Fibrogenesis hati

Fibrogenesis hatiHirlan

SubBagian Gastroenterologi

Bagian Penyakit Dalam FK UNDIP/RSUP dr Kariadi

Semarang.

Fibrosis : • Respons parenkim hati, berupa wound healing terhadap injury akut / kronik

Akumulasi matriks ekstraselular baru

menggantikan matriks lama Membentuk scar, menyelimuti daerah injury

Fibrogenesis hati,

Pada dasarnya sama dengan fibrogenesis di tempat lain : Artherosklerosis Rhematoidartritis Glumerulosklerosis Fibrosis pankreas

Reaksi inflamatorik

Etiologi fibrosis hati

• Infeksi kronik VHB• Infeksi kronik VHC• Alkoholisme• NASH• Obat

Tahap-tahap fibrosis hati ( metavir)

• Tahap 1 (F1) : zone 3 perivenulae, perisinusoid perisellular. Fokal /ekstensif• Tahap 2 (F2) : F1, diikuti fibrosis porta. Fokal/ekstensif• Tahap 3 (F3) : F2, diikuti bridging fibrosis• Tahap 4 (F4) : Sirosis hati (diikuti atau tidak dengan fibrosis residual peri- sinusoid

Fibrogenesis hati,

• Dimulai dari aktivasi HSC• Aktivasi : transdifferentiasi 3 tahap Inisiasi

Perpetuasi Resolusi

Inisiasi

• Ditandai dengan perubahan ekspresi gen dan fenotip (transdeferensiasi) HSC• Fenotip baru menjadi lebih sensitif thd :

- Sitokin - stimuli

injury

Lekosit

hepatosit

platelet

endotel

Sel Kupffer

TGF 1IGF1PDGF EDFTNFFree radical

Act HSC

Q HSC

Proses inisiasi

Perpetuasi• Mempertahankan efek stimuli yang mengaktifkan HSC • HSC mengalami perubahan biologik

Proliferasi HSCFibrogenesisChemotaksisKontraktilityKemoatraktan Produksi sitokinRetinoid menghilangDegradasi matriks

Akumulasi ECMfibrosis

Proliferasi• Dipacu terutama oleh : - PDGF - Thrombin - EDGF - TGF - Angiotensin II - IGF 1 - Discoidin domain receptor (DDR2)• Selama injury proliferasi mengalahkan apoptosis

Proliferasi berakibat jumlah HSC didaerahInjury dan proses selanjutnya menjadi lebihbermakna

Fibrogenesis menjadiLebih hebat dan cepat

Contractility

• Pemacu - Thrombin - Angiotensi II - Vasopresin - Prostaglandin - ET ( paracrin dan autocrin)• HSC aktif mempunyai sifat seperti myofibroblast, dapat berkontraksi.

HSC mempunyai sifat dapat berkontraksi seperti myofibroblast mula-mula kontraksi disekitar sinusoid

Resistensi sistem porta meningkat

Hipertensi porta

Fibrogenesis

• Pemacu paling kuat TGF

• TGF• Peroksidasi lipid

Ekspresi gen kolagen

Sintesis ECM

Kemotaksis dan penglepasan sitokin

• SC aktif menghasilkan - Monocyte chemotactic protein I - Chemoattractant - ICAM - NCAM lekosit ke daerah injury• Terjadi perubahan distribusi Th1/Th2 - Th2 memacu fibrogenesis

Lekosit bergerak kearah injury

menghasilkan ROS >> menghasilkan sitokin limfosit helper (Th) berdeferensiasi

Th1 : Inf , TNF, Il 2 Th2 : Il4, Il6 dan Il13

M-csfMCP-1 ICAMNCAM

imunnosit

Sitokinros

injury

Degradasi matriks

• HSC aktif menghasilkan : - MMPs (metalloproteinase) degradasi - TIMPs (Spesific tissue inhibitor) >< MMPs merupakan alat pengatur fibrotisasi

TIMP > MMPs fibrosis >> TIMP < MMPs fibrosis << • Hasil akhir Fibrotisasi adalah syntesis - degradasi

Resolusi aktivitas HSC

• Apoptosis • Dari aktif berubah menjadi quiscens jarang• Bila injury reda, pemacu aktifitas reda, apoptosis• Apoptosis dipacu : - soluble factor - komponen matriks

Diagnosis fibrosis hati

• Biopsi hati, invasif, dinilai dengan score metavir dan Knodell• Sulit dilaksanakan : penolakan besar sampling error perbedaan inter osever

Seromarker

• seromarker yang baik : spesifik untuk fibrosis hati dapat menerangkan tahap-tahap fibrosis• Yang dapat diperiksa : Mengukur produk break down ECM Mengukur enzim regulator produksi• Pada saat ini belum ada dipasaran

Fibrosis ditentukan secara klinik/laboratorium

Infeksi VHC :• 2 macroglobulin• Haptoglobin• GGT• globulin• Bilirubin total• Apolipoprotein.

Faktor peramal fibrosis Nash

• Usia > 50 tahun• Ast > Alt• Resistensi insulin• DM• Obesitas• Hipertensi• hipertrigliserida

Implikasi klinik

Etiologi dieradikasi

Mencegah inflamasi

Mencegah HSC menjadi aktifMenetralisasi pengaruh aktivasi HSCMemacu apoptosis

Anti fibrosis/meningkatkan degradasi

Injury

HSC aktif

Fibrosis

Terima kasih