asam urat dan dengan demikian
mengurangi konsentrasi SUA.
Allopurinol memiliki paruh
-
*
-
MEKANISME KERJA ALLOPURINOL*
-
*Efek Allopurinol terhadap tekanan darahPengobatan Allopurinol
mengakibatkan tekanan darah normal, dengan kriteria sederhana dan
rawat jalan, dari 20 dari 30 peserta, termasuk 19 dari 22 (86%)
yang tingkat asam uratnya diturunkan menjadi kurang dari 5.0mg /
dL
-
*KERANGKA TEORI
-
*KERANGKA KONSEPallopurinol
-
*
-
Jenis Penelitian
Uji klinis Acak (randomized clinical trial) berpembanding buta
ganda. Tempat PenelitianPoliklinik Penyakit Dalam dan Ruang Rawat
Inap Bagian Penyakit Dalam Rumah Sakit dr. Moehammad Hoesin
(RSMH)Palembang Waktu PenelitianFebruari 2014 s/d Agustus 2014
*
-
*SAMPEL
-
BESAR SAMPELN = Pt (1-Pt) + Pc (1-Pc) x f(,) (Pt-Pc)2N = 0,75
(1-0,75) + 0,3 (1-0,3) x 7,9 (0,75-0,3)2 N = 15,7
*Ket.N= besarnya jumlah masing-masing kelompokPt= kemungkinan
perbaikan kelompok allopurinolPc= kemungkinan perbaikan kelompok
plasebo = 0.05 = 0,2Jumlah sampel dari perhitungan adalah 15,7
dibulatkan menjadi 16 pasien per kelompok
-
*
-
Alur Penelitian*
-
PENDAHULUAN H A S I L*
-
Jumlah subjek 36 orangSampel penelitian berjumlah 36 orang Semua
pasien diperiksa laboratorium dan kadar ET-1 plasma kemudian dibagi
secara acak ganda menjadi kelompok terapi allopurinol dan placebo,
setelah mengkonsumsi kapsul selama 1 bulan, pasien diperiksa
kembali.
*KARAKTERISTIK UMUM SUBJEK PENELITIAN
-
KARAKTERISTIK UMUM SUBJEK PENELITIAN*Tabel 3. Karakteristik umum
subjek penelitian
Karakteristik SubjekPlasebon(%)AllopurinolJumlah (%)Jenis
KelaminLaki-lakiPerempuan8 (40)10 (55,6)12 (66,7)6 (44,4)20
(55,6)16 (44,4) Umur55,50 +9,28843,39
+9,40750,94+9,347PendidikanSDSMPSMUPT1(5,6)4(22,2)5(27,8)8(44,4)2(11,1)3(16,7)7(38,9)6(33,3)3(8,3)7(19,4)12(33,3)14(38,9)
-
KARAKTERISTIK UMUM SUBJEK PENELITIAN*Tabel 3. Karakteristik umum
subjek penelitian
Karakteristik SubjekPlasebon(%)AllopurinolJumlah
(%)PekerjaanPNSSwastaIRTPensiunan
7(38,9)3(16,7)6(33,3)2(11,1)6(33,3)7(38,9)4(22,2)1(5,6)13(36,1)10
(27,8)10 (27,8)3 (8,3) Indeks Masa Tubuh26,444,10429,0 4,58828.18
4.45Tekanan SistolikTekanan DiastolikKama HipertensiLama
Hiperurisemia151,67 13,39492,227,3214,333,1992,894,934
148,3313,39491,395,6374,394,0602,222,238 150.28 (130-180)90.00
(80-100)4.5 3.5382,56 3,791
-
*Tabel 4. Hasil Pemeriksaan Laboratorium
-
Tabel 5. *Pengaruh Pengobatan Allopurinolperubahan tekanan
darah, kadar asam urat serum, perubahan kadar ET-1 plasma, korelasi
antar variabel selama penelitian.
Karakteristik variabel penelitian
KarakterikAllopurinol(X+SD)Plasebo(X+SD)Asam urat serum ET-1
Plasma8,200 1,7571,985 ( 0,948 9.688)7,619 1,1271,310 ( 0,736
2,195)
- *Tabel 6. Perbandingan rerata tekanan darah sistolik sebelum
dan sesudah pemberian Allopurinol Uji Mann-Withney p
-
*
Tabel 7. Perbandingan rerata tekanan darah distolik sebelum dan
sesudah pemberian Allopurinol Uji Mann-Withney p
-
*Tabel 8. Perbandingan rerata kadar asam urat serum sebelum dan
sesudah pemberian Allopurinol dan plasebo
Uji Mann-Withney p
-
*Tabel 9. Perbandingan rerata kadar ET-1 Plasma sebelum dan
sesudah pemberian Allopurinol
Uji Mann-Withney p
-
PENDAHULUAN PEMBAHASAN*
- *Tabel 6. Perbandingan rerata tekanan darah sistolik sebelum
dan sesudah pemberian Allopurinol Uji Mann-Withney p
-
*
Tabel 7. Perbandingan rerata tekanan darah distolik sebelum dan
sesudah pemberian Allopurinol Uji Mann-Withney p
-
Hal ini sejalan dengan penelitian Simonetti dkk yang menemukan
rata rata penurunan tekanan darah 10 mmHg sistolik dan diastolik
7mmHg pada populasi yang mencakup pasien dengan hipertensi sedang
dan berat. *
-
Penelitian lain mendokumentasikan subyek yang diobati
allopurinol mengalami penurunan dari 10 mmHg tekanan darah
sistolik, sedangkan kontrol hiperurisemia dan kontrol normouricemic
memiliki penurunan tekanan darah sistolik 6 dan 3 mmHg.*
-
*Tabel 8. Perbandingan rerata kadar asam urat serum sebelum dan
sesudah pemberian Allopurinol dan plasebo
Uji Mann-Withney p
-
Secara statistik kadar asam urat serum sebelum dan sesudah
pemberian allopurinol dibandingkan dengan placebo terdapat
penurunan dan ada perbedaan bermakna *
-
*Tabel 9. Perbandingan rerata kadar ET-1 Plasma sebelum dan
sesudah pemberian Allopurinol
Uji Mann-Withney p
-
Hal ini sejalan dengan penelitian chen (2011) menyebutkan bahwa
hiperurisemia yang diinduksi menyebabkan meningkatnya ET-1 dapat
secara signifikan dilemahkan dengan pemberian allopurinol.*
-
Mulia DP (2015) melaporkan dan menyimpulkan bahwa kadar asam
urat dapat mempengaruhi kadar ET-1 sebesar 24,9%.*
-
Penelitian Chao (2008) menyebutkan bahwa asam urat memacu
proliferasi sel dan meningkatkan ekspresi ET-1 pada sel otot polos
aorta. Kemampuan asam urat antara lain dapat mengaktifkan jalur
ERK, dan AP-1 yang akan meningkatkan ekspresi ET- 1
*
-
*SIMPULAN DAN SARAN
-
**SIMPULANRerata kadar asam urat serum sebelum pemberian
Allopurinol 8,571,26 mg/dl, sesudah pemberian allopurinol 5,941,57
mg/dl. Terdapat perbedaan bermakna kadar asam urat serum sebelum
dan sesudah pemberian allopurinol dibandingkan dengan placebo
(p=0,000)Kadar ET-1 plasma sebelum pemberian Allopurinol 2,3822,107
pg/ml, sesudah pemberian allopurinol 1,6290,729 pg/ml. Terdapat
perbedaan bermakna kadar ET-1 plasma sebelum dan sesudah pemberian
allopurinol (p=0,002).
-
**SIMPULANRerata tekanan darah sistolik sebelum pemberian obat
pada kelompok allopurinol adalah 148,3313,394 mmHg dan setelah
pemberian allopurinol menjadi 135,009,85, Tekanan darah diastolik
sebelum pemberian allopurinol adalah 88,673,45 mmHg, sedangkan
sesudah pemberian allopurinol tekanan darah diastolik 79.004,02
mmHg. p=0,001
-
Perlu dilakukan penelitian lanjutan dalam skala yang lebih
besar.
*SARAN
-
*Terima kasih
-
Sistem Imun Manusia
-
Hipertensi
:AP-1CRPICAMIL-1IL-6NF-KBPAITNF-VCAMPPARHiperurisemia:
CRPIL-1IL-6TNF-IL-8
inflamasi
-
Populasi PenelitianSubjek yg ditelitiSubjek yg
diinginkanPopulasi terjangkauPopulasi target
-
Sekresi vasoaktif : NO, prostaksiclin, endotelin, vosoaktive
peptide Inflamasi akut: IL-1, IL-6, Il-8, TNF-, molecule adhesi
(ICAM,VICAM.t-PA)Asam urat solubleVasodilatasi, Pe
permeabilitas
-
Hierarchy of Study Types??DescriptiveCase reportCase
seriesSurveyAnalyticObservationalCross sectionalCase-controlCohort
studiesExperimentalRandomized controlled trialsStrength of evidence
for causality between a risk factor and outcome
-
Descriptive vs. Analytic
Risk factors
Descriptive Question
What proportion of patients in the GMC at SFGH have heart
failure?
Heart failure
Analytic QuestionIs prior drug and alcohol use associated with
heart failure among GMC patients?
-
Korelasi kadar ET-1 plasma terhadap CRP
n ( min-max)PrR2ET-1 PlasmaCRP1.555 ( 0.948 9.688)5.00 (
5-82)0,0040,0870,466
****************************************