-
Ronéo8Cours8UE6 1
Fiche Cours 8 IMMUNOLOGIE
Corticoides et Immunosuppresseurs I) Rappels principes de base
en immunologie 1) L’immunité innée L’immunité innée constitue la
première barrière du système immunitaire. L’élement central de
cette immunité est la cellule phagocytaire qui va reconnaitre
l’antigène étranger par l’intermédiaire de ses TLR (Toll Like
Receptor). La cellule pourra par la suite coordonner le reste de la
réponse et notamment l’immunité adaptative. 2) L’immunité acquise
spécifique Elle utilise deux voies principales : - L’immunité
humorale : Le LB reconnaît grâce au récepteur BCR le déterminant
antigénique en milieu soluble. Il déclenche alors un signal
d’activation qui lui permet de passer dans le follicule lymphoïde
entraînant un processus de sélection immunologique. Le lymphocyte
sélectionné produit une Ig plus affine pour l’Ag . On sécrète
ensuite le LB devenant un plasmocyte -L’immunité cellulaire (dont
le principal acteur est le LT) : Le LT reconnait grace à son TCR le
complexe HLA/Ag. La structure globale du récepteur permettra la
transmission du signal par l’intermédiaire du CD3, exprimé par tous
les LT. Ce système permet la reconnaissance de l’Ag mais n’est pas
suffisant à l’activation lymphocytaire. Il faut donc un second
signal appelé « signal de co-stimulation » qui va permettre
l’interaction entre les molécules de la famille B7 (B7-1/B7-2)
exprimées par la CPA et le CD28 exprimé par le LT activé. 3) La
constitution du répertoire La constitution du répertoire des LB
exprimant différent BCR et des LT exprimant différents TCR se fait
AU HASARD Tous les jours 100 millions de LB sont fabriqués dans la
moelle osseuse ce qui en fait une des partie du corps produisant le
plus de cellules. Ces LB ont chacun un BCR différent étant le
produit des réarrangements des gènes codant des Ig via les
mécanismes de la diversité combinatoire et fonctionnel. Pour les
lymphocyte T, un précurseur d’une cellule souche de la moelle
osseuse va dans le thymus et réarrange au hasard ses gènes codant
pour le TCR. Ensuite il y a un processus de sélection positive dans
la cortical thymique. A l’inverse, dans la médullaire a lieu un
processus de sélection négative c’est-à-dire une élimination des LT
qui reconnaisse trop fortement les peptides du soi (voir cours sur
la tolérance Ronéo 8) Tous les jours on crée ainsi des LB et LT
auto réactif physiologiquement. Il y a une fabrication d’Ac capable
de reconnaître les Ag du Soi et LT exprimant des TCR qui
reconnaissent les Ag du soi. L’organisme a donc un système qui
empêche ces LB et LT auto réactif : ce sont les T suppresseurs ou T
régulateurs. Une anomalie de ce système de tolérance aboutit à
l’émergence de maladies auto-immunes. Pour supprimer cette
auto-réactivité, des médicaments immunosuppresseurs ont été
développé et sont utilisés dans le cadre des maladies Auto-immune
(MAI) mais également lors des greffes d’organes. II. Les
Principales Familles d’Immunosuppresseurs 1) Les Immunosuppresseurs
anti-inflammatoires a) Les Glucocorticoides
-
Ronéo8Cours8UE6 2
Physiologiquement, il existe un axe Hypothalamo-Hypophysaire
agissant sur les glandes surrénales qui produisent des
glucocorticoïdes. On parle d’axe cortico-surrénalien. Ce système
est mis en route par des éléments solubles impliqués dans la
réponse immunitaire innée à savoir les cytokines (IL1 et TNFalpha)
produit par les CPA (macrophages, monocytes et CD). Les
glucocorticoïdes (GC) agissent par l’intermédiaire d’un
rétrocontrôle négatif permettant, in fine, de diminuer la
production de molécules pro-inflammatoires. Les GC ont des effets
multiples : -effets anti-inflammatoires essentiels : Action sur
toutes les cellules du système immunitaire (dendritiques,
monocytes/macrophages, cellules endothéliales et polynucléaires),
vasculaires (vasodilatation, perméabilité, rôle des prostaglandines
(PGE)), cellulaires (empêche adhésion et migration des cell
immunitaire) et augmente la phase résolutive de l’inflammation
(IL-10, antagoniste de l’IL-1R). Ils sont également capables d’agir
directement sur les effecteurs de l’immunité innée. -effet
Anti-lymphocyte T : ils agissent sur leur nombre (lymphopéniant) et
modifie les interactions possibles entre les cellules dendritiques
et les LT (favorise la tolérance, pro T-régulateurs et anti Th1).
Les glucocorticoïdes sont des molécules lipophiles qui passent
facilement la membrane plasmique et arrivent dans le cytoplasme.
Ils se lient alors à un récepteur intra cytoplasmique le GCR
(possédant des transporteurs IC lui permettant de se véhiculer). Le
GCR peut alors se lier soit aux protéines dans le cytoplasme ou
passer la membrane nucléaire et se lier directement à l’ADN. Cette
liaison déclenche alors une réaction au niveau des domaines
régulateurs appelés GRE provoquant une production de protéines
anti-inflammatoires (anti-prostaglandines, anti-leucotriènes,
anti-NfkB, anti- IL1, IL10) et diminue la production de protéines
pro-inflammatoires (IL1, IL6 et TNFalpha). Ils constituent des
médicaments extremement efficaces contre l’inflammation. Cependant,
ces derniers présentent un certain nombre d’effets indésirables non
négligeables. Effets indésirables des GC : effet immunosuppresseurs
(risque infectieux), effets métaboliques (rétention hydro sodée,
diabète, dyslipidémie, macro et micro angiopathie), effets
cataboliques (fragilité cutanéo muqueuse, osteoporose…), effets
psychostimulants (confusion, délire). b) Les anti TNFalpha Le
TNFalpha est produit par les cellules de l’immunité innée. C’est un
acteur clé de l’inflammation. Il existe deux types de TNF à savoir
le TNF membranaire et le TNF soluble qui agissent sur les récépteur
de la cellule ciblée. En clinique : -L’adalimumab (genie génétique
complètement humanisé) et l’infliximab (une partie murine) sont des
Ac monoclonaux reconnaissant le TNF membranaire et soluble.
-L’etanercept est un récepteur soluble du TNF fabriqué par génie
génétique couplé à la fraction constante d’une IgG humaine pour
augmenter sa durée de vie. Il ne peut que se fixer sur le TNF
soluble mais ne peut plus se fixer sur les récepteur de la cellule
ciblée. On utilise généralement ces traitements dans le cadre
d’inflammation chronique persistante comme la polyarthrite
rhumatoïde. Il ne sont cependant pas efficace sur les MICI qui
nécessiteraient une double action TNF membranaire et soluble (les
Ac monoclonaux sont alors efficaces dessus) 2. Les
Immunosuppresseurs anti-prolifératifs On distingue 4 types
d’immunosuppresseurs anti-prolifératifs : les inhibiteurs des bases
puriques, pyrimidiques, les anti- foliques et les agents alkylants.
Ils vont agir en empêchant la prolifération des LT mais ne peuvent
pas cibler que ces derniers et vont, par conséquent, agir sur
toutes les cellules provoquant une serie d’effets indésirables
notamment sur : -la moelle osseuse : toxicité hémato -système
pileux : alopécie -tube digestif -système de reproduction : risque
de stérilité via une diminution du nombre de spermatozoïdes
-
Ronéo8Cours8UE6 3
a) Inhibiteurs des bases puriques Azathioprine (Imurel°)
-Transformé en 6-mercaptopurine -Action prédominante T et NK
-Toxicité médullaire et hépatique +++ Mycophénolate mofétyl (MMF)
-Transformé en MPA (acide mycophénolique), inhibiteur réversible de
l’Inosine monophosphate deshydrogénase (IMPDH) enzyme clé de la
synthèse de novo des purines (les noms des enzymes ne sont pas à
connaitre) -Déplétion lymphocytaire spécifique T (+B) -Toxicité
digestive, hépatique et hématologique +++ b) Inhibiteurs des bases
pyrimidiques c) Les Anti-foliques (+++) : Le Methotrexate (MTX) Il
bloque la dihydrofolate réductase indispensable à la synthèse des
bases pyrimidiques (uridine, thymidine). L'apport massif d'acide
folinique réverse son action. La toxicité du MTX peut être donc
compensée par de très forte dose d’acide folinique ce qui permettra
de produire de l’ADN. Roneo 10 UE6 cours 8 2 sur 4 Dans le
traitement de la polyarthrite rhumatoïde, il est administré en
petites doses régulières tandis que dans le traitement des cancers,
il sera donnée en dose très forte il faudra donc ensuite compenser
par perfusion d’acide folinique pour limiter les risques d’une
aplasie profonde. Le MTX présente également des effets indésirables
au niveau rénal (cristaux de MTX qui précipitent dans les tubules
et entrainent une colique néphrétique), pulmonaire (pneumopathie
immuno-allergique), hématologique et digestive. d) Agents Alkylants
Les agents alkylants bloquent le cycle cellulaire (phase G2) en se
fixant sur l’ADN par l’intermédiaire de leur radicaux alcoyl. Ils
sont très efficaces sur les cellules qui se renouvellement
rapidemment comme les lymphocytes activés. Pour les autres types de
cellules, ils sont mis en compétition avec les systèmes de
réparation de l’ADN ce qui limite leur action. Le principal agent
alkylant utilisé est le cyclophosphamide (ENDOXAN) qui doit être
transformé par le cytochrome P450 hépatique afin d’être actif. Ses
effets indésirables sont une toxicité hématologique, digestive,
alopécie, aménorrhées et risque de cystite hémorragique (atteinte
vésicale) +++ 3. Les Ac anti-lymphocyte Avant pour obtenir les Ac
anti-lymphocyte, on injectait de LT humains à un animal et on
recueillait le sérum avec des Ac anti-lymphocyte. Aujourd’hui, on
utilise des Ac monoclonaux reconnaissant des déterminants
antigéniques. Par exemple, l’antigène CD52 (Alemtuzumab) présent
sur l’ensemble des cellules lymphoides B et T entraine une grande
immunodépression en LB et LT avec des risques infectieux majeurs.
Le Rituximab est un Ac monoclonal Anti CD20. C’est un des grands
traitements anti-LB. L’Ag CD20 est une phosphoprotéine de 35Kd
spécifique du LB et non modulé apres fixation d’un Ac (cad qu’il
n’y a pas d’internalisation). Le Rituximab est divisé en deux
parties : une région variable d’un Ac anti CD20 murin et des
régions constantes IgG humaines. Le Rituximab possède 3 mécanismes
d’action : -Complement Dependant Cytotoxicity (CDC) : Lorsqu’il se
fixe sur l’Ag CD20, le complexe Ag/ Ac formé active le complément
entraînant une cascade d’enzyme protéolytique indispensable à la
formation du complexe d’attaque membranaire. Celui-ci va détruire
le LB en faisant des trous dans sa membrane
(granzyme/perforine)
-
Ronéo8Cours8UE6 4
-Antibodies Dependant Cytotoxicity(ADCC). Il interagit avec le
récepteur Fcγ des cellules de l’inflammation (NK, macrophages et
monocytes) qui vont amplifier l’élimination de la cible. -Apoptose
: mort programmée du LB reconnu par le médicament. 4. Les
Immunosuppresseurs anti-cytokines La cytokine essentielle de la
prolifération du LT est l’IL-2. Le LT4 pour être activé doit
reconnaître le complexe peptide/HLA2 entraînant un premier signal
calcium dépendant. Un 2ème signal de costimulation B7/CD28 (et
CD40/ CD40L) indépendant du calcium est indispensable à
l’activation lymphocytaire, sinon on aura une anergie du LT. Ils
sont : -La ciclosporine est un immunosuppresseur anti-cytokine
spécifique du LT qui bloque la formation d’IL2 en agissant sur le
premier signal calcium-dépendant concernant l’activation du LT.
Physiologiquement : Le LT reconnaît le complexe peptide/HLA puis on
aura la phosphorylation et ouverture des canaux calciques. Suit
alors l’activation de la calcineurine et déphosphorylation de NFAT
(facteur de transcription) qui peut alors entrer dans le noyau et
activer les séquences régulatrices de gènes de l’IL2 ce qui
entraine une production d’IL2. Mécanisme d’action de la
ciclosporine : elle se fixe sur la cyclophiline en Intracellulaire
et l’ensemble cyclophiline/ cyclosporine va venir bloquer le
complexe calcineurine/calmoduline ce qui empêche la
déphosphorylation de NFAT qui ne pourra plus asser dans le noyau
pour activer la production d’IL2. Par conséquent l’activation du LT
ne sera plus possible dû au manque de cette cytokine. NB : L’IL2
n’est pas la seule cytokine diminuée par la ciclosporine La
ciclosporine à un métabolisme hépatique via cytochrome P450
entraînant des interactions médicamenteuses qui peuvent être soit
des diminutions (anti-tuberculeux, anti-convulsivants) soit des
augmentations (macrolides, inhibiteurs calciques) du taux sanguin.
Les effets indésirables : Immunosuppresseurs (risques infection),
vasculaire, hyperlipémie, hypertrophie gingival, hyperpilosité -Le
taclolimus (FK506, Prograf°) est également un anti-calcineurine. Il
a une structure différente et se fixe sur un autre récepteur intra
cellulaire (FKBP-12). Il est plus actif que la cyclosporine et
possède aussi un métabolisme hépatique via le cytochrome P450 qui
entraîne des interactions médicamenteuses identique à celles de la
cyclosporine. Les effets indésirables sont une toxicité vasculaire
et rénale voisine (potentiellement moindre) et des tremblements et
troubles de la régulation. - Rapamycine ou Sirolimus (moins employé
que les autres anti-cytokiniques): Structure similaire à celle du
tacrolimus fixation sur FKBP-12 mais avec un mode d’action
différent c’est-à-dire que ce sont des inhibiteurs de 2 kinases
(TOR-1 et 2) associées à la progression G1-S du cycle cellulaire.
Ils ont un effet non spécifique du lymphocyte T (lymphocyte B,
mastocytes, cellules endothéliales ...). III. Les alternatives •
L’anti IL2R qui bloque l’amplification du signal et la fixation de
l’interleukine sur son récepteur. • Agir contre le 2ème signal de
costimulation B7/CD28. Il existe des STOP naturels pour freiner
la
réponse immunitaire comme CTLA4 exprimé par le LT activé qui
possède une affinité particulière pour B7. Ainsi lorsque sa
concentration augmente il empêche la signalisation B7/CD28 ce qui
bloque l’activation du T.
• Utilisation du système PD/PDL (programme death) : Mécanisme
d’action : Quand on a une activation du LT, le 2nd signal aboutit
dans un premier temps à diminuer PD puis dans un second temps PD
s’exprime et se lie à son ligand PDL on aura alors un signal STOP
qui freine la réaction immunitaire. Le complexe PD/PDL est présenté
par beaucoup de cellules de l’organisme (surtout les cellules
tumorales++). Elles vont chercher des mécanismes de défenses
immunosuppresseurs et donc exprimer PDL. Les LT ne peuvent alors
plus agir à cause du frein PD/PDL. On utilise beaucoup les Ac anti
PD/PDL dans le ttt du mélanome.