Fisiopatologia de La Diabetes

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Fisiopatología de la diabetes Dr. Etsuo Tirado Hamasaki

Caso clínico

  Mujer de 23 años que ingresa a urgencias con poliuria, polidipsia, pérdida de peso de 6 kgs

  Laboratorio reporta glucosa de 306 mgs/dl, K 4.2, Na 131, Bicarbonato 24, EGO con cetonuria moderada

¿Qué produce sus síntomas, tiene diabetes?

Diabetes tipo 1

  1% de todos los casos de diabetes

  Frecuente en los niños

  Anticuerpos: ICAs, IAAs, GAD65, IA-2 , IA-2b

  Deficiencia absoluta de insulina que conduce a cetoacidosis

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1599-1624). Madrid:Elsevier España.

Diabetes tipo 1 idiopática

  Diabetes tipo 1 no autoinmune

  No hay indicadores autoinmunes

  Insulinopenia permanente

  Cetoacidosis

  Personas de origen africano o asiático

Epidemiología de la diabetes tipo 1

  Picos de edad de aparición   preescolar

  pubertad

  Picos en otoño e invierno

Patogénesis de Diabetes tipo 1

Insulitis variable

sensibilidad β-celular a la

lesión

Interacciones entre genes

impartidores de susceptibilidad & resistencia

Disparadores y reguladores ambientales

Disregulacion

inmune

Pre-diabetes

Mas

a β-

cel

Tiempo

Pérdida de la primera fase de la respuesta insulínica

Intolerancia

a la glucosa

Adapted from Atkinson MA, Eisenbarth GS. Lancet. 2001;358:221

Diabetes clínica

Meses

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1 autoinmune

Mecanismo destrucción de las células beta

Deficiencia de insulina

Captación de glucosa

Catabolismo proteico

Lipólisis*

proteólisis Pérdida de nitrógeno (pérdida de

Peso)

Glicerol Acidos Grasos libres

Gluconeogénesis Cetogénesis Cetonemia Cetonuria

Diuresis osmótica (poliuria)

Pérdida hipotónica

Pérdida de electrolitos

Deshidratación (polidipsia)

Acidosis

(absoluta o relativa)

*No aumenta en el estado hiperglucémico hiperosmolar

Diabetes tipo 2

  Constituye el 90% de todos los casos con diabetes

  Grupos étnicos de alto riesgo

  Frecuente en adultos

  80% Obesos

  Alteraciones fisiopatológicas

  Resistencia a la insulina

  Alteración en la secreción de insulina

  Aumento de la producción hepática de glucosa

  Síndrome hiperglucémico hiperosmolar


Fisiopatología de la DM2

Fisiopatologia de la DM

Formas monogénicas

Formas poligénicas

Factores ambientales


Defectos genéticos en la función de la célula beta

  Monogénicas:

  asociadas a RI

  Mutaciones en el receptor del gen insulínico

  RI tipo A

  Leprechaunismo

  MODYs

  Poligénicas

  Resistencia a la insulina (RI)

  Deficiencia en la secreción de insulina


MODY (Madurity onset diabetes young,

diabetes de la madurez de comienzo en la juventud)

  Es un defecto genético primario en la función de la célula beta . Variante monogénica

  Secundaria a la mutación de genes que intervienen en la secreción de Insulina

  Existen al menos 6 diferentes genes alterados en distintos grupos étnicos.

  Herencia autosómico dominante

  Comienzo usualmente antes de los 25 años y frecuentemente en la niñez o adolescencia

  Hiperglucemia leve y sin tendencia a la cetosis

  1-5% de los casos de diabetes en EU y países industrializados


Características de las diabetes MODYs

TIPO de MODY GEN IMPLICADO CROMOSOMAS

MODY 1 FHN 4α (Factor nuclear del hepatocito)

20

MODY 2 GLUCOQUINASA (enzima glucolítica)

7

MODY FHN 1α 12

MODY 4 FPI 1 (factor promotor de insulina) 13

MODY 5 FHN1β 17

MODY 6 NeuroD1/BETA2 BE- box-TA2


Presentación clínica más frecuente de MODY

  Aumento leve y asintomátio en la glucemia de un niño, adolescente o adulto joven

  Historia de diabetes en al menos tres generaciones sucesivas

  Ausencia de obesidad


Efectos funcionales de los genes MODY

  Producen una alteración en la respuesta secretora de la insulina.

  Mecanismos diferentes.


Formas poligénicas de Diabetes tipo 2

  Fisiopatología compleja influida por factores genéticos y ambientales

  Se caracteriza por resistencia a la insulina y deficiencia en la secreción de insulina


Genética de la diabetes tipo 2

  Polimorfismos del gen Calpaína 10

  Proteasas de cisteina dependientes de Ca++

  Receptor gama activado por el proliferador de los peroxisomas (PPARϒ)

  Kir 6.2

  Gen del factor nuclear de los hepatocitos 4α (TCFL2)

  Gen del factor similar al factor de transcripción 7-2


Resistencia a la insulina

  Respuesta biológica alterada a la insulina endógena y/o exógena.

Edad Peso

Etnicidad

Grasa abdominal Actividad física Fármacos

Genética

Factores ambientales

"

La resistencia a la insulina está estrechamente relacionada con la

cantidad de grasa abdominal

Citocinas y sensibilidad a la insulina

Tejido adiposo, órgano endócrino

Factores endocrinos Factores parácrinos

Regulan: - Comportamiento alimentario

- Sensibilidad a la insulina en hígado, músculo y tejido adiposo

- Reactividad vascular - Progresión a aterosclerosis

Citocinas

  Leptina: suprime comportamiento alimentario. Participa en metabolismo lipídico

  Adiponectina: sintetizada y secretada por adiposito. Baja en individuos con obesidad y RI

  Resistina: elevada en obesidad, produce RI en hígado

  FNTα: efector parácrino que induce RI, lipogénesis hepática y en el músculo

  Proteína quimiotáctica del monocito 1 (MCP-1: correlacionada con RI

  CCL2, inhibe secreción de insulina y diferenciación de los adipositos

  Macrófagos residentes en el tejido adiposo

  IL-6 : aumenta con el ejercicio

Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.

Hiperglucemia

Producción excesiva de glucosa

Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa)

Hígado

Déficit de insulina

Páncreas

Músculo y grasa

Exceso de glucagón

Islote

Menos insulina

Menos insulina

célula alfa produce exceso de glucagón

célula beta produce menos insulina

Fisiopatología de la Diabete tipo 2

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2

Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos

Insu

lina

(µ

U/m

l)

Glu

ca

gó

n (µ

g/m

l)

Glu

co

sa

(mg

/100

ml)

*Insulina medida en cinco pacientes Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11)

150

0

140

90

360

80

240

–60

Tiempo (minutos)

30 60 90

120

110

270 300 330

100 110 120 130

Comida

Glucagón no suprimido

0 60 120 180 240

Respuesta insulínica retardada/diferida

GPA. Glucosa plasmática de ayuno

0 0

40

60

80

20

2 4 6 0

0

40

60

20

2 4 6

Levy et al. Diabet Med 1998;15:290-296

Cambios relativos en la función de la célula Beta y sensibilidad a la insulina

20

 Hiperglucemia empeora AMBAS resistencia a la insulina y fatiga de celula beta.

 Hiperglucemia lleva a más hiperglucemia

 Los mecanismos moleculares son desconocidos

Gluconeogénesis Utilizacion de la glucosa

Hiperglucemia

Movilización de AGL Resistencia

hepática a

la insulina

Tejido adiposo Resistencia a la

insulina

Resistencia a la

insulina en el

músculo

Papel de los ácidos grasos libres en la hiperglucemia

DeFronzo et al. Diabetes Care. 1992;15:318-368; Oakes et al. Diabetes. 2001;50:1158-1165. Olefsky and Saltiel. Trends Endocrin Metab. 2000;11:362-368.

Oxidación de AGL Oxidación de AGL

Lipolisis

  La base de las anormalidades en el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y proteínas en la diabetes es la acción deficiente de la insulina en los tejidos diana.

  Deficientes resultados de la insulina de acción de la secreción inadecuada de insulina y / o disminución de las respuestas del tejido a la insulina en uno o más puntos en las complejas vías de acción de la hormona.

  Deterioro de la secreción de insulina y defectos de acción de la insulina a menudo coexisten en el mismo paciente, y es a menudo poco clara anomalía que, si bien por separado, es la causa principal de la hiperglucemia.

Fisiopatologia de La Diabetes

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