FORMULASI SEDIAAN MATA

FORMULASI SEDIAAN MATA

Dwi Nurahmanto

SEDIAAN MATA

• Adalah sediaan steril yang berupa salep, larutan atau suspensi, digunakan untuk mata dengan jalan meneteskan, mengoleskan pada selaput lendir mata di sekitar kelopak mata dan bola mata.

• Ocular administration of drug is primarily associated with the need to treat ophthalmic diseases.

• Major classes of drugs used are Miotics - cholinergic agents (ACh) Mydriatics – anticholinergics

(atropine) anti-inflamatories

Anti-infectivesSurgical adjuvents

Diagnostics

• These drugs are meant for local therapy and not for systemic action.

Human eye Diameter of 23 mm Structure comprises of three layersOutermost coat : The clear, transparent

cornea and the white, opaque scleraMiddle layer : The iris anteriorly, the

choroid posteriorly, and the ciliary body at the intermediate part

Inner layer : Retina (extension of CNS)• Cornea

Epithelium-stroma-endothelium (fat-water-fat structure) Penetration of the drug depends on Oil-

water partition coefficient

• Corneal cross section

• Fluid systems in eye-1. Aqueous humor: Secreted from blood through epithelium of the

ciliary body. Secreted in posterior chamber and transported

to anterior chamber.

2. Vitreous humor: Secreted from blood through epithelium of the

ciliary body. Diffuse through the vitreous body.

• Lacrimal glands: Secrete tears & wash foreign bodies. Moistens the cornea from drying out.

IDEAL OPHTHALMIC DELIVERY SYSTEM

Good corneal penetration.

Prolong contact time with corneal tissue.

Simplicity of instillation for the patient.

Non irritative and comfortable form

Appropriate rheological properties

Factors Affecting Intraocular Bioavailability:

1. Inflow & Outflow of Lacrimal fluids.

2. Efficient naso-lacrimal drainage.

3. Interaction of drug with proteins of Lacrimal fluid.

4. Dilution with tears. 5. Limited and poor corneal permeability

6. Metabolism

TIPE (JENIS) PREPARASI OPTHALMICa. Solutions (Larutan)

Larutan opthalmic lebih mudah ditempatkan ke dalam mata. Bagaimanapun, kekhawatiran harus diperhatikan untuk memastikan sisa larutan pada mata agar menghasilkan efek terapetik (efek obat yang diinginkan). Larutan opthalmic biasanya tidak rusak atau bercampur dengan penglihatan pasien.

b. SuspensiSuspensi opthalmic juga dengan mudah ditempatkan ke dalam mata. Pada umumnya, suspensi menghasilkan efek lebih panjang dibandingkan larutan. Suspensi mempunyai satu kerugian; yaitu sulit untuk memastikan bahwa suspensi tidak mengandung partikel yang cukup besar untuk menghasilkan iritasi mata.

c. OintmentSalep opthalmic (antara lain, salep antibiotik tertentu) biasanya yang terpakai. Mereka secara relatif mudah untuk diterapkan (terkecuali pada mata anak-anak). Salep opthalmic tersisa dalam kontak dengan jaringan mata selama periode yang berkelanjutan. Karenanya, mereka biasanya menghasilkan efek terapetik dalam jangka waktu yang lama (long duration). Satu kerugian utama dari obat salep adalah mereka meninggalkan film diatas mata pasien. Dengan demikian, penglihatan pasien dapat rusak.

• Solution Dilute with tear and wash away through

lacrimal apparatus. Usually do not interfere with vision of

patient. To be Administered at frequent intervals.

• Suspension Longer contact time.

Irritation potential due to the particle size of the drug.

• Ointment Longer contact time and greater storage

stability. Producing film over the eye and blurring vision.Interfere with the attachment of new corneal epithelial cells to their normal base.

Komposisi Inactive pada Larutan Opthalmic dan Bentuk Sediaan Suspensi

1. Tonicity – Adjusting AgentKomposisi Tonicity-adjusting biasanya meliputi NaCl, KCl, garam2 buffer,dextrose, glycerin dan propylen glycol.

2. pH Adjustment dan bufferIdealnya, setiap produk akan dibuffer pada pH 7,4, yang dipertimbangkan pH fisiologi normal air mata.

3. Stabilizer (penstabil) Ditambahkan pada suatu formula

untuk menurunkan dekomposisi (penguraian) dari komposisi aktif.

Antioksidan:- Sodium bisulfite atau metabisulfite (sampai 0,3%).- Ascorbic acid dan acetylcysteine.- Sodium thiosulfate.

4. Surfaktan Penggunaan dari surfaktan

yang sangat besar terbatas dalam formulasi larutan opthalmic.

Contoh:- polysorbate 20 dan 80- polyoxyl 40 stearate

5. Viskositas-Imparting Agent Digunakan untuk meningkatkan viskositas

larutan opthalmic dan suspensi. Mengurangi tegangan muka secara

signifikan, sehingga meningkatkan waktu kontak ocular, dengan demikian menurunkan tingkat drainase dan meningkatkan bioavailabilitas obat.

Contoh: polyvinyl alcohol, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, carbomer.

6. Vehicles Opthalmic drop (obat tetes opthalmic)

adalah, dengan sedikit pengecualian, cairan menggunakan air murni menurut USP sebagai pelarut.

Minyak telah digunakan sebagai pembawa untuk beberapa produk tetes mata topikal (topical eyedrop) yang sangat sensitif kelembapannya.

Ketika minyak digunakan sebagai pembawa dalam cairan opthalmic, mereka harus memiliki kemurnian yang paling tinngi.

Contoh: olive oil, castor oil, sesami oil.

PERMASALAHAN• Berbeda dengan mukosa usus,

permukaan mata bukanlah suatu tempat yang baik untuk proses penyerapan obat oleh mata.

• Hal ini disebabkan karena:1. Pengeluaran dan pengaliran air

mata bertentangan dengan arah penembusan obat.

2. Struktur kornea mata yang khas

SYARAT SEDIAAN MATA1. STERIL2. ISOTONIS3. ISOHIDRI4. JERNIH5. BEBAS PARTIKEL ASING,

SERAT ATAU BENANG6. TAK IRITATIF PADA MATA

YANG PERLU DIPERHATIKAN UNTUK MEMENUHI PERSYARATAN TERSEBUT

1. Kecermatan & kebersihan selama proses pembuatan

2. Pelaksanaan pembuatan dilaksanakan seaseptis mungkin

3. Adanya bahan antimikroba yang tepat untuk mencegah pertumbuhan mikroorganisme baik selama pembuatan ataupun pemakaian obat tetes mata

4. Formula yang tepat mencakup larutan isotonis, PH yang sesuai (obat tetes mata)

5. Teknologi pembuatan serta peralatan yang menunjang

BEBERAPA PERTIMBANGAN DALAM PEMBUATAN OBAT MATA

A. PERTIMBANGAN UMUM1. STERILITAS

a. Seaseptis mungkinb. Dilakukan proses sterilisasic. Disesuaikan dengan bentuk

sediaannyad. Dievaluasi, bahwa benar-benar

sediaan tersebut steril

CARA STERILISASI

• CARA BASAH• CARA KERING• CARA FILTRASI• CARA GAS EtO• CARA RADIASI IONISASI

PADA UMUMNYA STERILISASI OBAT TETES MATA DILAKUKAN SEBAGAI

BERIKUT:

1.Obat dilarutkan dalam cairan pembawa, mengandung salah satu bahan pengawet atau bahan pengawet lain yang cocok dan larutan dijernihkan dengan penyaringan masukkan ke dalam wadah, tutup wadah dan sterilkan dengan cara otoklaf pada suhu 115C-116C selama minimal 30 menit, tergantung volume cairan yang akan disterilkan.

2. Obat dilarutkan dalam cairan pembawa berair yang mengandung salah satu bahan pengawet yang cocok dan larutan disterilkan kemudian di filling kedalam wadah yang sudah steril secara aseptis dan tutup rapat.

3.Obat dilarutkan ke dalam pembawa berair yang mengandung salah satu bahan pengawet yang cocok dan larutan dijernihkan dengan jalan penyaringan. Larutan masukkan ke wadah tutup rapat dan sterilkan dengan uap air mengalir pada suhu 98-100C selama 30 menit, tergantung volume cairan yang akan disterilkan.

2. IRITASIDisebabkan oleh:a. Bahan aktifb. Bahan pembantu atauc. PH yang tidak cocok dari pembawa

Akibat samping:a. Akan terjadi perubahan pada

bagian-bagian tertentu dari matab. Akan menimbulkan air mata yang

arahnya bertentangan dengan difusi obat ke dalam mata

3. PENGAWETSemua obat tetes mata harus dalam keadaan steril. pengawet perlu ditambahkan

khususnya untuk obat tetes mata yang digunakan dalam dosis ganda.

Silang kontaminasi dapat terjadi pada

Waktu:a. Pengisian dalam wadah karena

peralatan yang tidak tepat.b. Selama pemakaian obat karena

bentuk wadah yang tidak cocok.

Untuk mencegah silang kontaminasi, maka:

• Perlu penambahan bahan pengawet yang cocok.

• Isi obat tetes mata dalam batas pemakaian (Fornas 8 ml), (FI 10 ml).

• Peringatan pada pemakai, bahwa obat tetes mata ini dapat dipergunakan maksimal 30 hari setelah tutup dibuka.

SYARAT PENGAWET DALAM TETES MATA ADALAH :

1. Harus efektif dan efisien.2. Tidak berinteraksi dengan

bahan aktif atau pembantu lainnya.

3. Tidak iritan terhadap mata.

4. Tidak toksis

PENGAWET YANG BIASA DIGUNAKAN :

1. BENZALKONIUM KLORIDAa. Efektivitas yang tinggi bila ditambah

Na EDTAb. Efektif dalam dosis kecil, bereaksi

sebagai antimikroba sangat cepatc. Stabilitas yang tinggi pada jarak PH

yang lebard. Merupakan garam dari basa lemah,

bersifat surfaktif kationike. Tidak tercampurkan dengan senyawa

nitrat, salisilat, fluserin natrium dan surfaktan anionik.

Interaksi dengan bahan aktif atau bahan pembantu lainnya menyebabkan kurang efektif sebagai pengawet.

Penggunaan: dalam tetes mata 0,004-0,02 %, pada umumnya digunakan dalam konsentrasi 0,01 %

2. GARAM RAKSABenzalkonium klorida tidak dapat digunakan untuk pilocarpine nitrat, pisostigmina salisilat atau fluoresin natrium.

Digunakan senyawa raksa antara lain: PMN, PMA, thiomersal.

Konsentrasi yang digunakan:PMN 0,002 – 0,004 %PMA 0,005 – 0,02 %Tiomersal 0,01 %

Efektifitas tinggi pada pembawa yang sedikit asam

Senyawa raksa dapat berinteraksi dengan senyawa halogen membentuk senyawa yang kurang larut dalam air dan mengurangi aktivitas pengawetnya.

Tiomersal mempunyai kelarutan dalam air yang besar dengan stabilitas yang tinggi serta tidak menimbulkan penyakit merkurialentis

3. KLORBUTANOL bahan pengawet ini efektif pada kondisi-kondisi tertentu.

Stabil pada suhu kamar pada PH 5 atau kurang

Dengan pemanasan dapat menyebabkan penguraian menghasilkan HCL.

Pada proses sterilisasi dengan cara otoklaf pengurai dapat terjadi sampai 30 %.

Digunakan hanya wadah gelas karena klorbutanol dapat berpenetrasi dalam wadah plastik.

Digunakan pada konsentrasi 0,5 %, meskipun kelarutannya dalam air hanya 0,7 %.

Larut sangat perlahan-lahan. Pemakaian air panas dapat mempercepat kalrutan tetapi hati-hati terhadap kemungkinan penguraian.

4. METIL DAN PROPILPARABEN↔ Merupakan ester dari asam p-

hidroksibenzoat.↔ Digunakan untuk mencegah

pertumbuhan jamur.↔ Dosis yang tinggi mempunyai

sifat antimikroba yang lemah.Kelemahannya: Kelarutan yang rendah Menimbulkan rasa pedih pada mata Dapat berinteraksi dengan

surfaktan nonionik dan polimer sehingga menyebabkan turunnya sifat pengawet.

......lanjutan

♫ Digunakan dalam bentuk campuran antara metal dan propil paraben

♫ Metilparaben antara 0,03 – 0,1 %

♫ Propil paraben 0,01 – 0,02 %

5. FENIL ETIL ALKOHOL♣Mempunyai aktivitas yang lemah, mudah menguap.

♣Dapat berpenetrasi dalam wadah plastik sehingga mengurangi aktivitasnya.

♣Kelarutan dalam air sangat kecil, mudah didesak kelarutannya (salting out).

♣Memberikan rasa pedih pada mata.♣Digunakan pada konsentrasi 0,5 %.

PERTIMBANGAN PADA PROSES PEMBUATAN

1. LINGKUNGAN KERJABerpengaruh pada :a. Keamananb. Stabilitasc. Kemanjuran sediaan yang

dihasilkan

Kontaminasi silang/kontaminasi zarah asing sangat berpengaruh terhadap kualitas sediaan akhir:

a) Kontaminasi zarah asing misalnya berupa bahan kimia dapat berpengaruh pada stabilitas bahan aktif dan keamanan sediaan akhir.

b) Kontaminasi mikroorganisme dapat berpengaruh terhadap sterilitas sediaan akhir, khususnya sediaan yang dibuat atau dimasukkan dalam wadah secara aseptis tanpa melalui sterilisasi akhir.

Efektivitas sterilisasi tergantung dari kandungan mikroba awal, oleh sebab itulah pada pembuatan sediaan steril bahan-bahan baku atau peralatan harus sudah disterilkan terlebih dahulu.

Proses pembuatan secara aseptis persyaratan kandungan mikroorganisme

Syarat jumlah partikel harus dipenuhi, mis: kandungan partikel pada kubik foot udara tidak boleh lebih dari 100 partikel dengan ukuran > 0,5 mikrometer.

Sterilitas udara, tekanan udara harus diperhitungkan.

Tekanan udara di ruang steril harus lebih tinggi dari 1,5 mm kolom air, sehingga tidak ada aliran udara dari luar ke ruangan steril.

Hal lain yang perlu diperhatikan adalah jumlah dan keamanan karyawan:Karyawan yang berlebihan dapat menyebabkan turbulensi udara sehingga menimbulkan kontaminasi partikel pada larutan.

Pengetahuan, ketrampilan dan kemampuan karyawan hendaknya disesuaikan dengan persyaratan kualifikasi tugas.

2. TEHNIK PEMBUATANTETES MATAa. bahan aktif atau bahan pembantu

lain dilarutkan dengan sebagian atau seluruh air yang ada.

b. Setelah larutan dijernihkan dengan cara penyaringan, disterilkan dengan otoklaf atau uap air mengalir atau dengan cara filtrasi aseptis

SUSPENSIa. Sama dengan tetes matab. Bahan aktif yang tidak larut dalam airc. Bahan aktif disterilkan baik dengan

cara:a) Sterilisasi keringb) Sterilisasi dengan gasc) Cara filtrasi, bahan aktif dilarutkan

dalam pelarut yang tepat yang sudah steril, filtrasi dan lakukan rekristalisasi.

Mata sangat sensitif terhadap adanya partikel yang ukurannya ≥ 20μm

Suspensi steril yang ditambahkan air

steril sampai volume tertentu dimasukkan

dalam wadah steril.Sterilisasi wadah dapat dilakukan dengan

cara:a. sterilisasi keringb. sterilisasi dengan EtOc. radiasi kobalt-60

3. BAHAN BAKUA. Bahan baku yang digunakan

dalam pembuatan obat tetes mata yang berkualitas tinggi.

B. Setiap bahan baku harus dievaluasi, disesuaikan dengan persyaratan yang ada baik persyaratan fisiko kimia maupun persyaratan mikrobiologis.

Bagian terbesar bahan pembantu dalam pembuatan obat tetes mata adalah air.

Air yang digunakan dalam pembuatan obat tetes mata adalah air murni (purified water)

Air untuk injeksi (WFI) tepat digunakan sebagai pembawa obat tetes mata.

4. PERALATANA. Peralatan pada proses pembuatan

harus terbuat dari bahan yang tahan terhadap korosif.

B. Bahan tahan karat AISI 316 adalah bahan logam yang tepat dengan atau tanpa pelapisan baik secara elektroda maupun elektropolis.

C. Peralatan yang telah digunakan harus segera dibersihkan.

Agar mudah dibersihkan, maka rancang bangun alat haruslah:Bagian yang harus dibersihkan setelah pengolahan mudah dibongkar dan dipasang kembali.

Tidak terdapat bagian yang tidak terjangkau pada waktu pembersihan

Tidakada bagian yang dapat menahan sisa produk atau larutan pencucian.

Bagian dalam peralatan yang tidak boleh berkarat atau mudah tergores permukaannya.

PENETRASI OBAT DARI SEDIAAN OBAT MATA

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PENETRASI OBAT DARI SEDIAAN OBAT MATA:1. FAKTOR FISIOLOGIS Kondisi kornea dan konjungtiva

merupakan bagian yang penting terhadap penetrasi obat ke dalam mata.

Luka akibat adanya partikel asing berupa bahan kimia atau mekanik dapat menyebabkan naiknya permeabilitas kornea dan konjungtiva (menaikkan jumlah obat yang berpenetrasi dalam kornea atau konjungtiva.

Air mata terdiri dari protein, kolagen dan elektrolit. Adanya protein dalam air mata kadang-kadang dapat mengikat suatu bahan aktif sehingga kecepatan penetrasi bahan aktif tersebut menjadi kecil.

2. FAKTOR FISIKA KIMIA1). TONISITAS► Tekanan osmotik air mata sama dengan tekanan 0,93% b/v NaCl dalam air.

► Larutan NaCl tidak menyebabkan rasa sakit dan tidak mengiritasi mata, bila konsentrasi NaCl terletak antara 0,7-1,4% b/v, telah terbukti bahwa larutan hipertonis lebih dapat diterima daripada larutan hipotonis.

► Sehingga dalam kenyataan biasanya bahan aktif dilarutkan dalam larutan NaCl 0,8-0,9% (atau pelarut lain dengan tonisitas sama).

► Konsentrasi zat-zat yang terkandung dalam obat tetes mata tidak menyebabkan hipertonisitas yang melampaui batas yang dapat diterima (1,5 % NaCl).

► Pengenceran yang cepat oleh air mata dapat mengurangi resiko iritasi

► Konsentrasi NaCl 0,9-10 % NaCl tidak ada pengaruh terhadap permeabilitas kornea dan konjungtiva. Konsentrasi NaCl yang hipertonis ini akan mempertinggi koefisien partisi bahan aktif dalam larutan tersebut.

► Larutan hipotonis berpengaruh terhadap permeabilitas kornea dan konjungtiva tetapi pengaruh terhadap penetrasi bahan aktif akan lebih kecil dibandingkan dengan larutan hipertonis.

2)PERANAN PHDitinjau dari sudut fisiologis PH ideal suatu obat tetes mata adalah 7,4 - 7,65.

Pemilihan biasanya mendahulukan masalah stabilitas dalam batasan PH terbaik yang dapat diterima oleh mata

Jadi sangat diperlukan mencari kondisi PH yang dapat memenuhi syarat stabilitas, toleransi dan efektivitas.

♠ Larutan dapar isotonik pada PH 7,4 – 9,6 tidak memberikan efek iritasi terhadap mata.

♠ Perasaan sakit yang timbul mungkin disebabkan karena sifat aktifnya sendiri.

♠ Cairan lakrimal mempunyai sistem dapar 7,4 yang dengan cepat dapat mengubah derajat keasaman sediaan dengan PH 3,5 – 10,5 dengan kapasitas dapar rendah ke PH yang dapat diterima, yaitu sekitar 7,4.

♠ Semakin besar nilai koefisien partisinya maka jumlah atau kecepatan penetrasi bahan aktif tersebut akan semakin besar.

3)PERANAN KONSENTRASI BAHAN AKTIF♪ Penetrasi bahan aktif dari sediaan obat tetes mata ke dalam mata mengikuti cara difusi pasif

♪ Bila kita menganggap bahwa satu tetes obat tetes mata bervolume 0,05 ml – 0,075 ml, maka pengenceran oleh air mata sebesar 0,01ml

4)KEKENTALANPenggunaan bahan pengental pada obat

tetes mata bertujuan:Sebagai air mata buatanSebagai bahan pelicin untuk lensa kontak

Untuk meningkatkan kekentalan larutan yang berakibat waktu kontak antara sediaan dengan lensa kornea semakin lama

5)SURFAKTANPemakaian surfaktan pada obat tetes mata harus memenuhi berbagai aspek: Sebagai antimikroba Menurunkan tegangan permukaan antara obat mata dengan kornea

Meningkatkan ketercampuran antara obat mata dengan kornea

Tidak boleh meningkatkan pengeluaran air mata, tidak boleh iritan, danmerusak kornea.

EVALUASI SEDIAAN OBAT TETES MATA

STERILITASMemenuhi persyaratan uji sterilitas seperti yang tertera pada uji keamanan hayati FI III.

KEJERNIHANDengan alat khusus untuk uji ini tidak terlihat adanya partikel asing.

VOLUMEVolume isi netto tiap wadah harus sedikit lebih dari volume yang ditetapkan.

Volume pada etiket

Volume tambahan yang dianjurkan

Cairan encer (ml)

Cairan kental (ml)

0,5 0,1 0,121,0 0,1 0,152,0 0,15 0,255,0 0,30 0,5010,0 0,50 0,70

Kelebihan volume yang dianjurkan:

STABILITAS BAHAN AKTIFStabil selama sterilisasi dan penyimpanan sampai waktu tertentu

KEMAMPUAN DIFUSI BAHAN AKTIF DARI SEDIAANPengaruh PH pada koefisien partisi obat

Tahap difusi bahan aktif dari sediaan obat tetes mataKemampuan perubahan PH sediaan obat tetes mata akibat penambahan sejumlah volume tertentu dari sediaan.

Kecepatan difusi bahan aktif dari sediaan

Kecepatan difusi bahan aktif dari sediaan setelah penambahan sejumlah volume tertentu larutan dengan PH 7,4

FORMULASI SEDIAAN OBAT MATA

• Semakin kental sediaan maka kontak akan semakin lama, tetapi kekentalan yang lebih besar dari kekentalan normal tidak dapat menjamin keefektifan sediaan.

• Formulasi salep mata dapat berbeda dengan sediaan tetes mata karena perbedaan struktur jaringan yang akan diobati, sifat fisik-farmakologi bahan aktif.

OLEH KARENA ITU PERLU DIPERHATIKAN HAL-HAL BERIKUT:1. Kekentalan dan reologi salep

mata harus optimal.2. Harus dapat melebur atau

mencair pada suhu kira-kira 32,9 C.

3. Sifat basis salep mata harus lebih bersifat hidrofil sehingga dengan cepat dapat bercampur atau tersuspensi dengan cairan lakrimal hanya dengan beberapa kedipan mata.

Pelepasan bahan aktif dari sediaan mata dipengaruhi:Kedipan kelopak mataKondisi bahan aktif yang terlarut / tersuspensi dalam basis

Ukuran partikel bahan aktif

PEMBUATAN SALEP MATA Bahan aktif ditambahkan sebagai larutan steril atau sebagai serbuk steril termikronisasi dalam basis salep mata steril.

Hasil akhir dimasukkan dalam tube steril secara aseptis.

Sterilisasi basis salep dg cara kering pada suhu 120C, 2 jam, 150C, 1 jamtergantung sifat fisik salep yang digunakan.

Sterilisasi tube dengan otoklaf suhu 115-116 C < 30 menit.