Focus sul Carcinoma della Mammella: Ruolo delle Antracicline Chieti, 11 dicembre, 2012.

Focus sul Carcinoma della Mammella:

Ruolo delle Antracicline

Chieti, 11 dicembre, 2012

Anthracycline’s History

The history of doxorubicin can be traced back to the 1950s, when Farmitalia finded anticancer compounds from soil-based microbes. A soil sample was isolated from the area near Castel del Monte, a 13th century castle.

A strain of Streptomyces peucetius which produced a bright red pigment was isolated, and an antibiotic was produced from this bacterium that was found to have good activity against murine tumors.

Since a group of French researchers discovered the same compound at about the same time, the two teams named the compound daunorubicin, combining the name Dauni, a pre-Roman tribe that occupied the area (Apulia, Foggia) where the compound was isolated, with the French word for ruby, rubis, describing the color.

Antracicline: indicazioni e limiti – 1

• Le Antracicline hanno un ruolo chiave nel trattamento di molte malattie neoplastiche;

• Sono farmaci utilizzati da più di 40 anni; ma rimangono farmaci "evergreen"

Minotti G et al. Pharmacol Rev 2004

Antracicline: indicazioni e limiti – 2

# La somministrazione cronica di Antraciclineinduce una cardiomiopatia e uno scompensocardiaco congestizio solitamente refrattari allaterapia medica classica;

# Gli analoghi di seconda generazione comel’Epirubicina presentano miglioramenti dell’indice terapeutico, ma non diminuiscono il rischio di indurre cardiomiopatia.

Minotti G et al. Pharmacol Rev 2004

Antracicline: indicazioni e limiti – 3

La cardiotossicità è esponenzialmente dose-dipendente con una incidenza media di CHF < 5,0% per 450 mg/mq (DOXO) e 900 (EPI);

Singoli eventi di CHF sono stati osservati a partire dadosaggi cumulativi di 300 mg/mq di DOXO e 550 mg/mq perEPI;

Le strategie di limitazione del dosaggio negli attuali schemi di trattamento adiuvante del ca. mammario (da 240 a 360 mg/mq) hanno ridotto l’incidenza di CHF all’1,6% (2,1% quando la Doxo è combinata con Paclitaxel).

Anthracycline-Induced Cardiotoxicity

• The number of long-term survivors of cancer is increasing;

• By 2015: 1 of every 200 adults may be a survivor of malignant disease;

• Many will have been exposed to anthras.

Cumulative probability of developing doxorubicin-inducedchronic heart failure

Barrett-Lee PJ, Ann Oncol 2009, 20: 816–827

Arm N Asymptomatic Severe Cardiac LVEF decline CHF, % death, n

Incidence of Herceptin-related cardiac events in EBC trials

HERA H 1 year 1,678 3.0 0.6 0

HERA AC PH 947 NR 3.8CUM (5 yrs) 0

NCCTG N9831 AC PH 570 NR 3.3CUM (3yrs) 0

BCIRG 006 AC PH 1,068 18 1.9 0DCarboH 1,056 8.6 0.4 0

Modificato da:Slamon et al 2006; Rastogi et al 2007; Suter et al 2007; Perez et al 2008

Are Anthracyclines necessary?

L’aggiornamento 2005-06 degli studi randomizzatiEBCTCG conferma l’efficacia della CHT adiuvantecontenente antracicline, rispetto al CMF, con unvantaggio in DFS a 10 anni del 4,7% ed in OS del 4,6%. Il vantaggio in OS è maggiore nelle pazienti ER- rispetto a quelle ER+ (6,1% vs. 4,1% ).

from the EBCTCG (2005)

15-yr recurrence 15-yr mortality

EBCTCG Lancet, 2005

• Three-drug regimens

• CAF > CMF ± Tam (INT 0102)

• CEF > CMF (NCIC-CTG)

• Sequential regimen

• E CMF > CMF (NEAT-SCTBG BR9601)

• Two-drug regimens

• AC = CMF TAM (NSABP B-15, B-23)

• EC and hEC = CMF (Belgian trial)

Which Anthracycline-based regimen ?

Meccanismo d’azione delle Antracicline

1. Intercalazione DNA

2. Inibizione Topoisomerasi II

3. Formazione di Radicali liberi

La formazione di radicali liberi è la principale causa di cardiotossicità!

Si riteneva che l’effetto citotossico principale della doxorubicina dipendesse dalla sua capacità di intercalare il DNA

Tale effetto è vero ad alti dosaggi

DOXORUBICINA

E’ costituita da un gruppo planare tetraciclico cromoforo (aglicone) legato ad un aminozucchero (daunosamina).

Chinone

Radicale superossido

+ + 2H +Perossido d’idrogeno

SuperOssido Dismutasi

+ Radicale ossidrile (molto tossico)

+ Ossigeno singoletto

Fe

Fe

Formazione di radicali liberi‘‘reactive oxygen species’’ (ROS)

1

(SOD)

Doxo

Effetto citotossico dei ROS

Ossidazione gruppi sulfidrilici

proteine di membrana, enzimi

Perossidazione lipidi di membrana

trasformazione dei grassi poli-insaturi in aldeidi e conseguente alterazione della permeabilità delle

membrane mitocondriali e sarcoplasmatiche

Inoltre….

Il miocardio è molto sensibile ai ROS perché manca di sistemi antiossidanti

2. Catalasi: +2

+ + 2H +1. SuperOssido Dismutasi:

3. Glutatione (GSH)-Perossidasi: 2GSH+ GSSG+

controllo Doxorubicina

Vacuolizzazione, perdita miofibrille

Sul piano clinico-patologico la tossicità cardiaca da antraciclina si presenta come una cardiomiopatia dilatativa

Ewer MS, Benjamin RS, J Cardio Fail 2005; 11

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

600 700 800 900

Von Hoff

Dose cumulativa di doxorubicina (mg/m2)

Sco

mpe

nso

ca

rdia

co (

% p

ts)

MD Anderson

5004003002001000

10

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40

50

60

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80

90

100La cardiotossicità è dose-dipendente

Per dosi < 450 mg/mql’incidenza è circa 1%

Dose cumulativa raccomandata

Dose soglia (mg/mq)

- Doxorubicina 450-550

- Epirubicina 850-1000

- Daunomicina 500-600

Altri fattori di rischio di cardiotossicità

Cardiopatie preesistenti

Ipertensione arteriosa non controllata

Età avanzata

Concomitante radioterapia sull’area cardiaca

Schema di infusione del farmaco (bolo vs infusione lenta)

Come prevenire la cardiotossicità da antracicline?

Selezione dei pazienti

Impiego di agenti chelanti il ferro (Dexrazoxane)

Antracicline liposomiali

Dexrazoxane

Riduce il danno da antracicline rimuovendo il ferro dalla transferrina, ferritina e dai complessi

ferro-antraciclina

Dati incerti sulla diminuzione dell’efficacia della terapia

ma………

van Dalen EC, Cochrane Database Syst Rev 2008; Jones RL, Expert Rev Cardiovasc Ther, 2008

Formulazioni disponibili

–Doxorubicinaliposomiale(MYOCET)

–Doxorubicinaliposomiale pegilata(CAELYX)

Diametro 150 nm

Diametro 80 nm

Doxorubicine liposomiali-Si distribuiscono prevalentemente nei tessuti ricchi di macrofagi

-Rilascio graduale del farmaco

-Scarsa diffusione attraverso i vasi cardiaci

In studi randomizzati di fase III:

- Antracicline liposomiali significativamente meno cardiotossiche della doxorubicina convenzionale nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico;

- Uguale attività antitumorale

Lifetime dose of doxorubicin to a cardiac event

Batist G, JCO 2001

Cardiotoxicity was defined as a decrease in resting LVEF of ≥ 20 ejection fraction (EF) units from baseline to a final value of ≥50%, or a decrease of ≥10 EF units from baseline to a final value of less than 50%, or clinical evidence of CHF.

*Median cumulative dose at onset

*

Lifetime dose of doxorubicin to a cardiotoxicity endpoint

Doxorubicin (Dox) vs Myocet (D-99)

Harris L, Cancer 2002

* *Median cumulative dose at onset

Clinical and subclinical heart failure: conventional doxorubicin vs

liposomal-encapsulated doxorubicin (myocet)

Copyright © 2009 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd

CONCLUSIONE

Le Antracicline liposomiali sono da preferirsi alle antracicline convenzionali nel trattamento dei pazienti con carcinoma mammario metastatico e rischio cardiaco (compreso l’uso del trastuzumab per i tumori HER2 positivi);

E’ probabile che le antracicline liposomiali abbiano la stessa efficacia delle antracicline convenzionali nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario, ma al momento non sono disponibili studi clinici randomizzati(E’ in corso un trial clinico GERICO 06/0502 in donne >70 aa con tumori HR-).

Appropriatezza prescrittiva delle antracicline nel trattamento del

carcinoma della mammella

Maurizio Belfiglio

Unità di Epidemiologia Clinica dei Tumori

Consorzio Mario Negri Sud

Chieti, 11 giugno 2009

L’esempio delle AntraciclineCATEGORIA ATC Via

somm.NOTA D'INDIRIZZO Classe rimb.

L01DB Antracicline e sostanze correlate

L01DB01 Doxorubicina ev Estensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.1, All. 2 e 3, Legge 648/96.

HOSP1

L01DB01 Doxorubicina liposomiale peghilata

ev Utilizzo esteso al Linfoma di Hodgkin e non Hodgkin, al carcinoma della mammella inizialmente non operabile o metastatico all'esordio (stadio III B-IV) e nel Mieloma Multiplo in associazione a Velcade e Talidomide (in attesa di ratifica dall'AIFA). Estensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.1 Legge 648/96.L'utilizzo è particolarmente indicato nei pazienti con elevato rischio cardiologico

HOSP1

L01DB01 Doxorubicina citrato liposomiale

ev Utilizzo esteso al Linfoma di Hodgkin e non Hodgkin, al carcinoma della mammella inizialmente non operabile o metastatico all'esordio (stadio III B-IV) e nel Mieloma Multiplo in associazione a Velcade e Talidomide (in attesa di ratifica dall'AIFA). Estensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.3 , Legge 648/96.L'utilizzo è particolarmente indicato nei pazienti con elevato rischio cardiologico

HOSP1

L01DB03 Epirubicina ev Estensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.1, Legge 648/96.

HOSP1

Come comportarsi nelle donne con rischio cardiaco e in terapia adiuvante?

Quale rispetto delle raccomandazioni?

Grazie per l’attenzione!

Anthracyclines