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オプスミット錠 10 mg

に関する資料

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マシテンタン 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

マシテンタン（ACT-064992、（N-[5-(4-Bromophenyl)-6-{2-[(5-bromopyrimidin-2-yl)oxy]ethoxy} pyrimidin-4-yl]-N'-propylsulfuric diamide））は新規のエンドセリン受容体（ETA及び ETB）に対するデュアル拮抗薬である。マシテンタンは ETA及び ETB受容体に対する高い結合親和性及び持続的な結合阻害作用を有し、さらにその物理化学的特性により病態組織への移行性に優れている。し

たがって、病態局所におけるエンドセリン（ET）-1 をより強く持続的に阻害することができる薬剤であり、肺高血圧症の動物モデルにおいて、既存の ET 受容体拮抗薬（ERA：ボセンタン及びアンブリセンタン）に比べより強い平均肺動脈圧（mPAP）の低下、肺動脈肥厚及び右室肥大の抑制、並びに生存期間の延長作用が確認されている。マシテンタンは 1 日 1 回投与に適した薬物動態プロファイルを有し、代謝酵素及び各種トラン

スポーターに影響を及ぼさないことから薬物相互作用の懸念は少ない。また、肝臓における胆汁

酸塩輸送にも影響を及ぼさないことから肝酵素上昇等の懸念も少ない。さらに、ET-1 は ETB受容体を介して NO 産生を誘導し Na+/K+-ATPase 活性を低下させる。これにより肺胞上皮での肺胞液の毛細血管/リンパ管への再吸収低下による肺水腫を引き起こすと考えられている（Comellas 2009a, Comellas 2009b）。マシテンタンは ETB受容体を阻害することにより、この肺胞液の再吸収低下を改善し肺水腫を抑制すると考えられる。加えて強力な血管透過性亢進因子である血管内皮

細胞増殖因子（VEGF）の産生を抑制する（Iglarz 2008）等、血管透過性亢進も抑制する（Iglarz 2013）ことから肺水腫並びに末梢性浮腫の懸念も少ないと考えられる。以上、マシテンタンは既存の ERA に比べより強い効力を有することから、臨床においても既存

治療に比べより強い肺血行動態の改善、イベント発現頻度の低下及び生命予後の改善が期待され

る。さらに、上述したように既存の ERA で懸念されている安全性面の課題も改善した薬剤であり、肺動脈性肺高血圧症（PAH）の治療において非常に有用性が高い新規薬剤であると考えられることから、開発に着手した。

1.5.1 PAH の疾患の背景及び治療法

1.5.1.1 PAH の疾患の背景

肺高血圧症（PH）は肺動脈圧が上昇する病態の総称で、PAH、左心疾患による肺高血圧症、肺疾患及び/又は低酸素血症による肺高血圧症、慢性血栓性塞栓性肺高血圧症、原因不明あるいは複合的な要因による肺高血圧症の 5 つに分類される（Simonneau 2013）。このうち PAH は肺循環の広範なリモデリングにより動脈内腔の狭窄及び血流を介した血管拡

張障害を生じる血管障害である（Pietra 2004）。肺動脈圧（PAP）及び肺血管抵抗（PVR）が増大することにより右室から肺への血液拍出能が低下し、息切れや身体能力の低下が生じる。最終的

には右心不全を生じて死に至る進行性の疾患である。PAH の病態生理は完全には理解されていないが、内皮細胞と平滑筋細胞との異常な相互作用が関係していると考えられている。この相互作

用により血管収縮、血管平滑筋細胞増殖、血管内皮増殖及び血栓などが生じる。活性化した ET-1系、プロスタサイクリン合成酵素の活性異常及び一酸化窒素経路異常がこれら病理学的変化に重

要な役割を果たしていると考えられており、現行の PAH 治療ではこれらを治療標的としている


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（Chin 2008、McGoon 2009)。 PAH は特発性（原因不明）、遺伝性、あるいは結合組織病、先天性体循環‐肺循環短絡、薬物/

毒物、HIV 感染やその他状況に伴って生じる（Simonneau 2009）。これら各病因は ET-1 濃度の増加に関連していると考えられ、ET-1 が PAH の原因として働き、これらの疾患を悪化させていると考えられる。

PAH は、右心カテーテル検査で測定した安静時平均肺動脈圧（mPAP）が 25 mmHg 以上、かつ肺毛細血管楔入圧（PCWP）が15 mmHg以下として血行動態学的に定義されている（Badesch 2009）。PAH の患者数は米国で 200000 人未満、ヨーロッパで約 90000 人と推定される（Gomberg-Maitland 2009）。本邦では PAH 患者の総数は不明であるが、特定疾患医療受給者証の交付を受けている肺動脈性肺高血圧症患者は平成 24 年度で 2299 人と極めて少なく、PAH 自体も希少疾患と認識されている（肺高血圧症治療ガイドライン 2012）。

1.5.1.2 PAH の治療法

PAH は生命予後が極めて不良の進行性疾患であり、診断時の WHO 機能分類（WHO FC）が重度であれば生命予後も短く、PAH の治療法が十分でない時代の生存期間は WHO FC が I 又は II の患者で 6 年、III の患者で 2.5 年、IV の患者では 6 ヵ月との報告がある（D’Alonzo 1991）。

PAH に対する現行の薬物療法では、本疾患の発症機序に関連すると考えられる以下の 3 つの経路を標的としている。

(1) ERA：ET-1 の増加による影響を阻害することにより血管収縮、平滑筋細胞の増殖及び肺血管

の線維化を低減させる。 (2) プロスタサイクリン誘導体：血管平滑筋細胞を弛緩させ、増殖を低下させる。 (3) ホスホジエステラーゼ（PDE-5）阻害剤：一酸化窒素の抗血小板作用、抗増殖作用、血管拡

張作用を促進する。米国心臓病学会（ACC）や欧州心臓病学会／欧州呼吸器学会／国際心肺移植学会ではこれらの

治療薬を用いた治療ガイドラインを定め、これに基づいた治療が行われるようになってきた。表 1

に ACC の治療ガイドラインが推奨する治療指針を示した。このように近年では PAH の治療環境は急速に改善し、現在では PAH 患者の診断後の平均生存期間は 4～5 年である（Kawut 2005、Humbert 2010、Benza 2012）。しかし、依然として肺移植以外に完治させる方法はなく、治療の目標は肺移植やプロスタノイド製剤の持続点滴に至る前に経口剤にて病態をいかにコントロールし、

PAH の疾患重症度を示す WHO FC が III 又は IV の患者を I 又は II の状態に改善させること、もしくは I 又は II の患者がその状態を保持することにある（McLaughlin 2013、肺高血圧症治療ガイドライン 2012）。しかし、病態のコントロールが不能な症例では、より重症の右心不全を引き起こし死に至る場合もある。すなわち、PAH は致死的疾患であり生命予後を改善する治療薬の開発が強く望まれている。


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1.5.1.3 本薬の臨床的位置づけ

これまでにPAH治療薬として承認されている薬剤は限られた患者集団を対象に症状に対する効果を主に運動能力の改善を指標とした比較的短期間のプラセボ対照試験で評価されていた。副次

的評価項目として PAH 患者の臨床転帰をイベントとしてとらえた評価、すなわち真のエンドポイントでの評価を行っているが、投与 3～6 ヵ月間での評価であり、長期の臨床的な転帰（morbidity/mortality）に対して有効性が認められた薬剤は存在していなかった。したがって予後と関連性のある臨床転帰を評価することは、進行性であり、肺移植以外に根治療法がなく、致死

的である PAH では大きな意味を持つ（Hoeper 2004、EMA guideline 2009、McLaughlin 2009）。実際、第 4 回肺高血圧症世界シンポジウムにおけるエンドポイントと臨床試験デザインに関するタスクフォースは morbidity / mortality イベントによる評価を主要エンドポイントとすべきと言及している（McLaughlin 2009）。

PAH の治療は単剤で開始し、効果が不十分な場合は系統の異なる薬剤を組み合わせた併用療法を試みる。エポプロステノール又はボセンタンと、シルデナフィル又はタダラフィルとの併用療

法が推奨されているが、現行のERA や PDE-5 阻害薬は薬物相互作用に配慮する必要があり（Galiè 2013）、他の PAH 治療薬との相互作用が少ない薬剤の開発が望まれる。

ACC のガイドライン（表 1）では、本薬は WHO FC のクラス II～IV の PAH 患者に対し推奨されている。特に WHO FC のクラス II 及び III の PAH 患者に対しては、ボセンタン及びアンブリセンタンと共に、最初に使用する PAH 治療薬として推奨され、ERA は PAH 治療の主軸となる薬剤に位置付けられている。しかし、ボセンタンは肝酵素上昇を引き起こす可能性があり、定期的

な肝機能検査並びに用量の変更により患者の状態を十分にコントロールする必要がある。一方、

アンブリセンタンの海外臨床試験ではプラセボと比べて高頻度に末梢性浮腫が認められ（Galiè 2008）、国内添付文書では体液貯留は重大な副作用として発現時には原因を確認したうえで投与中止や利尿剤の投与などの適切な処置を行うよう注意喚起がなされている（ヴォリブリス®添付文

書）。PAH の治療では病勢をコントロールするために ERA を長期間にわたり服用する必要があるが、このような副作用はたとえ非重篤なものであったとしても長期投与の大きな妨げになる。進

行性の疾患であり長期間治療を行うPAH患者にとってはこれらの副作用を克服した薬剤の開発が望まれている。


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表 1 ACC 治療ガイドライン（Galiè 2013）推奨度 WHO FC II WHO FC III WHO FC IV

I アンブリセンタン、ボセンタン、macitentan、riociguat、シルデナフィル、タダラフ

ィル

アンブリセンタン、ボセンタン、エ

ポプロステノール（i.v.）、iloprost（inhaled）、macitentan、riociguat、シルデナフィル、タダラフィル、ト

レプロスチニル［s.c./inhaled（inhaledは日本未承認）］

エポプロステノール（i.v.）

IIa iloprost（i.v.）、treprostinil（i.v.）アンブリセンタン、ボセンタン、iloprost（inhaled /i.v.）、macitentan、riociguat、シルデナフィル、タダラフィル、ト

レプロスチニル［s.c./inhaled/ i.v.（inhaled は日本未承認）］

IIb ベラプロスト、初期併用療法初期併用療法

1) I：推奨される、IIa：使用を考慮すべき、IIb：使用を考慮してもよい 2) 日本未承認薬を英語表記とした。

マシテンタンは新規の経口 ERA であり、ETA及び ETB受容体の双方を阻害するデュアル拮抗薬

である。非臨床の結果として、ET 受容体結合時間の延長、強力かつ持続的な細胞内 Ca2+濃度上昇の抑制、モノクロタリン（MCT）誘発 PAH ラットにおける右室肥大の抑制ならびに生存期間の延長が認められ、これらの結果と相関して PAH 患者において肺血行動態の改善及び生命予後の改善が認められている。PAH 治療薬の中で、マシテンタンは真のエンドポイントである生命予後及び疾患進行の改善を主要評価としてプラセボを対照として有効性を証明した初めての薬剤であり、

この結果を以って、2014 年 11 月現在、既に米国、欧州、カナダ、スイス、オーストラリア、メキシコ、イスラエル、韓国、クウェート及びニュージーランドにて PAH 治療薬として承認されている。

また、以下に示すように、有効性に優れ、かつ副作用などの問題点を改善した薬剤である。【マシテンタンの特徴】

1）生命予後及び疾患進行の指標である morbidity/motality イベント発現までの時間を主要評価とした海外第 3 相プラセボ対照二重盲検比較試験において、イベント発現リスクはプラセボに比べ 45%減少した。

2）長期投与による有効性が立証された。 3）他の PAH 治療薬への追加治療で効果が上乗せされることが確認された。 4）第 5 回肺高血圧症世界シンポジウム（於：ニース、2013 年）で採択された治療ガイドライ

ンにおいて、本薬はエポプロステノールとともに生命予後を改善する薬剤として推奨され

た。 5）他の ERA で認められる副作用（肝酵素上昇、浮腫、間質性肺炎など）の懸念がなく、既

存の ERA にて長期投与ができない患者にも ERA による治療が可能である。 6）腎障害及び肝障害を有する PAH 患者に対しても使用が可能である。


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7）他剤との薬物相互作用を引き起こす可能性が低く、併用治療が不可能であった患者でも治療が可能である。

1.5.2 開発の経緯

1.5.2.1 非臨床試験

マシテンタンは既存の ERA の課題、問題点を改善した新規薬剤である。すなわち、高い結合親和性と持続的な阻害作用、高い組織移行性、動物モデルにおける強い薬効等、既存の ERA に比べより強い薬効を示す薬剤である。また薬物相互作用、肝酵素値上昇、末梢性浮腫等の既存の ERAの副作用面の改善が期待される安全性プロファイルを示す薬剤である。これら一連の非臨床試験

結果から、臨床においてもその高い有用性が期待される。

1.5.2.2 海外臨床試験

海外の臨床薬理試験では単回投与及び反復投与時の安全性、薬物動態、食事の影響、薬物相互

作用、QT 延長作用、肝/腎機能障害患者での安全性及び忍容性が評価された。ERA が ETB受容体に結合すると血漿中 ET-1 濃度が増加するため、この増加を ETB受容体に対する薬理作用及びその効力のマーカーとして使用することができる（Löffler 1993）。健康被験者を対象とした反復投与試験（AC-055-102 試験）では、定常状態での血漿中 ET-1 濃度は用量依存的に増加したが、10 mg を超える 1 日 1 回投与では増加しなかったことから、10 mg で阻害作用が最大に達していることが示された。

デュアル ERA は高血圧状態では血圧を低下させるが、正常血圧状態では血圧を低下させない（Clozel 2003、Iglarz 2008）。また、高血圧症患者の全身血圧に及ぼす ERA の作用は、ERA が ET受容体を占有している間は維持されると考えられていることから（Krum 1998）、全身血圧は受容体占有及び ET-1 阻害の有用なバイオマーカーと考えられる。軽度から中等度の本態性高血圧症患者を対象とした AC-055-201 試験では主要評価項目である座位拡張期血圧のベースラインから投与開始 8 週後までの変化に及ぼすマシテンタンの用量依存性作用が認められ、この作用はプラセボと比較してマシテンタン 10 mg の 1 日 1 回投与時に統計学的有意であった。また、マシテンタン又は活性代謝物 ACT-132577 濃度と座位拡張期血圧のベースラインからの変化との関連性について探索的検討を行った結果、血圧降下作用は投与量 10 mg で頭打ちになるものと考えられた。これらの結果を基に外国人 PAH 患者を対象とした AC-055-302 試験で検討する用量を 1 日 1 回 10 mg と設定した。さらに AC-055-302 試験では、本態性高血圧症被験者を対象とした試験で意味のある血行動態学的有効性が示された最小投与量である 1日 1 回 3 mg でも本薬の有効性及び安全性を検討した。外国人 PAH 患者を対象とした AC-055-302 試験の、及びについ

ては Actelion 社が米国食品医薬品局（FDA）と協議し、によりあらかじめ同意を得ている。また 20 年には、ヨーロッパの規制当局（フランスの AFSSAPS 及びオランダの MEB）からに対するが追加的に得られた。これらの助言を基に欧州を中心としたヵ国において、PAH 患者を対象としたマシテンタンの無作為化プラセボ


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対照二重盲検比較試験である AC-055-302 試験（SERAPHIN）を実施した。AC-055-302 試験は、第 4 回肺高血圧症世界シンポジウムにおけるエンドポイントと臨床試験デザインに関するタスクフォースが発出した morbidity / mortality イベントによる評価を主要エンドポイントとすべきとの声明（McLaughlin 2009）に対応した最初の臨床試験である。

AC-055-302 試験ではプラセボ群と比較してマシテンタンは morbidity/mortality イベントの発現までの時間を統計学的に有意に減少させ、その効果は 3 mg 群より 10 mg 群で優れていた。また、プラセボ、3 及び 10 mg では安全性に違いがなく 10 mg が適切な用量と判断した。本試験の結果に基づき海外では PAH 患者の morbidity/mortality イベントのリスクを低下させることが本薬の効能・効果となった。本薬は 2014 年 11 月現在、既に米国、欧州、カナダ、スイス、オーストラリア、メキシコ、イスラエル、韓国、クウェート及びニュージーランドにて PAH 治療薬として承認されている。

1.5.2.3 国内臨床試験

前述のとおり、マシテンタンの臨床開発は欧米（Actelion 社）での開発が日本に先行し、海外PAH 患者を対象とした第 3 相試験（AC-055-302 試験）の結果から本薬の有効性及び安全性が確認された。一方、日本人を対象とした第 1 相の単回投与試験は日本人と白人の比較試験として海外ですで

に実施されていたため（AC-055-109 試験）、国内では新たに日本人を対象とした反復投与試験（AC-055-116 試験）を実施した。第 1 相試験の AC-055-109 試験及び AC-055-116 試験の成績から、日本人と外国人の健康成人とで薬物動態及び忍容性に大きな違いがないことが確認された。そこで、日本及び海外で実施された臨床試験成績を利用して承認申請することを計画し、国内

申請臨床データパッケージ及び国内臨床試験計画の概要について、20 年月日に医薬品相談（）を実施し、臨床データパッケージ及び国内 AC-055-307 試験の実施計

画の妥当性に対して PMDA の了解を得た。なお、国内の臨床開発はアクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社と日本新薬株式会社が共同で行った。国内 AC-055-307 試験では投与 24 週後の PVR のベースラインからの変化を主要評価項目、

6MWD 及び WHO FC 等を副次的な評価項目として、海外 AC-055-302 試験の結果との比較を行うこととした。海外 AC-055-302 試験の結果からマシテンタン 1 日 1 回 10 mg が PAH 患者に対する適切な用量であると判断し、日本人 PAH 患者を対象とした国内 AC-055-307 試験では投与量を 1日 1 回 10 mg として実施した。その結果、投与 24 週後の PVR は治験薬投与前と比べて有意に改善し、国内 AC-055-307 試験の主目的は達成された。さらに PVR 以外の肺血行動態パラメータも改善又は維持し、投与 24 週後の 6MWD の延長及び WHO FC の改善といった副次的評価項目からも本薬の良好な効果が示された。また、安全性プロファイルも海外試験と大きな違いはなかった。

以上の結果から、海外の PAH 患者と同様に日本人の PAH 患者でもマシテンタン 1 日 1 回 10 mg

の投与による PVR、6MWD 及び WHO FC の改善が確認された。したがって、日本人 PAH 患者でも海外と同様に morbidity / mortality イベントのリスクを低減することが期待できると考え、本薬の製造販売承認申請に至った。


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図 1 開発の経緯図

年


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1.5.3 引用文献

[Badesch 2009] Badesch DB, Champion HC, Gomez Sanchez MA, et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. JACC 2009;54:S55-66.

[Benza 2012] Benza RL, Miller DP, Barst RJ, et al. An Evaluation of Long-Term Survival From Time of Diagnosis in Pulmonary Arterial Hypertension From REVEAL. Chest 2012;142(2):448-456.

[Chin 2008] Chin KM, Rubin LJ. Pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2008;51(16):1527-38.

[Clozel 2003] Clozel M. Effects of bosentan on cellular processes involved in pulmonary arterial hypertension: do they explain the long-term benefit? Ann Med. 2003;35(8):605-13.

[Comellas 2009a] Comellas AP, Briva A, Dada LA, et al. Endothelin-1 impairs alveolar epithelial function via endothelial ETB receptor. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:113-122.

[Comellas 2009b] Comellas AP, Briva A. Role of endothelin-1 in acute lung injury. Transl Res 2009;153(6): 263-71.

[D’Alonzo 1991] D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991;115(5):343-9.

[EMA guideline 2009] Guideline on the clinical investigations of medicinal products for the treatment of pulmonary arterial hypertension.

[Galiè 2008] Galiè N, Olschewski H, Oudiz R, et al. Ambrisentan for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: Results of the Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy (ARIES) Study 1 and 2. Circulation 2008;117:3010-2019.

[Galiè 2013] Galiè N, Corris P, Frost A, Updated Treatment Algorithm of Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62:D60–72

[Gomberg-Maitland 2009] Gomberg-Maitland M, Gaine S. The evolving epidemiology of pulmonary arterial hypertension. Int J Clin Pract Suppl;(161):1-3.

[Hoeper 2004] Hoeper MM, Oudiz RJ, Peacock A, et al. End points and clinical trial designs in pulmonary arterial hypertension: clinical and regulatory perspectives. J Am Coll Cardiol. 2004;43:48S–55S.

[Humbert 2010] Humbert M, Sitbon O, Yaïci A, et al. Survival in incident and prevalent cohorts of patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J;36(3):549-55.

[Iglarz 2008] Iglarz M, Binkert C, Morrison K, et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736-45.

[Iglarz 2013] Iglarz M, Pasquali A, Steiner P, et al. Endothelial ETB receptor can mediate abnormal vascular permeability. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:A1716.

[Kawut 2005] Kawut SM, Horn EM, Berekashvili KK, et al. New predictors of outcome in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol 2005;95(2):199-203.

[Krum 1998] Krum H, Viskoper RJ, Lacourciere Y, Budde M, Charlon V. The effect of an endothelin-receptor antagonist, bosentan, on blood pressure in patients with essential hypertension. Bosentan Hypertension Investigators. N Engl J Med 1998;338:784-90.

[Löffler 1993] Löffler BM, Breu V, Clozel M. Effect of different endothelin receptor antagonists and of the novel non-peptide antagonist Ro 46-2005 on endothelin levels in rat plasma. FEBS Letters 1993;333:108-10.


9

[McGoon 2009] McGoon MD, Kane GC. Pulmonary hypertension: diagnosis and management. Mayo Clin Proc;84(2):191-207.

[McLaughlin 2009] McLaughlin VV, Badesch DB, Delacroix M, et al. Endpoints and clinical trials design in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll. Cardiol 2009; 54:S97-107.

[McLaughlin 2013] McLaughlin V, Gaine S, Howard L, et al Treatment Goals of Pulmonary Hypertension J Am Coll Cardiol 2013;62:D73–81

[Pietra 2004] Pietra GG, Capron F, Stewart S, et al. Pathologic Assessment of Vasculopathies in Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:25S–32S

[Simonneau 2009] Simonneau G, Robbins I M, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2009;54:S43-S54.

[Simonneau 2013] Simonneau G, Gatzoulis M, Adatia I, et al , Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62:D34-41

[肺高血圧症治療ガイドライン 2012] 循環器病の診断と診療に関するガイドライン 2011 年度合同研究班報告

マシテンタン 1.6 外国における使用状況等に関する資料

1

1.6 外国における使用状況等に関する資料

1.6.1 外国における承認状況

マシテンタンの外国における承認状況を表 1 に示す。

表 1 外国における承認状況（2014 年 11 月 20 日現在）国名承認日適応

米国 2013 年 10 月 18 日肺動脈性肺高血圧症

EU 2013 年 12 月 20 日肺動脈性肺高血圧症（WHO 機能分類クラス II-III）

カナダ 2013 年 11 月 6 日肺動脈性肺高血圧症（WHO 機能分類クラス II-III）

オーストラリア 2014 年 2 月 5 日肺動脈性肺高血圧症（WHO 機能分類クラス II-IV）

スイス 2014 年 2 月 6 日肺動脈性肺高血圧症（WHO 機能分類クラス II-III）

メキシコ 2014 年 6 月 19 日肺動脈性肺高血圧症（WHO 機能分類クラス II-IV）

イスラエル 2014 年 10 月 5 日肺動脈性肺高血圧症

クウェート 2014 年 10 月 14 日肺動脈性肺高血圧症（WHO 機能分類クラス II-III）

韓国 2014 年 11 月 3 日肺動脈性肺高血圧症（WHO 機能分類クラス II-III）

ニュージーランド 2014 年 11 月 20 日肺動脈性肺高血圧症（WHO 機能分類クラス II-IV）

1.6.2 米国添付文書

次ページに米国の添付文書を示す。


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1.6.2.1 Package Insert（米国原文）

WARNING: EMBRYO-FETAL TOXICITY •Do not administer OPSUMIT to a pregnant female because it may cause fetal harm [see Contraindications (4.1), Warnings and Precautions (5.1), Use in Specific Populations (8.1)]. •Females of reproductive potential: Exclude pregnancy before the start of treatment, monthly during treatment, and 1 month after stopping treatment. Prevent pregnancy during treatment and for one month after stopping treatment by using acceptable methods of contraception [see Use in Special Populations (8.6)]. •For all female patients, OPSUMIT is available only through a restricted program called the OPSUMIT Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) [see Warnings and Precautions (5.2)].

1 INDICATIONS AND USAGE 1.1 Pulmonary Arterial Hypertension OPSUMIT® is an endothelin receptor antagonist (ERA) indicated for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH, WHO Group I) to delay disease progression. Disease progression included: death, initiation of intravenous (IV) or subcutaneous prostanoids, or clinical worsening of PAH (decreased 6-minute walk distance, worsened PAH symptoms and need for additional PAH treatment). OPSUMIT also reduced hospitalization for PAH. Effectiveness was established in a long-term study in PAH patients with predominantly WHO Functional Class II-III symptoms treated for an average of 2 years. Patients were treated with OPSUMIT monotherapy or in combination with phosphodiesterase-5 inhibitors or inhaled prostanoids. Patients had idiopathic and heritable PAH (57%), PAH caused by connective tissue disorders (31%), and PAH caused by congenital heart disease with repaired shunts (8%) [see Clinical Studies (14.1)]. 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1 Recommended Dosage The recommended dosage of OPSUMIT is 10 mg once daily for oral administration. Doses higher than 10 mg once daily have not been studied in patients with PAH and are not recommended. 2.2 Pregnancy Testing in Females of Reproductive Potential Initiate treatment with OPSUMIT in females of reproductive potential only after a negative pregnancy test. Obtain monthly pregnancy test during treatment [see Use in Specific Populations (8.6)].

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS Tablets: 10 mg, bi-convex film-coated, round, white, and debossed with “10” on one side.


3

4 CONTRAINDICATIONS 4.1 Pregnancy OPSUMIT may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. OPSUMIT is contraindicated in females who are pregnant. OPSUMIT was consistently shown to have teratogenic effects when administered to animals. If OPSUMIT is used during pregnancy, apprise the patient of the potential hazard to a fetus [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.1)]. 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Embryo-fetal Toxicity OPSUMIT may cause fetal harm when administered during pregnancy and is contraindicated for use in females who are pregnant. In females of reproductive potential, exclude pregnancy prior to initiation of therapy, ensure use of acceptable contraceptive methods and obtain monthly pregnancy tests [see Dosage and Administration (2.2) and Use in Specific Populations (8.1, 8.6)]. OPSUMIT is available for females through the OPSUMIT REMS Program, a restricted distribution program [see Warnings and Precautions (5.2)]. 5.2 OPSUMIT REMS Program For all females, OPSUMIT is available only through a restricted program called the OPSUMIT REMS Program, because of the risk of embryo-fetal toxicity [see Contraindications (4.1), Warnings and Precautions (5.1), and Use in Specific Populations (8.1, 8.6)]. Notable requirements of the OPSUMIT REMS Program include the following: •Prescribers must be certified with the program by enrolling and completing training. •All females, regardless of reproductive potential, must enroll in the OPSUMIT REMS Program prior to initiating OPSUMIT. Male patients are not enrolled in the REMS. •Females of reproductive potential must comply with the pregnancy testing and contraception requirements [see Use in Specific Populations (8.6)]. •Pharmacies must be certified with the program and must only dispense to patients who are authorized to receive OPSUMIT. Further information is available at www.OPSUMITREMS.com or 1-866-228-3546. Information on OPSUMIT certified pharmacies or wholesale distributors is available through Actelion Pathways at 1-866-228-3546. 5.3 Hepatotoxicity Other ERAs have caused elevations of aminotransferases, hepatotoxicity, and liver failure. The incidence of


4

elevated aminotransferases in the study of OPSUMIT in PAH is shown in Table 1. Table1 Incidence of Elevated Aminotransferases in the SERAPHIN Study

OPSUMIT 10 mg

(N=242) Placebo (N=249)

>3 x ULN 3.4% 4.5% >8 x ULN 2.1% 0.4%

In the placebo-controlled study of OPSUMIT, discontinuations for hepatic adverse events were 3.3% in the OPSUMIT 10 mg group vs. 1.6% for placebo. Obtain liver enzyme tests prior to initiation of OPSUMIT and repeat during treatment as clinically indicated. Advise patients to report symptoms suggesting hepatic injury (nausea, vomiting, right upper quadrant pain, fatigue, anorexia, jaundice, dark urine, fever, or itching). If clinically relevant aminotransferase elevations occur, or if elevations are accompanied by an increase in bilirubin >2 x ULN, or by clinical symptoms of hepatotoxicity, discontinue OPSUMIT. Consider reinitiation of OPSUMIT when hepatic enzyme levels normalize in patients who have not experienced clinical symptoms of hepatotoxicity. 5.4 Hemoglobin Decrease Decreases in hemoglobin concentration and hematocrit have occurred following administration of other ERAs and were observed in clinical studies with OPSUMIT. These decreases occurred early and stabilized thereafter. In the placebo-controlled study of OPSUMIT in PAH, OPSUMIT 10 mg caused a mean decrease in hemoglobin from baseline to up to 18 months of about 1.0 g/dL compared to no change in the placebo group. A decrease in hemoglobin to below 10.0 g/dL was reported in 8.7% of the OPSUMIT 10 mg group and in 3.4% of the placebo group. Decreases in hemoglobin seldom require transfusion. Initiation of OPSUMIT is not recommended in patients with severe anemia. Measure hemoglobin prior to initiation of treatment and repeat during treatment as clinically indicated [see Adverse Reactions (6.1)]. 5.5 Pulmonary Edema with Pulmonary Veno-occlusive Disease (PVOD) Should signs of pulmonary edema occur, consider the possibility of associated PVOD. If confirmed, discontinue OPSUMIT. 5.6 Decreased Sperm Counts Other ERAs have caused adverse effects on spermatogenesis. Counsel men about potential effects on fertility [see Use in Specific Populations (8.6) and Nonclinical Toxicology (13.1)]. 6 ADVERSE REACTIONS Clinically significant adverse reactions that appear in other sections of the labeling include: •Embryo-fetal Toxicity [see Warnings and Precautions (5.1)]


5

•Hepatotoxicity [see Warnings and Precautions (5.3)] •Decrease in Hemoglobin [see Warnings and Precautions (5.4)] 6.1 Clinical Trial Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. Safety data for OPSUMIT were obtained primarily from one placebo-controlled clinical study in 742 patients with PAH (SERAPHIN study) [see Clinical Studies (14)]. The exposure to OPSUMIT in this trial was up to 3.6 years with a median exposure of about 2 years (N=542 for 1 year; N=429 for 2 years; and N=98 for more than 3 years). The overall incidence of treatment discontinuations because of adverse events was similar across OPSUMIT 10 mg and placebo treatment groups (approximately 11%). Table 2 presents adverse reactions more frequent on OPSUMIT than on placebo by ≥3%. Table 2 Adverse Reactions

Adverse Reaction

OPSUMIT 10 mg (N=242)

(%)

Placebo (N=249)

(%) Anemia 13 3 Nasopharyngitis/pharyngitis 20 13 Bronchitis 12 6 Headache 14 9 Influenza 6 2 Urinary tract infection 9 6 7 DRUG INTERACTIONS 7.1 Strong CYP3A4 Inducers Strong inducers of CYP3A4 such as rifampin significantly reduce macitentan exposure. Concomitant use of OPSUMIT with strong CYP3A4 inducers should be avoided [see Clinical Pharmacology (12.3)]. 7.2 Strong CYP3A4 Inhibitors Concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors like ketoconazole approximately double macitentan exposure. Many HIV drugs like ritonavir are strong inhibitors of CYP3A4. Avoid concomitant use of OPSUMIT with strong CYP3A4 inhibitors [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Use other PAH treatment options when strong CYP3A4 inhibitors are needed as part of HIV treatment [see Clinical Pharmacology (12.3)].


6

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy Pregnancy Category X. Risk Summary OPSUMIT may cause fetal harm when administered to a pregnant woman and is contraindicated during pregnancy. Macitentan was teratogenic in rabbits and rats at all doses tested. A no-effect dose was not established in either species. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, advise the patient of the potential hazard to a fetus [see Contraindications (4.1)]. Animal Data In both rabbits and rats, there were cardiovascular and mandibular arch fusion abnormalities. Administration of macitentan to female rats from late pregnancy through lactation caused reduced pup survival and impairment of the male fertility of the offspring at all dose levels tested. 8.2 Nursing Mothers It is not known whether OPSUMIT is present in human milk. Macitentan and its metabolites were present in the milk of lactating rats. Because many drugs are present in human milk and because of the potential for serious adverse reactions from macitentan in nursing infants, nursing mothers should discontinue nursing or discontinue OPSUMIT. 8.3 Pediatric use The safety and efficacy of OPSUMIT in children have not been established. 8.4 Geriatric use Of the total number of subjects in the clinical study of OPSUMIT for PAH, 14% were 65 and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects. 8.5 Females and Males of Reproductive Potential Females Pregnancy Testing: Female patients of reproductive potential must have a negative pregnancy test prior to starting treatment with OPSUMIT and monthly pregnancy tests during treatment with OPSUMIT. Advise patients to contact their health care provider if they become pregnant or suspect they may be pregnant. Perform a pregnancy test if pregnancy is suspected for any reason. For positive pregnancy tests, counsel patients on the potential risk to the fetus [see Boxed Warning and Dosage and Administration (2.2)].


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Contraception: Female patients of reproductive potential must use acceptable methods of contraception during treatment with OPSUMIT and for 1 month after treatment with OPSUMIT. Patients may choose one highly effective form of contraception (intrauterine devices (IUD), contraceptive implants or tubal sterilization) or a combination of methods (hormone method with a barrier method or two barrier methods). If a partner’s vasectomy is the chosen method of contraception, a hormone or barrier method must be used along with this method. Counsel patients on pregnancy planning and prevention, including emergency contraception, or designate counseling by another healthcare provider trained in contraceptive counseling [see Boxed Warning]. Males Testicular effects: Like other endothelin receptor antagonists, OPSUMIT may have an adverse effect on spermatogenesis [see Warnings and Precautions (5.6) and Nonclinical Toxicology (13.1)]. 10 OVERDOSAGE OPSUMIT has been administered as a single dose of up to and including 600 mg to healthy subjects (60 times the approved dosage). Adverse reactions of headache, nausea and vomiting were observed. In the event of an overdose, standard supportive measures should be taken, as required. Dialysis is unlikely to be effective because macitentan is highly protein-bound. 11 DESCRIPTION OPSUMIT (macitentan) is an endothelin receptor antagonist. The chemical name of macitentan is N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'- propylsulfamide. It has a molecular formula of C19H20Br2N6O4S and a molecular weight of 588.27. Macitentan is achiral and has the following structural formula:

Macitentan is a crystalline powder that is insoluble in water. In the solid state macitentan is very stable, is not hygroscopic, and is not light sensitive. OPSUMIT is available as a 10 mg film-coated tablet for once daily oral administration. The tablets include the following inactive ingredients: lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, polysorbate 80, povidone, and sodium starch glycolate Type A. The tablets are film-coated with a coating


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material containing polyvinyl alcohol, soya lecithin, talc, titanium dioxide, and xanthan gum.

12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action Endothelin (ET)-1 and its receptors (ETA and ETB) mediate a variety of deleterious effects, such as vasoconstriction, fibrosis, proliferation, hypertrophy, and inflammation. In disease conditions such as PAH, the local ET system is upregulated and is involved in vascular hypertrophy and in organ damage. Macitentan is an endothelin receptor antagonist that prevents the binding of ET-1 to both ETA and ETB receptors. Macitentan displays high affinity and sustained occupancy of the ET receptors in human pulmonary arterial smooth muscle cells. One of the metabolites of macitentan is also pharmacologically active at the ET receptors and is estimated to be about 20% as potent as the parent drug in vitro. 12.2 Pharmacodynamics Pulmonary Hemodynamics: The clinical efficacy study in patients with pulmonary arterial hypertension assessed hemodynamic parameters in a subset of patients after 6 months of treatment. Patients treated with OPSUMIT 10 mg (N=57) achieved a median reduction of 37% (95% CI 22-49) in pulmonary vascular resistance and an increase of 0.6 L/min/m2 (95% CI 0.3- 0.9) in cardiac index compared to placebo (N=67). Cardiac Electrophysiology: In a randomized, placebo-controlled four-way crossover study with a positive control in healthy subjects, repeated doses of macitentan 10 and 30 mg (3 times the recommended dosage) had no significant effect on the QTc interval. 12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of macitentan and its active metabolite have been studied primarily in healthy subjects. The pharmacokinetics of macitentan are dose proportional over a range from 1 mg to 30 mg after once daily administration. A cross study comparison shows that the exposures to macitentan and its active metabolite in patients with PAH are similar to those observed in healthy subjects. Absorption and Distribution The maximum plasma concentration of macitentan is achieved about 8 hours after oral administration. The absolute bioavailability after oral administration is not known. In a study in healthy subjects, the exposure to macitentan and its active metabolite were unchanged after a high fat breakfast. Macitentan may therefore be taken with or without food. Macitentan and its active metabolite are highly bound to plasma proteins (>99%), primarily to albumin and to a lesser extent to alpha-1-acid glycoprotein. The apparent volumes of distribution (Vss/F) of macitentan and its active metabolite were about 50 L and 40 L respectively in healthy subjects.


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Metabolism and Elimination Following oral administration, the apparent elimination half-lives of macitentan and its active metabolite are approximately 16 hours and 48 hours, respectively. Macitentan is metabolized primarily by oxidative depropylation of the sulfamide to form the pharmacologically active metabolite. This reaction is dependent on the cytochrome P450 (CYP) system, mainly CYP3A4 with a minor contribution of CYP2C19. At steady state in PAH patients, the systemic exposure to the active metabolite is 3-times the exposure to macitentan and is expected to contribute approximately 40% of the total pharmacologic activity. In a study in healthy subjects with radiolabeled macitentan, approximately 50% of radioactive drug material was eliminated in urine but none was in the form of unchanged drug or the active metabolite. About 24% of the radioactive drug material was recovered from feces. Special Populations There are no clinically relevant effects of age, sex, or race on the pharmacokinetics of macitentan and its active metabolite. Renal impairment: Exposure to macitentan and its active metabolite in patients with severe renal impairment (CrCl 15-29 mL/min) compared to healthy subjects was increased by 30% and 60%, respectively. This increase is not considered clinically relevant. Hepatic impairment: Exposure to macitentan was decreased by 21%, 34%, and 6% and exposure to the active metabolite was decreased by 20%, 25%, and 25% in subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, and C), respectively. This decrease is not considered clinically relevant. Drug Interactions In vitro studies At plasma levels obtained with dosing at 10 mg once daily, macitentan has no relevant inhibitory or inducing effects on CYP enzymes, and is neither a substrate nor an inhibitor of the multi-drug resistance protein (P-gp, MDR-1). Macitentan and its active metabolite are neither substrates nor inhibitors of the organic anion transporting polypeptides (OATP1B1 and OATP1B3) and do not significantly interact with proteins involved in hepatic bile salt transport, i.e., the bile salt export pump (BSEP) and the sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP). In vivo studies Effect of other drugs on macitentan: The effect of other drugs on macitentan and its active metabolite are studied in healthy subjects and are shown in Figure 1 below.


10

Figure 1

Effects of other strong CYP3A4 inhibitors such as ritonavir on macitentan were not studied, but are likely to result in an increase in macitentan exposure at steady state similar to that seen with ketoconazole [see Drug Interactions (7.2)]. Effect of macitentan on other drugs Warfarin: Macitentan once daily dosing did not alter the exposure to R- and S-warfarin or their effect on international normalized ratio (INR). Sildenafil: At steady-state, the exposure to sildenafil 20 mg t.i.d. increased by 15% during concomitant administration of macitentan 10 mg once daily. This change is not considered clinically relevant. 13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis: Carcinogenicity studies of 2 years’ duration did not reveal any carcinogenic potential at exposures 75-fold and 140-fold the human exposure (based on AUC) in male and female mice, respectively, and 8.3- and 42-fold in male and female rats, respectively. Mutagenesis: Macitentan was not genotoxic in a standard battery of in vitro and in vivo assays that included a bacterial reverse mutation assay, an assay for gene mutations in mouse lymphoma cells, a chromosome aberration test in human lymphocytes, and an in vivo micronucleus test in rats. Impairment of Fertility: Treatment of juvenile rats from postnatal Day 4 to Day 114 led to reduced body weight gain and testicular tubular atrophy at exposures 7-fold the human exposure. Fertility was not affected. Reversible testicular tubular dilatation was observed in chronic toxicity studies at exposures greater than 7-fold and 23-fold the human exposure in rats and dogs, respectively. After 2 years of treatment, tubular


11

atrophy was seen in rats at 4-fold the human exposure. Macitentan did not affect male or female fertility at exposures ranging from 19- to 44-fold the human exposure, respectively, and had no effect on sperm count, motility, and morphology in male rats. No testicular findings were noted in mice after treatment up to 2 years. 13.2 Animal Toxicology In dogs, macitentan decreased blood pressure at exposures similar to the therapeutic human exposure. Intimal thickening of coronary arteries was observed at 17-fold the human exposure after 4 to 39 weeks of treatment. Due to the species-specific sensitivity and the safety margin, this finding is considered not relevant for humans. There were no adverse liver findings in long-term studies conducted in mice, rats, and dogs at exposures of 12- to 116-fold the human exposure. 14 CLINICAL STUDIES 14.1 Pulmonary Arterial Hypertension The effect of macitentan on progression of PAH was demonstrated in a multi-center, long-term (average duration of exposure approximately 2 years), placebo-controlled study in 742 patients with symptomatic [WHO functional class (FC) II-IV] PAH who were randomized to placebo (n=250), 3 mg macitentan (n=250), or 10 mg macitentan (n=242) once daily. The primary study endpoint was time to the first occurrence of death, a significant morbidity event, defined as atrial septostomy, lung transplantation, initiation of IV or subcutaneous (SC) prostanoids, or “other worsening of PAH” during double-blind treatment plus 7 days. Other worsening was defined as all of the following: 1) a sustained ≥15% decrease from baseline in 6 minute walk distance (6MWD), 2) worsening of PAH symptoms (worsening of WHO FC), and 3) need for additional treatment for PAH. All of these other worsening events were confirmed by an independent adjudication committee, blinded to treatment allocation. A critical secondary endpoint was time to PAH death or PAH hospitalization. The mean patient age was 46 years (14% were age 65 or above). Most patients were white (55%) or Asian (29%) and female (77%). Approximately 52%, 46%, and 2% of patients were in WHO FC II, III, and IV, respectively. Idiopathic or heritable PAH was the most common etiology in the study population (57%) followed by PAH caused by connective tissue disorders (31%), PAH caused by congenital heart disease with repaired shunts (8%), and PAH caused by other etiologies [drugs and toxins (3%) and HIV (1%)]. At baseline, the majority of enrolled patients (64%) were being treated with a stable dose of specific therapy for PAH, either oral phosphodiesterase inhibitors (61%) and/or inhaled/oral prostanoids (6%). Study results are described for the placebo and OPSUMIT 10 mg groups. The median treatment durations


12

were 101 and 118 weeks in the placebo and OPSUMIT 10 mg groups, respectively, up to a maximum of 188 weeks. Treatment with OPSUMIT 10 mg resulted in a 45% reduction (HR 0.55, 97.5% CI 0.39-0.76; logrank p


13

Figure 2 Kaplan-Meier Estimates of the Occurrence of the Primary Endpoint Event in the SERAPHIN Study

Table 3 Summary of Primary Endpoint Events

Placebo N=250 n (%)

OPSUMIT 10 mg N=242 n (%)

Patients with a primary endpoint event* 116 (46.4) 76 (31.4) Component as first event Worsening PAH Death IV/SC prostanoid

93 (37.2) 17 (6.8) 6 (2.4)

59 (24.4) 16 (6.6) 1 (0.4)

*No patients experienced an event of lung transplantation or atrial septostomy in the placebo or OPSUMIT 10 mg treatment groups. Subgroup analyses were performed to examine their influence on outcome as shown in Figure 3. Consistent efficacy of OPSUMIT 10 mg on the primary endpoint was seen across subgroups of age, sex,


14

race, etiology, by monotherapy or in combination with another PAH therapy, baseline 6MWD, and baseline WHO FC. Figure 3 Subgroup Analysis of the SERAPHIN Study

Eo = Number of events OPSUMIT 10 mg; No = Number of patients randomized to OPSUMIT 10 mg Ep = Number of events placebo; Np = Number of patients randomized to placebo

PAH related death or hospitalization for PAH was assessed as a secondary endpoint. The risk of PAH related death or hospitalization for PAH was reduced by 50% in patients receiving OPSUMIT 10 mg compared to placebo (HR 0.50, 97.5% CI 0.34-0.75; logrank p


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Figure 4 Kaplan-Meier Estimates of the Occurrence of Death due to PAH or Hospitalization for PAH in SERAPHIN

Table 4 Summary of Death due to PAH and Hospitalization due to PAH

Placebo (N=250)

n (%)

OPSUMIT 10 mg (N=242)

n (%) Death due to PAH or hospitalization for PAH 84 (33.6) 50 (20.7) Component as first event Death due to PAH Hospitalization for PAH

5 (2.0) 79 (31.6)

5 (2.1) 45 (18.6)

Treatment with OPSUMIT 10 mg resulted in a placebo-corrected mean increase in 6MWD of 22 meters at Month 6 (97.5% CI 3-41; p=0.0078), with significant improvement in 6MWD by Month 3. 6MWD increased more in patients with worse baseline WHO Functional Class (37 meters and 12 meters placebo-corrected mean increase in WHO FC III/IV and FC I/II, respectively). The increase in 6MWD


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achieved with OPSUMIT was maintained for the duration of the study. Treatment with OPSUMIT 10 mg led to an improvement of at least one WHO Functional Class at Month 6 in 22% of patients compared to 13% of patients treated with placebo. 16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING OPSUMIT tablets are 10 mg white, film-coated, bi-convex debossed with “10” on one side and supplied as follows: 15 count /PVC/ PE/PVDC aluminum foil blisters in carton (NDC 66215-501-15) 30 count white high-density polyethylene bottle in carton (NDC 66215-501-30) Store at 20ºC to 25ºC (68ºF to 77ºF). Excursions are permitted between 15°C and 30°C (59°F and 86°F). [See USP Controlled Room Temperature]. 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION See FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Embryo-Fetal Toxicity Instruct patients on the risk of fetal harm when OPSUMIT is used in pregnancy [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.1)]. Instruct females of reproductive potential to use effective contraception and to contact her physician if they suspect they may be pregnant. Female patients must enroll in the OPSUMIT REMS program. OPSUMIT REMS Program For female patients, OPSUMIT is available only through a restricted program called the OPSUMIT REMS Program [see Warnings and Precautions (5.2)]. Male patients are not enrolled in the OPSUMIT REMS. Inform female patients (and their guardians, if applicable) of the following notable requirements. •Female patients must sign an enrollment form. •Female patients of reproductive potential must comply with the pregnancy testing and contraception requirements [see Use in Specific Populations (8.6)]. Educate and counsel females of reproductive potential on the use of emergency contraception in the event of unprotected sex or contraceptive failure. Advise pre-pubertal females to report any changes in their reproductive status immediately to her prescriber. Review the Medication Guide and REMS educational materials with female patients. Decrease in Hemoglobin


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Advise patients on the importance of hemoglobin testing. Hepatotoxicity Some members of this pharmacological class are hepatotoxic. Educate patients on signs of hepatotoxicity. Advise patients that they should contact their doctor if they have unexplained nausea, vomiting, right upper quadrant pain, fatigue, anorexia, jaundice, dark urine, fever, or itching. Administration Patients should be advised not to split, crush, or chew tablets. Manufactured for: Actelion Pharmaceuticals US, Inc. 5000 Shoreline Court, Ste. 200 South San Francisco, CA 94080, USA ©2013 Actelion Pharmaceuticals US, Inc. All rights reserved.

ACT20131018


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1.6.2.2 添付文書（米国和訳）

警告：胚・胎児毒性

・胎児に悪影響を及ぼす可能性があるため、Opsumit を妊娠している婦人に投与しないこと［禁忌（4.1）、警告及び使用上の注意（5.1）、特別な集団への投与（8.1）の項参照］。・生殖能力のある女性：投与開始前、投与期間中は月 1 回、及び投与中止後 1 ヵ月間は妊娠していないことを確認すること。投与期間中及び投与中止後 1 ヵ月間は、適切な避妊法を用いて妊娠を予防すること［特別な集団への投与（8.6）の項参照］。・女性患者はすべて、Opsumit リスク評価・リスク緩和戦略（Opsumit Risk Evaluation and Mitigation Strategy：REMS）と呼ばれる制限プログラムを介してのみ本剤の投与を受けることができる［警告及び使用上の注意（5.2）の項参照］。

1. 効能・効果 1.1. 肺動脈性肺高血圧症 Opsumit®はエンドセリン受容体拮抗薬（ERA）であり、肺動脈性肺高血圧症（PAH、WHO グループ 1）の進行遅延を目的とした治療に適用する。疾患進行には、死亡、プロスタノイドの静脈内又は皮下投与開始、又は PAH の臨床症状悪化（6 分間歩行距離の短縮、PAH 症状の悪化、追加的な PAH 治療の必要性）が含まれる。Opsumit は PAH による入院も減少させる。 PAH 患者（主に WHO 機能分類クラス II～III の症状を有し、平均治療期間が 2 年の患者）を対象とした長期試験で有効性が確立されている。患者に Opsumit を単独投与、若しくはホスホジエステラーゼ-5 阻害剤又は吸入プロスタノイドと併用投与した。患者は特発性及び遺伝性 PAH（57%）、結合組織障害を原因とする PAH（31%）、シャント修復した先天性心疾患を原因とする PAH（8%）を有していた［臨床試験（14.1）の項参照］。 2. 用法・用量 2.1. 推奨される用法・用量 Opsumit の推奨用量は 10 mg 1 日 1 回の経口投与である。PAH 患者を対象に 10 mg 1 日 1 回を超える用量の検討は実施していない。したがって、本剤を 10 mg 1 日 1 回を超える用量で投与することは推奨されない。 2.2. 生殖能力のある女性における妊娠検査生殖能力のある女性では、妊娠検査が陰性であることを確認してからのみ Opsumit の投与を開始すること。投与期間中は毎月、妊娠検査を実施すること［特別な集団への投与（8.6）の項参照］。 3. 剤形及び含有量


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錠剤：10 mg、両面凸のフィルムコート、円筒形、白色、片面に「10」の刻印 4. 禁忌 4.1. 妊娠 Opsumit を妊婦に投与すると胎児に悪影響を及ぼす可能性がある。妊娠した婦人への本剤の投与は禁忌である。本剤を動物に投与すると、一貫して催奇形性作用が認められた。本剤を妊娠中に投

与する場合は、胎児に悪影響を及ぼす可能性があることを患者に説明すること［警告及び使用上

の注意（5.1）及び特別な集団への投与（8.1）の項参照］。 5. 警告及び使用上の注意 5.1. 胚・胎児毒性 Opsumit を妊娠中に投与すると胎児に悪影響を及ぼす可能性がある。したがって、妊娠している婦人への投与は禁忌である。生殖能力のある女性では、投与開始前に妊娠していないことを確認し、

適切な避妊法を確実に用い、妊娠検査を毎月実施すること［用法・用量（2.2）及び特別な集団への投与（8.1、8.6）の項参照］。女性は販売制限プログラム（Opsumit REMS Program）を介してのみ Opsumit の投与を受けることができる［警告及び使用上の注意（5.2）］。 5.2. Opsumit REMS Program 胚・胎児毒性のリスクがあるため、女性はすべて、Opsumit REMS Program と呼ばれる制限プログラムを介してのみ本剤の投与を受けることができる［禁忌（4.1）、警告及び使用上の注意（5.1）、及び特別な集団への投与（8.1、8.6）の項参照］。 Opsumit REMS Program の重要な要件を以下に示す。処方者になるには、登録及び訓練を終了してプログラムの認定を受けなければならない。生殖能力の有無を問わず、すべての女性が Opsumit の投与開始前に Opsumit REMS Program に登録

しなければならない。男性患者は REMS に登録しない。生殖能力のある女性は妊娠検査及び避妊の要件を遵守しなければならない［特別な集団への投与

（8.6）の項参照］。薬局はプログラムの認定を受け、Opsumit の投与が許可された患者のみに投薬しなければならな

い。

詳細な情報は www.OPSUMITREMS.com 又は 1-866-228-3546 で入手可能である。Opsumit 認定薬局又は卸売業者の情報は Actelion Pathways（1-866-228-3546）で入手可能である。


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5.3. 肝毒性他の ERA でアミノトランスフェラーゼの増加、肝毒性、肝不全が認められている。PAH を対象とした Opsumit の試験におけるアミノトランスフェラーゼ増加の発現率を表 1 に示す。表 1 SERAPHIN 試験におけるアミノトランスフェラーゼ増加の発現率

Opsumit 10 mg （N = 242）

プラセボ（N = 249）

>3 x ULN 3.4% 4.5%

>8 x ULN 2.1% 0.4%

Opsumit のプラセボ対照試験で、肝臓の有害事象により試験を中止した被験者の割合は Opsumit 10 mg 群で 3.3%、プラセボ群で 1.6%であった。本剤の投与を開始する前に肝酵素検査を実施し、投与期間中は臨床的必要性に応じて繰り返し実施すること。患者には肝障害が示唆される症状［悪心（nausea）、嘔吐（vomiting）、右上腹部痛（right upper quadrant pain）、疲労（fatigue）、食欲不振（anorexia）、黄疸（jaundice）、暗色尿（dark urine）、発熱（fever）、そう痒（itching）］を報告するよう指導すること。臨床的に重要なアミノトランスフェラーゼ増加が発現した場合、又はアミノトランスフェラーゼ増加にビリルビンの基準値上限（ULN）の 2 倍を超える増加若しくは肝毒性の臨床症状を伴う場合は、Opsumit の投与を中止すること。肝毒性の臨床症状が発現しなかった患者で肝酵素値が正常に回復した場合は、Opsumit の再開を検討する。 5.4. ヘモグロビン減少他の ERA 投与後にヘモグロビン濃度及びヘマトクリットの低下が発現しており、Opsumit の臨床試験でも認められている。これらの低下は早期に発現し、その後は安定化する。PAH を対象とした Opsumit のプラセボ対照試験では、投与前から最長 18 ヵ月までに Opsumit 10 mg 群ではヘモグロビンが平均で約 1.0 g/dL 減少したのに対し、プラセボ群では変化がみられなかった。ヘモグロビンが 10.0 g/dL 以下に減少した被験者の割合は、Opsumit 10 mg 群で 8.7%、プラセボ群で 3.4%であった。ヘモグロビンの減少により輸血を要したことはほとんどなかった。重度の貧血のある患

者では、Opsumit の開始は推奨されない。投与開始前にヘモグロビンを測定し、投与期間中は臨床的必要性に応じて繰り返し測定すること［副作用（6.1）の項参照］。 5.5 肺静脈閉塞性疾患（PVOD）における肺水腫肺水腫（pulmonary edema）の徴候が発現した場合は、PVOD と関連する可能性を考慮すること。確認された場合は、Opsumit を中止すること。 5.6. 精子数減少


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他の ERA で精子形成に対する悪影響が認められている。男性には生殖能に影響が及ぶ可能性があることを説明すること［特別な集団への投与（8.6）及び非臨床毒性（13.1）の項参照］。 6. 副作用本添付文書の他のセクションに記載した臨床的に重要な副作用を以下に示す。胚・胎児毒性［警告及び使用上の注意（5.1）の項参照］。肝毒性［警告及び使用上の注意（5.3）の項参照］。ヘモグロビンの減少［警告及び使用上の注意（5.4）の項参照］。

6.1. 臨床試験臨床試験は多様な条件下で実施されるため、ある薬剤の臨床試験における副作用の発現率は、別

の薬剤の臨床試験における発現率と直接比較することはできず、日常診療での発現率を反映して

いないと考えられる。 Opsumit の安全性データは、主に PAH 患者 742 例を対象としたプラセボ対照臨床試験（SERAPHIN試験）1 試験から入手した［臨床試験（14）の項参照］。本試験での Opsumit の投与期間は最長 3.6年で、中央値は約 2 年であった（1 年：N = 542、2 年：N = 429、3 年超：N = 98）。有害事象による全体の投与中止率は、Opsumit 10 mg 群とプラセボ群で同程度であった（約 11%）。表 2 に Opsumit 群の発現率がプラセボ群よりも 3%以上高かった副作用を示す。表 2 副作用

7. 薬物相互作用 7.1. 強力な CYP3A4 誘導剤

副作用

Opsumit 10 mg （N = 242）

（%）

プラセボ（N = 249）

（%）

貧血（anemia） 13 3

鼻咽頭炎／咽頭炎（nasopharyngitis/pharyngitis） 20 13

気管支炎（bronchitis） 12 6

頭痛（headache） 14 9

インフルエンザ（influenza） 6 2

尿路感染（urinary tract infection） 9 6


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リファンピシンなどの強力な CYP3A4 誘導剤は macitentan の曝露量を著しく減少させる。Opsumitと強力な CYP3A4 誘導剤の併用は避けること［臨床薬理（12.3）の項参照］。 7.2. 強力な CYP3A4 阻害剤ケトコナゾールなどの強力な CYP3A4 阻害剤を併用すると、macitentan の曝露量が約 2 倍に増加する。リトナビルなど多くの HIV 治療薬は強力な CYP3A4 阻害剤である。Opsumit と強力なCYP3A4 阻害剤の併用は避けること［臨床薬理（12.3）の項参照］。HIV 治療の一環として強力なCYP3A4 阻害剤が必要な場合は、他の PAH 治療を用いること［臨床薬理（12.3）の項参照］。 8. 特別な集団への投与 8.1. 妊娠妊娠カテゴリーX

リスクの要約

Opsumit を妊婦に投与すると胎児に悪影響を及ぼす可能性があるため、妊娠中の投与は禁忌である。ウサギ及びラットを用いて検討したすべての用量で、macitentan は催奇形性を示した。いずれの動物種においても、無作用量は確立されていない。本剤を妊娠中に投与する場合、又は本剤投与中

に患者が妊娠した場合は、胎児に悪影響を及ぼす可能性があることを患者に説明すること［禁忌

（4.1）の項参照］。

動物データ

ウサギ及びラットにおいて、心血管系及び顎弓癒合の異常がみられた。雌ラットに妊娠後期から

授乳期間中まで macitentan を投与したところ、すべての用量で出生仔の生存率低下と出生した雄の受胎能障害が認められた。 8.2. 授乳婦 Opsumit がヒトの乳汁中に移行するかどうかは不明である。授乳中のラットの乳汁中に macitentanとその代謝物が認められた。多くの薬剤がヒトの乳汁中に移行し、乳児で macitentan による重篤な副作用が発現する可能性があることから、授乳婦は授乳又は Opsumit を中止すること。 8.3. 小児への投与小児における Opsumit の安全性と有効性は確立していない。 8.4. 高齢者への投与


23

PAH を対象とした Opsumit の臨床試験に参加した全被験者の 14%が 65 歳以上であった。65 歳以上の被験者と 65 歳未満の被験者で、安全性又は有効性に全体的な差は認められなかった。 8.5. 生殖能力のある男女

女性

妊娠検査：生殖能力のある女性患者は、Opsumit 投与開始前及び Opsumit 投与期間中に毎月実施する妊娠検査が陰性でなければならない。患者には、妊娠した場合又は妊娠が疑われる場合は、担

当医に連絡するよう指導すること。何らかの理由で妊娠が疑われる場合には、妊娠検査を実施す

ること。妊娠検査が陽性であった場合は、胎児に悪影響を及ぼす可能性があることを患者に説明

すること［枠囲み警告及び用法・用量（2.2）の項参照］。避妊：生殖能力のある女性患者は、Opsumit 投与期間中及び投与中止後 1 ヵ月間は、適切な避妊法を用いること。患者は効果の高い避妊法［子宮内避妊具（IUD）、埋め込み型避妊具又は卵管不妊手術］を 1 つ選択するか、2 つの方法を組み合わせることができる（ホルモン法とバリア法又は 2種類のバリア法）。避妊法としてパートナーの精管切除術を選択した場合は、ホルモン法又はバリ

ア法を併用しなければならない。妊娠の計画や予防（緊急避妊薬など）に関する指導を行うか、

避妊カウンセリングの訓練を受けた他の医療提供者によるカウンセリングを実施すること［枠囲

み警告を参照］。

男性

精巣に対する影響：他の ERA と同様に、Opsumit が精子形成に悪影響を及ぼす可能性がある［警告及び使用上の注意（5.6）及び非臨床毒性（13.1）の項参照］。 10. 過量投与最大 600 mg（承認用量の 60 倍）の Opsumit が健康被験者に単独投与されたことがある。副作用として、頭痛（headache）、悪心（nausea）、嘔吐（vomiting）が認められた。過量投与が発生した場合は、必要に応じて標準的な対症療法を行うこと。macitentan はタンパク結合率が高いため、透析は効果がないと考えられる。 11. 性状 Opsumit（macitentan）はエンドセリン受容体拮抗薬である。macitentan の化学名はN-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide である。分子式は C19H20Br2N6O4S であり、分子量は 588.27 である。macitentan はアキラルであり、構造式は以下の通りである。


24

macitentan は結晶性の粉末であり、水に溶けない。固体状態の macitentan は非常に安定であり、吸湿性はなく、光に対しても安定である。 Opsumit は 10 mg のフィルムコート錠が販売されており、1 日 1 回経口投与する。本錠剤には添加物として、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリソルベート 80、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム Type A が含まれている。本錠剤は、ポリビニルアルコール、大豆レシチン、タルク、酸化チタン、キサンタンガムを含むコーティング剤でフィルムコー

トされている。 12. 臨床薬理 12.1 作用機序エンドセリン（ET）-1 及びその受容体（ETA及び ETB）は、血管収縮、線維化、増殖、肥大、炎症など様々な有害作用を仲介する。PAH などの疾患状態では、局所の ET 系がアップレギュレートされ、血管肥大や臓器障害を引き起こしている。 macitentan は、エンドセリン受容体拮抗薬であり、ET-1 の ETA及び ETB受容体への結合を阻害する。macitentan は、ヒト肺動脈平滑筋細胞の ET 受容体に対する高い親和性と持続性のある占有を示している。macitentan の代謝物の 1 つにも ET 受容体に対する薬理活性があり、in vitro では親化合物の約 20%の効力を有すると推定される。 12.2 薬力学肺血行動態：PAH 患者を対象とした臨床的有効性を検討する試験で、一部の患者を対象に 6 ヵ月間投与後の血行動態パラメータを評価した。Opsumit 10 mg を投与した患者（N = 57）では、プラセボを投与した患者（N = 67）と比較して、肺血管抵抗が 37%（中央値）減少し（95%信頼区間：22～49）、心係数が 0.6 L/min/m2（95%信頼区間：0.3～0.9）増加した。心臓電気生理学：健康被験者を対象に陽性対照を用いた無作為化、プラセボ対照、4 期クロスオーバー試験で、macitentan 10 mg 及び 30 mg を反復投与（推奨用量を 3 回）したところ、QTc 間隔


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に対する重大な影響はみられなかった。 12.3. 薬物動態 macitentan 及びその活性代謝物の薬物動態は、主に健康被験者で検討した。macitentan を 1～30 mgで 1 日 1 回投与したときの薬物動態は用量比例性である。試験を相互に比較すると、PAH 患者での macitentan 及びその活性代謝物の曝露量は、健康被験者における曝露量と同程度である。

吸収及び分布

macitentan を経口投与すると、約 8 時間で最高血漿中濃度に達する。経口投与後の絶対的生物学的利用率は不明である。健康被験者を対象とした試験で、macitentan 及びその活性代謝物の曝露量は高脂肪の朝食後でも変化しなかった。したがって、macitentan は食後又は空腹時に投与することができる。 macitentan 及びその活性代謝物は高い血漿タンパク結合率を有する（>99%）。主にアルブミンに結合し、α1-酸性糖タンパク質にも結合するがその結合率はアルブミンより低い。健康被験者でのmacitentan 及びその活性代謝物の見かけの分布容積（Vss/F）は、それぞれ約 50 L 及び 40 L であった。

代謝及び消失

経口投与後の macitentan 及びその活性代謝物の見かけの消失半減期は、それぞれ約 16 時間及び 48時間である。macitentan は主にスルファミドが酸化的脱プロピル化を受けて薬理学的活性代謝物となる。この反応はチトクローム P450（CYP）系に依存し、主に CYP3A4 に依存するが、CYP2C19もわずかに関与している。PAH 患者の定常状態における活性代謝物の全身曝露量は macitentan の曝露量の 3 倍であり、全薬理活性の約 40%に寄与していると予測される。健康被験者を対象に放射標識した macitentan を用いた試験では、放射能の約 50%が尿中に排泄されたが、未変化体又は活性代謝物の形態では排泄されなかった。放射能の約 24%が糞中から回収された。

特別な集団

年齢、性別、及び人種は、macitentan 及びその活性代謝物の薬物動態に臨床的に重要な影響を及ぼさない。腎障害：重度の腎障害［クレアチニンクリアランス（CrCl）15～29 mL/min］患者では、macitentan及びその活性代謝物の曝露量が、健康被験者と比較してそれぞれ 30%及び 60%増加した。この増加は臨床的に重要とは考えられない。肝障害：軽度、中等度、又は重度の肝障害（Child-Pugh 分類 A、B、C）のある被験者では、macitentan


26

の曝露量がそれぞれ 21%、34%、6%減少し、活性代謝物の曝露量がそれぞれ 20%、25%、25%減少した。この減少は臨床的に重要とは考えられない。

薬物相互作用

in vitro 試験

10 mg 1 日 1 回投与で得られた血漿中濃度では、macitentan は CYP 酵素に対して重要な阻害作用も誘導作用も及ぼさず、多剤耐性タンパク質（P-gp、MDR-1）の基質にも阻害剤にもならない。macitentan 及びその活性代謝物は、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP1B1 及び OATP1B3）の基質にも阻害剤にもならず、肝内胆汁酸塩の輸送に関連するタンパク質、すなわち胆汁酸塩排泄

ポンプ（BSEP）及びナトリウム依存性タウロコール酸共役輸送ポリペプチド（NTCP）と顕著に相互作用しない。

in vivo 試験

他の薬剤が macitentan に及ぼす影響：他の薬剤が macitentan 及びその代謝物に及ぼす影響を健康被験者で検討し、図 1 に示す。図 1


27

リトナビルなど他の強力な CYP3A4 阻害剤が macitentan に及ぼす影響は検討していないが、ケトコナゾールでみられたのと同様に、定常状態における macitentan の曝露量が増加すると考えられる［薬物相互作用（7.2）の項参照］。

macitentan が他の薬剤に及ぼす影響

ワルファリン：macitentan の 1 日 1 回投与は、R-ワルファリン及び S-ワルファリンの曝露量並びにこれらによる国際標準比（INR）に対する効果を変化させなかった。シルデナフィル：macitentan 10 mg 1 日 1 回投与の併用期間中、シルデナフィル 20 mg 1 日 3 回投与時の定常状態の曝露量が 15%増加した。この変化は臨床的に重要とは考えられない。 13. 非臨床毒性 13.1. がん原性、変異原性、受胎能障害がん原性：2 年間のがん原性試験において、マウスではヒト曝露量（AUC）の 75 倍（雄）及び 140倍（雌）、ラットでは 8.3 倍（雄）及び 42 倍（雌）の曝露量でがん原性は認められなかった。変異原性：macitentan は、標準的な一連の in vitro 及び in vivo 試験（細菌を用いる復帰突然変異試験、マウスリンパ腫細胞を用いる遺伝子突然変異試験、ヒトリンパ球を用いる染色体異常試験、

in vivo ラット小核試験）で遺伝毒性を示さなかった。受胎能障害：出生後 4～114 日目の幼若ラットへの投与では、ヒト曝露量の 7 倍の曝露量で体重増加抑制と精巣の精細管萎縮がみられた。受胎能に影響は認められなかった。ラット及びイヌを用いた慢性毒性試験では、ヒト曝露量のそれぞれ 7 倍及び 23 倍を上回る曝露量で、可逆的な精巣の精細管拡張が認められた。2 年間の投与後、ラットではヒト曝露量の 4 倍で精細管萎縮が認められた。macitentan はヒト曝露量の 19～44 倍の曝露量で雄及び雌の受胎能に影響を及ぼさず、雄ラットの精子数、精子運動性、精子形態に影響を及ぼさなかった。最長 2 年間の投与後に、マウスで精巣の所見は認められなかった。 13.2. 動物における毒性 macitentan はヒト治療曝露量と同程度の曝露量でイヌの血圧を低下させた。4～39 週間の投与後、ヒト曝露量の 17 倍で冠動脈の内膜肥厚がみられた。動物種特異的な感受性と安全域から、この所見はヒトでは重要ではないと考えられる。マウス、ラット、イヌを用いた長期試験では、ヒト曝露量の 12～116 倍の曝露量で有害な肝臓所見は認められなかった。 14. 臨床試験


28

14.1 肺動脈性肺高血圧症症候性［WHO 機能分類クラス（FC）II～IV］PAH 患者 742 例を対象とした多施設共同、長期（平均投与期間は約 2 年間）、プラセボ対照試験を実施し、対象患者をプラセボ（n = 250）、macitentan 3 mg（n = 250）又は macitentan 10 mg（n = 242）の 1 日 1 回投与に無作為割付けした。本試験により、PAH の進行に対する macitentan の効果が示された。試験の主要評価項目は、二重盲検投与期間＋7 日間の期間中における、最初の死亡までの期間、重大な合併症イベント（心房中隔切開術、肺移植、プロスタノイドの静脈内投与又は皮下投与の

開始と定義）、又は「その他の PAH 悪化」とした。その他の悪化は、1）6 分間歩行距離（6MWD）の投与前からの持続的な 15%以上の短縮、2）PAH 症状の悪化（WHO FC の悪化）、3）追加的なPAH 治療の必要性と定義した。これらのその他の悪化はすべて、投与の割付けに対して盲検下にある独立判定委員会によって確認された。重要な副次評価項目は PAH による死亡又は PAH による入院までの期間であった。患者の平均年齢は 46歳（14%が 65歳以上）であった。患者の大半が白人（55%）又はアジア人（29%）及び女性（77%）であった。患者の約 52%、46%、2%がそれぞれ WHO FC II、III、IV であった。試験対象集団で最も多かった病因は特発性又は遺伝 PAH（57%）であり、次いで結合組織障害を原因とする PAH（31%）、シャント修復した先天性心疾患を原因とする PAH（8%）、その他の病因の PAH［薬物及び毒素（3%）、HIV（1%）］であった。投与前に、登録患者の大半（64%）が安定用量の PAH 特異的療法［経口ホスホジエステラーゼ阻害剤（61%）及び／又は吸入／経口プロスタノイド（6%）］を受けていた。プラセボ群と Opsumit 10 mg 群の試験結果を記述する。投与期間の中央値は、プラセボ群で 101週間、Opsumit 10 mg 群で 118 週間であり、最長 188 週間であった。二重盲検投与期間終了までに、Opsumit 10 mg の投与で主要評価項目の発生がプラセボと比較して45%減少した［ハザード比（HR）：0.55、97.5%信頼区間：0.39～0.76、log-rank 検定 p < 0.0001］（表3 及び図 2）。Opsumit 10 mg の有益な効果は、主に臨床症状悪化イベント（6MWD 短縮、PAH 症状の悪化、追加的な PAH 治療の必要性）の減少によるものであった。


29

図 2 SERAPHIN 試験における主要評価項目発生の Kaplan-Meier 推定量

表 3 主要評価項目の要約

プラセボ N = 250 n（%）

Opsumit 10 mg N = 242 n（%）

主要評価項目が発生した患者* 116 (46.4) 76 (31.4)

最初のイベント

PAH 悪化 93 (37.2) 59 (24.4)

死亡 17 (6.8) 16 (6.6)

プロスタノイドの静脈内／皮下投与 6 (2.4) 1 (0.4)

*プラセボ群及び Opsumit 10 mg 群で肺移植又は心房中隔裂開術を受けた患者はいなかった。


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層別分析を実施し、層別因子が転帰に及ぼす影響を検討した（図 3）。年齢、性別、人種、病因、単独療法又は他の PAH 療法との併用療法、投与前の 6MWD、投与前の WHO FC の部分集団すべてで、主要評価項目に対する Opsumit 10 mg の一貫した有効性が認められた。図 3 SERAPHIN 試験における層別分析

Eo = Opsumit 10 mg のイベント数、No = Opsumit 10 mg に無作為割付けされた患者数

Ep = プラセボのイベント数、Np = プラセボに無作為割付けされた患者数


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PAH による死亡又は PAH による入院を副次評価項目として評価した。Opsumit 10 mg 群では、PAHによる死亡又は PAH による入院のリスクがプラセボと比較して 50%減少した（HR：0.50、97.5%信頼区間：0.34～0.75、log-rank 検定 p < 0.0001）（表 4 及び図 4）。図 4 SERAPHIN試験におけるPAHによる死亡又はPAHによる入院の発生のKaplan-Meier推定

量


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表 4 PAH による死亡及び PAH による入院の要約

プラセボ N = 250 n（%）

Opsumit 10 mg N = 242 n（%）

PAH による死亡又は PAH による入院 84 (33.6) 50 (20.7)

最初のイベント

PAH による死亡 5 (2.0) 5 (2.1)

PAH による入院 79 (31.6) 45 (18.6)

Opsumit 10 mg の投与による 6MWD のプラセボ補正後の平均延長距離は 6 ヵ月目で 22 m であり（97.5%信頼区間：3～41、p = 0.0078）、3 ヵ月目までに 6MWD が有意に改善した。投与前の WHO機能分類クラスが悪かった患者の方が 6MWD の延長距離が長かった（プラセボ補正後の平均延長距離は

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