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ハーボニー®配合錠

に関する資料

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ギリアド・サイエンシズ株式会社

ハーボニー® 配合錠

第 1 部（モジュール 1）

申請書等行政情報及び添付文書に関する情報

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯


1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯ハーボニー® 配合錠

2

目次

1.5.1 製品開発の根拠 ....................................................................................................................... 5

1.5.1.1 はじめに .............................................................................................................................. 5

1.5.1.2 日本における C 型慢性肝炎について .............................................................................. 6

1.5.1.3 C 型慢性肝炎の臨床経過 ................................................................................................... 6

1.5.1.4 ジェノタイプ 1 の C 型肝炎ウイルス感染に対する既存の治療法 .............................. 7

1.5.1.5 未だ満たされていない医療ニーズ .................................................................................. 8

1.5.2 開発の経緯 ............................................................................................................................... 9

1.5.2.1 品質に関する試験 .............................................................................................................. 9

1.5.2.2 非臨床試験 .......................................................................................................................... 9

1.5.2.3 臨床試験 ............................................................................................................................ 10 1.5.2.3.1 海外における臨床開発 ............................................................................................... 10 1.5.2.3.2 国内における臨床開発 ............................................................................................... 11

1.5.2.4 臨床データパッケージ .................................................................................................... 15

1.5.3 日本における本剤の臨床的位置づけ .................................................................................. 16


3

表目次

図 1.5- 1 開発の経緯図 ............................................................................................................................. 14

図目次

表 1.5- 1 治療歴及び肝硬変の有無別 SVR12 率 ................................................................................... 12

表 1.5- 2 臨床データパッケージ ............................................................................................................. 15


4

略号一覧

略語日本語英語 AE 有害事象 adverse event

ASV アスナプレビル asnaprevir

DAA 直接作用型抗ウイルス薬 direct acting antivirals

DCV ダクラタスビル daclatasvir

EU 欧州連合 European Union

FDC 固定用量配合剤 fixed-dose combination

HCV C 型肝炎ウイルス hepatitis C virus

IFN インターフェロン interferon

LDV レジパスビル ledipasvir

NS5A, 5B 非構造タンパク質 5A, 5B non-structural protein 5A, 5B

Peg-IFNα ペグ化インターフェロンアルファ pegylated interferon-alfa

PI プロテアーゼ阻害剤 protease inhibitor

PK 薬物動態 pharmacokinetic(s)

RBV リバビリン ribavirin

RNA リボ核酸 ribonucleic acid

SAE 重篤な有害事象 serious adverse event

SMV シメプレビル simeprevir

SOF ソホスブビル sofosbuvir

SVR 持続的ウイルス陰性化 sustained virologic response

TVR テラプレビル teraprevir


5

1.5.1 製品開発の根拠

ハーボニー® 配合錠は、有効成分としてレジパスビル（LDV、GS-5885）及びソホスブビル

（SOF、GS-7977）をそれぞれ 90 mg 及び 400 mg 含有する固定用量配合剤（LDV/SOF FDC）で、

ジェノタイプ 1 の慢性 C 型肝炎ウイルス（HCV）感染症の治療薬として開発が進められている。

本剤は、Gilead Sciences, Inc 社が創製し、日本においてはギリアド・サイエンシズ株式会社が開

発を行っている。

1.5.1.1 はじめに

LDV は、HCV 非構造タンパク質 5A（NS5A）を標的とする新規の HCV 阻害剤である。LDV

はジェノタイプ 1a 及び 1b の HCV に対し強力な阻害作用を示すほか、種々のジェノタイプに対

しても様々な強さの抗ウイルス活性を有している。SOF は、2’-デオキシ-2’-フルオロ-2’-C-メチル

ウリジン一リン酸（GS-606965）のヌクレオチドプロドラッグであり、肝細胞内で活性代謝物で

あるウリジン三リン酸体（GS-461203）に変換され、HCV NS5B に対する直接阻害作用を有し、

in vitro 試験において幅広いジェノタイプの HCV レプリコンリボ核酸（RNA）の複製に対し強い

阻害作用を示す。

In vitro 試験において、LDV と SOF の併用により相加的な抗ウイルス作用が認められ、拮抗作

用は認められなかった。また、LDV と SOF の間に交差耐性は認められず、これら 2 つの薬物は

相補的な耐性プロファイルを有することが示された。SOF に対する感受性の低下を示す NS5B

S282T 変異レプリコンは、LDV に対する感受性を示し、同様に LDV に対する感受性が低下した

NS5A 変異（M28T, Q30H, Q30R, Q30E, L31M, Y93C 及び Y93H）パネルでは、SOF への感受性の

低下はみられなかった。

LDV 単味製剤としての安全性及び有効性及び LDV とペグ化インターフェロンアルファ（Peg-

IFNα）又は直接作用型抗ウイルス薬（DAAs）と併用したときの安全性及び有効性は、北米及び

欧州連合（EU）加盟国で実施された複数の臨床試験において評価されてきた。これらの臨床試

験には、ジェノタイプ 1 の慢性 HCV 感染被験者約 1300 例が組み入れられた。同様に、SOF 単味

性剤としての安全性及び有効性は、これまでに 6000 例以上の被験者が組み入れられた臨床試験

において確認されている。

これら 2 つの薬剤は相補的な耐性プロファイルを有しており、それぞれの単味製剤で確認され

た安全性及び有効性は、これら 2 つの有効成分を含有する一剤型レジメン、LDV/SOF 配合錠と

して慢性 HCV 感染の治療薬として臨床開発することの妥当性を裏付けるものである。

本 LDV/SOF 配合錠の開発は、ジェノタイプ 1 の慢性 HCV 感染治療において、インターフェロ

ン（IFN）及び RBV を併用しない経口剤のみによる治療レジメンに対する医療ニーズに応えるべ

く行われている。この一剤型レジメンは、ジェノタイプ 1 の慢性 HCV 感染において 1 日 1 回経

口投与するだけの簡便で、治療期間が短くかつ非常に効果的な初の治療法となる可能性を有して

おり、Peg-IFNα 及び RBV の使用に伴う副作用や忍容性、禁忌等の使用上の制約といった問題を

解決し、患者の利便性及びコンプライアンスを高めることが期待される。

今般、本剤の代償性肝硬変を含むジェノタイプ 1 の慢性 HCV 感染患者の治療薬としての製造


6

販売承認を取得する目的で申請する。海外では、ジェノタイプ 1 の慢性 HCV 感染被験者を対象

とした本剤の第 3 相試験が既に終了しており、高い有効性、安全性及び忍容性が示されている。

これらの試験結果に基づき、米国、EU、カナダ及びオーストラリア／ニュージーランドにおい

て本剤の新薬承認申請が行われた。米国及び EU では、それぞれ 2014 年 10 月及び 11 月に承認を

取得した。2015 年 2 月 25 日現在、34 カ国で承認されている。

なお、SOF の単味製剤（販売名：Sovaldi®）は、米国、EU 諸国をはじめとする国々において慢

性 HCV 感染の治療薬として既に承認されている。日本においても、ジェノタイプ 2 の慢性 HCV

感染に対するリバビリン（RBV）併用での臨床開発が終了し、2014 年 6 月 27 日に製造販売承認

申請を行い、2015 年 3 月 26 日に承認された。

1.5.1.2 日本における C 型慢性肝炎について

HCV はフラビウイルス科に属する一本鎖 RNA ウイルスであり、遺伝的（RNA 配列）多様性が

見られ、大別して 6 種類のジェノタイプ（ジェノタイプ 1～6）に分類され、各ジェノタイプは

さらにサブタイプ（a、b、c 等）に細分される 1。HCV のジェノタイプ及びサブタイプの分布に

は地域性がみられ、現行の治療法への反応率に違いが見られる。北米及び欧州ではジェノタイプ

1 が最も多く、次いでジェノタイプ 2 及び 3 である 2, 3。ジェノタイプ 4、5 又は 6 は、それぞれ

中東、南アフリカ及び東南アジアで多く認められる 2。

慢性 HCV 感染は、重篤かつ進行性の、ときに生命を脅かす疾患の一つであり、全世界で成人

の HCV 持続感染者（HCV キャリア）数は 1 億 8000 万人 4と推定されている。未治療のまま放置

した場合は、最終的に進行性の肝線維化、肝硬変、肝細胞癌、末期肝疾患に至る。

国内における HCV キャリアは、約 130～240 万人と推定されている 5。国内におけるジェノタ

イプの分布については様々な報告があるが、ジェノタイプ 1 が約 70%～80%を、次いでジェノタ

イプ 2 が約 20%～30%を占めるとされる 5。日本人 HCV 感染患者についての最近の調査では、ジ

ェノタイプ 1 の多くは 1b であり、1a は 3%未満であることが示されている 6, 7。日本の HCV 感染

状況の推移は世界の他の地域よりも約 15～20 年進んでおり、国内の C 型慢性肝炎患者は、概し

て高齢で、前治療歴を有し、肝疾患の進行が見られる患者が多い傾向にある 8, 9, 10。

1.5.1.3 C 型慢性肝炎の臨床経過

HCV 感染の臨床経過は多様である。HCV への初回感染後、感染例の約 10%～50%では体内か

らウイルスが自然に排除されるが、多くの場合 C 型慢性肝炎へと移行する 11, 12。国内の C 型慢性

肝炎患者のおよそ 15%～30%が、肝硬変、肝細胞癌、末期肝疾患などの合併症を発症すると推定

されている 13。

HCV 感染に伴い肝硬変を発症している患者では、肝細胞癌へと進行する危険性が高い 14。国

内の肝細胞癌による年間死亡例数は 2006 年で 33,662 例と報告されており 15、国内の原発性肝癌

を対象とした全国調査では、日本人肝細胞癌患者の約 70%が HCV 抗体陽性であったことから 16、

HCV 感染に関連した肝細胞癌による死亡例数は年間で約 21,000 例にのぼると推定される 8。国内

の肝細胞癌治療ガイドラインでは、肝細胞癌の積極的治療と再発に対するモニタリングが規定さ


7

れているにもかかわらず 17、HCV 感染例ではほぼ例外なく肝細胞癌の再発がみられることから、

国内の保健医療経済学上の多大な負担となっている 5, 16, 18, 19, 20。

1.5.1.4 ジェノタイプ 1 の C 型肝炎ウイルス感染に対する既存の治療法

C 型慢性肝炎治療の目標は、HCV 持続感染によって惹起される慢性肝疾患の長期予後の改善、

すなわち肝細胞癌及び慢性肝疾患に起因する死亡率の抑止である。有効な抗ウイルス治療により

HCV を排除できれば、活動性肝炎の鎮静化、さらには肝疾患増悪の抑制や肝細胞癌発症の相対

的リスクの低下が可能となる 21。

日本では、慢性 HCV 感染に対する現行の治療法は、HCV ジェノタイプ、ベースラインの

HCV RNA 量、IL28B の遺伝子型、HCV Core70 番及び IFN 感受性決定領域の変異、年齢、肝線維

化の程度及び治療歴など様々な要因を考慮し選択される。

日本における慢性 HCV 感染の多くを占めるジェノタイプ 1 の HCV 感染では、Peg-IFNα 及び

RBV の併用療法が 2004 年に承認されて以来、標準療法と位置づけられており、日本人ジェノタ

イプ 1 の未治療患者に 48 週間投与した際の SVR 率は約 50%～60%とされている 22, 23。2011 年に

は、HCV NS3/4A プロテアーゼ阻害剤（PI）であるテラプレビル（テラビック®錠；TVR）が、

Peg-IFNα-2b（ペグイントロン®皮下注用）及び RBV（レベトール®カプセル）との併用によるジ

ェノタイプ 1 の C 型慢性肝炎の治療薬として承認された。未治療の日本人患者におけるこの 3 剤

併用療法による SVR 率は 73.0%24、前治療再燃例及び IFN をベースとした前治療無効例の患者で

は、それぞれ 88.1%及び 34.4%と報告されている 25。Peg-IFNα 及び RBV による治療に TVR を加

えることで、ジェノタイプ 1 の HCV 感染治療における有効性は高まったが、この治療は中等度

から重度の貧血、皮膚障害（発疹、スティーブンス・ジョンソン症候群及び薬剤性過敏症症候

群）、腎機能障害及び腎不全といった重大な安全性及び忍容性上の問題を伴うものであった 24。

TVR の安全性は 2012 年より、医薬品医療機器総合機構のリスクコミュニケーションにおいても

取り上げられており、また米国では、最も注意喚起すべき副作用情報である‘black box’ warning

として、全身症状を伴う発疹が製品の添付文書に追記された。2013 年 9 月には、第二世代の

HCV PI であるシメプレビル（ソブリアード®カプセル；SMV）が Peg-IFNα 及び RBV との併用に

よるジェノタイプ 1 の C 型慢性肝炎の治療薬として承認された。SMV は、未治療の高ウイルス

量症例又は IFN をベースとした治療に無効又は再燃となった症例に対して使用される。国内第 3

相試験において、Peg IFNα、RBV 及び SMV の 3 剤併用療法における SVR 率は、未治療例で約

89%～92%、前治療無効例で約 36～51%、前治療後の再燃例で約 90～97%と報告されている 26, 27,

28, 29。SMV は TVR に比べ良好な安全性プロファイルを有するが、Peg-IFNα 及び RBV の併用が必

要であり、進行性の肝疾患を有する日本人の高齢患者にとっては依然として問題が残っている。

2014 年 7 月に、経口剤のみから成る IFN 及び RBV を併用しないレジメン、すなわち HCV

NS5A 阻害剤であるダクラタスビル（ダクルインザ®錠；DCV）と HCV NS3/4A PI であるアスナ

プレビル（スンベプラ®カプセル；ASV）の 2 剤併用、24 週間投与のレジメンが、IFN をベース

とする治療に不適格、不耐容又は前治療が無効であったジェノタイプ 1 の慢性 HCV 感染治療薬

として承認された。国内第 3 相試験では、全体の SVR24 率が 84.7%（188/222 例）、IFN をベー

スとする治療に不適格又は不耐容の被験者及び前治療無効の被験者（null responder 及び partial


8

responder）における SVR24 率はそれぞれ 87.4%及び 80.5%であった 30。また、安全性の面では、

ALT 増加、AST 増加又は血中ビリルビン増加などの肝機能障害が見られている。ウイルス学的治

療不成功は特にベースラインに NS5A 耐性変異を有する患者において懸念され、Y93H 及び

L31M/V に変異がある患者における SVR 率はそれぞれ 43.3%（13/30 例）及び 25.0%（2/8 例）で

あった。この結果は、日本で最近実施された試験において、過去に NS5A 阻害剤への曝露歴のな

いジェノタイプ 1b の HCV 感染患者の中に、DCV 及び ASV の併用療法に対する反応性が低い

NS5A L31M/V/F や Y93H などに変異を有する患者が一定数存在することが示されていることから

特に重要である 31。さらに、DCV 及び ASV の国内第 3 相試験では、SVR を達成しなかった治療

不成功は、主として NS5A 耐性変異の出現によることが示された。

1.5.1.5 未だ満たされていない医療ニーズ

HCV 感染治療に対する現在の国内ガイドライン 14, 32では、SMV の国内第 3 相試験で得られた

データを反映しており、高ウイルス量（≥ 5 log10 IU/mL）の未治療患者及び IFN をベースとする

前治療で効果が得られなかった既治療患者に対し、Peg-IFNα、RBV 及び SMV の 3 剤併用療法を

推奨している 14, 26, 32。

Peg-IFNα 及び RBV に NS3/4A PI を上乗せ投与することにより、ジェノタイプ 1 の HCV 感染治

療における有効性は大きく向上したが、このレジメンも IFN 製剤と RBV 製剤の併用を主軸とす

るものであり、これらの治療法に伴う重大な安全性や忍容性の問題、様々な薬剤との相互作用等

による使用上の制約があり、この治療レジメンを適用できない患者も多い。

新たに承認された DCV 及び ASV の 24 週間併用療法は、IFN 及び RBV を併用しないレジメン

で、臨床試験における全体の SVR 率は 84.7%（188/222 例）であったが 30、この数値はまだ改善

の余地を残すものである。DCV 及び ASV によるレジメンは IFN をベースとする治療に適格な未

治療患者には適用できず、またジェノタイプ 1a の患者においては SVR 率が低いことが報告され

ている 33。日本ではジェノタイプ 1 に占めるジェノタイプ 1a の割合は小さいが、これら患者は

確実に存在しており、DCV 及び ASV の併用療法によるジェノタイプ 1a に対する治療効果は十分

とはいえない。さらに 1.5.1.4 で述べたように、日本人では、DCV 及び ASV の併用療法に対する

反応性の低下と関連する L31M/V/F や Y93H などの NS5A 耐性変異をベースラインに有している

患者が一定数存在する 31。また、安全性の面でも、ALT 増加、AST 増加又は血中ビリルビン増加

といった肝機能障害の懸念がある。

以上のように、有効性及び安全性の面から、IFN 及び RBV を併用することなくより高い有効

性（SVR 率 >95%）を示し、NS5A 耐性変異を有する患者においても有効な、より安全で忍容性

に優れた治療レジメンに対する大きなニーズが未だ存在している。

肝細胞癌や末期肝疾患をはじめとする肝炎の進行により生じる負担を軽減するためには、

HCV 感染に対し早期に治療介入し、これを根絶する必要がある。効果的な抗ウイルス療法の早

期導入は、肝疾患進行による将来的な負担を軽減するために重要であると言えるが、進行性の疾

患を有する高齢患者にも適用しうる安全かつ効果的な抗ウイルス療法は最も重要な課題でもある。

こうした国内のジェノタイプ 1 の慢性 HCV 感染患者に現存する医療ニーズへの取組みとして、

LDV 及び SOF の配合錠の開発が進められている。本剤は、簡便かつ効果的な IFN 及び RBV を併


9

用しない経口剤のみによる 1 日 1 回投与の治療レジメンを提供し、ベースラインで NS5A 耐性変

異が検出された患者や PI を含む 3 剤併用療法で効果が得られなかった患者においても高い有効

性（SVR >95%）が期待されている。また、本剤は国内の HCV 感染患者の大半を占める高齢患者

においても安全で忍容性に優れていると考えられる。

1.5.2 開発の経緯

1.5.2.1 品質に関する試験

本剤は LDV 90 mg 及び SOF 400 mg を有効成分として含有する配合錠である。

有効成分のひとつである SOF については、「ソバルディ®錠 400 mg」の有効成分としてギリア

ド・サイエンシズ株式会社が 2014 年 6 月に新医薬品製造販売承認申請を行い、2015 年 3 月に承

認された。

本剤のもうひとつの有効成分である LDV は、Gilead Sciences, Inc 社がアセトン付加物として原

薬を開発した。年月にに関する試験及びのための試験を開

始し、年月に完了した。

製剤化する際、LDV のを向上させ、そのを改善するために LDV 噴霧

乾燥分散品を製剤中間体として製し、これに SOF 及びその他の添加剤を混ぜ合わせ、錠剤化し

た。

原薬の LDV アセトン付加物及び製剤の安定性試験はすべて外国で実施した。原薬については

長期保存試験、加速試験、光安定性試験及び苛酷試験を実施し、これまでに得た安定性試験結果

に基づいて、リテスト期間はヵ月と設定した。製剤については長期保存試験、加速試験、光

安定性試験及び苛酷試験を実施し、これまでに得た安定性試験結果に基づいて、有効期間は室温

で 30 ヵ月と設定した。

なお、原薬及び製剤の長期保存試験は共に現在継続中である。

1.5.2.2 非臨床試験

本剤の非臨床薬理試験（効力を裏付ける試験、副次的薬理試験、薬力学的薬物相互作用試験、

安全性薬理試験）は、LDV 及び SOF それぞれの有効成分単独で、さらに LDV/SOF 併用下におい

て実施した。本配合錠の非臨床薬物動態（吸収、分布、代謝、排泄、薬物相互作用試験）及び毒

性（単回及び反復投与毒性試験、遺伝毒性試験、がん原性試験、生殖毒性試験、局所刺激性試験、

抗原性試験、不純物に関する毒性試験）については、有効成分単独で実施した試験結果から考察、

評価した。

LDV はジェノタイプ 1a 型及び 1b 型レプリコン細胞に対して強い抗ウイルス活性を示し、また

SOF は、HCV レプリコン細胞を用いた試験において広範にわたるジェノタイプの HCV RNA 複

製を強力に阻害した。LDV/SOF 併用によるジェノタイプ 1a 型及び 1b 型レプリコン細胞に対す

る抗ウイルス作用を検討した結果、いずれのジェノタイプでも相加的な抗ウイルス作用が認めら

れた。両成分の併用による拮抗作用は認められなかった。同様の結果がジェノタイプ 2～4 型レ


10

プリコン細胞でも得られた。In vitro で LDV 及び SOF に交差耐性は認められておらず、これら 2

つの薬物は相補的な耐性プロファイルを有する。SOF に対する感受性の低下を示す NS5B S282T

変異レプリコン細胞は、LDV に対する感受性を示し、同様に LDV に対する感受性が低下した

NS5A 変異（M28T, Q30H, Q30R, Q30E, L31M, Y93C 及び Y93H）パネルでは、SOF への感受性の

低下はみられなかった。

LDV の細胞毒性は低く、特異性は高かった。LDV のヒトのキナーゼ、イオンチャネル及び受

容体に対する標的外作用の可能性は低かった。SOF は in vitro 試験で各種細胞型において著明な

細胞毒性を示さなかった。また、ミトコンドリア毒性の可能性も低く、SOF の活性代謝物 GS-

461203 を用いた in vitro 試験で、ヒトの DNA、RNA 及びミトコンドリアポリメラーゼに対する

明らかな阻害も認められなかった。SOF 及び主要代謝物 GS-331007 のイオンチャネルや受容体に

対する結合親和性は低く、標的外作用の可能性は低いことが示された。LDV/SOF 併用による細

胞毒性をジェノタイプ 1b 型、2a 型、3a 型及び 4a 型レプリコン細胞を用いて検討した結果、いず

れも明らかな細胞毒性は認められなかった。

In vitro 薬力学的薬物相互作用試験において、LDV 又は SOF をそれぞれ NS3 PIs（boceprevir、

SMV、TVR）や NS5A 阻害薬である DCV などの他の抗 HCV 薬と併用した時、いずれも拮抗作

用を示さなかった。また、LDV 又は GS-9851（SOF 及びそのジアステレオマー GS-491241 の混

合物）とエファビレンツ、エルビテグラビル、テノホビル、ダルナビル、エムトリシタビン、ア

タナザビル、リルピビリン及びラルテグラビルなどの抗 HIV 薬との併用では、HCV レプリコン

細胞及び HIV 感染細胞に対し、いずれも大きな影響は認められなかった。

これら一連の非臨床薬力学的試験の結果から、本剤は HCV 感染に対する非常に有効な治療薬

となることが期待される。また、安全性薬理、薬物動態及び毒性試験から、本剤の臨床使用にお

ける懸念を示す結果は得られなかった。これら非臨床試験結果の詳細は、第 2 部（4）非臨床試

験の概括評価を参照のこと。

1.5.2.3 臨床試験

1.5.2.3.1 海外における臨床開発

本剤の 2 つの有効成分の薬物動態学的特性は、LDV 単味製剤として実施した試験、SOF 単味

製剤として実施した試験及びそれぞれの単味製剤の併用投与又は配合錠の投与による生物薬剤学

的試験及び臨床薬理試験などに基づき、包括的に検討された。これら臨床試験結果の詳細は、第

2 部（7）臨床概要を参照のこと。

本剤の有効性及び安全性は、第 2 相試験 2 試験［P7977-0523（ELECTRON）試験 Part 4

（Groups 12 及び 13）及び Part 6（Groups 16～18、20 及び 21）及び GS-US-337-0118

（LONESTAR）試験］で評価した。第 2 相試験で得られたデータから、本剤はジェノタイプ 1 の

慢性 HCV 感染の治療において、経口剤のみの、1 日 1 回投与、8～12 週という治療期間が短く簡

便で非常に効果的な治療レジメンとなる可能性が示された。

続いて海外ピボタル第 3 相試験 3 試験［GS-US-337-0102（ION-1）試験、GS-US-337-0109

（ION-2）試験及び GS-US-337-0108（ION-3）試験］をジェノタイプ 1 の慢性 HCV 感染被験者を


11

対象として実施した。GS-US-337-0102（ION-1）試験及び GS-US-337-0109（ION-2）試験では、

それぞれ未治療被験者及び前治療のある被験者を対象に、本剤（LDV/SOF）又は本剤及び RBV

（LDV/SOF＋RBV）を、12 週間又は 24 週間投与した。GS-US-337-0108（ION-3）試験では、未

治療被験者を対象に、本剤の 8 週間及び 12 週間投与、本剤及び RBV の 8 週間投与を評価した。

GS-US-337-0102（ION-1）試験及び GS-US-337-0109（ION-2）試験では、代償性肝硬変を有する

被験者も組み入れた（20%以下）。

これらの試験における主要評価項目は、投与終了後 12 週の HCV RNA 量（定量的 PCR 法）が

定量下限未満となった被験者の割合（SVR12）とした。これら試験では、ジェノタイプ 1 の慢性

HCV 感染において、肝硬変の有無に関わらず、未治療被験者においても前治療のある被験者に

おいても、本剤の 12 週間投与により高い SVR12 率（93%超）が得られた。また、これら試験の

結果から、投与期間を 12 週間から 24 週間に延長しても、本剤に RBV を追加投与しても SVR 率

は顕著に上昇しないことが示された。

これら臨床試験に加え、国内での臨床開発に先立って、ICH E5 ガイドラインに則って日本人

及び白人健康被験者における薬物動態（PK）試験（GS-US-334-0111 試験）を米国で実施した。

本試験では、本剤の単回投与後の安全性、忍容性及び PK プロファイルを比較した。その結果、

本剤の単回投与における忍容性は良好であり、日本人及び白人健康被験者の安全性評価において

明らかな違いは認められなかった。また、LDV、SOF 及びその代謝物の PK においても臨床的に

意味のある差は認められず、ジェノタイプ 1 の日本人慢性 HCV 感染患者に対する本剤投与に問

題はないと考えられた。

LDV 及び SOF については、これまでに臨床上の安全性の問題は特定されていない。これまで

に、海外において、2700 例以上の慢性 HCV 感染被験者に本剤又は本剤及び RBV が投与された

が、本剤に関連する臨床上の安全性にかかわる問題は認められていない。本剤の開発プログラム

において集積された臨床データでは、今回申請する本剤の 12 週間投与の優れた安全、忍容性、

高い抗ウイルス活性が示されており、本製造販売承認申請を裏付けとなるものである。

1.5.2.3.2 国内における臨床開発

国内では、未治療又は前治療のあるジェノタイプ 1 の日本人慢性 HCV 感染患者を対象に、12

週にわたる本剤単独投与（LDV/SOF）又は本剤及び RBV の 2 剤併用投与（LDV/SOF＋RBV）に

おける有効性、安全性及び忍容性を評価する目的で、多施設共同、オープンラベル第 3 相試験

（GS-US-337-0113 試験）を平成 25 年（2013 年）10 月より実施した。この試験のデザインについ

ては、平成年（20 年）月日に実施した医薬品相談（# ）にて、

PMDA との対面助言を実施し協議した。さらに、国内及び海外臨床データに基づく臨床データパ

ッケージの適切性、実施可能性を考慮した国内第 3 相試験の、並びに等

についても協議を行った（# ）。

GS-US-337-0113 試験における主要評価項目は、投与終了後 12 週の HCV RNA 量が定量下限未

満の被験者の割合（SVR12 率）とした。本試験では、計 341 例が無作為割り付けされ治験薬の投

与を受けた。これらのうち 318 例が有効性解析対象集団及び安全性解析対象集団とされた。未治

療及び前治療のある被験者はともに 159 例であり、ベースライン時に代償性肝硬変を有していた


12

被験者は 72 例（22.6%）であった。Intent-to-treat の原則に基づいた治療歴、治療群及び肝硬変の

有無別の SVR12 率を表 1.5- 1 に示す。

表 1.5- 1 治療歴、治療群及び肝硬変の有無別 SVR12 率

未治療前治療あり

LDV/SOF （78 例）

LDV/SOF＋RBV （81 例）

LDV/SOF （79 例）

LDV/SOF＋RBV （80 例）

全体の SVR12 100.0% (78/78) 96.3% (78/81) 100.0% (79/79) 100.0% (80/80)

95%信頼区間 95.4%-100.0% 89.6%-99.2% 95.4%-100.0% 95.5%-100.0%

肝硬変

なし 100.0% (65/65) 97.1% (68/70) 100.0% (52/52) 100.0% (59/59)

あり 100.0% (13/13) 90.9% (10/11) 100.0% (27/27) 100.0% (21/21)

LDV/SOF 投与群では、未治療群及び既治療群の被験者ともに SVR12 率は 100%であった（そ

れぞれ 78 例及び 79 例）。LDV/SOF＋RBV 群では、SVR12 率は未治療群で 96.3%（78/81 例）及

び既治療群で 100%（80/80 例）であった。Hochberg 検定法を用いた検討において、LDV/SOF 又

は LDV/SOF+RBV を投与した肝硬変のない未治療被験者における SVR12 率は、事前に規定され

た補正したヒストリカルコントロール群の SVR null rate である 63%に比較して有意に高かった

（p < 0.001）。肝硬変を有する被験者では、全体として 98.6%（71/72 例）が SVR12 を達成した。

なお、評価の対象となった 318 例で治療期間中のブレークスルーは認めらなかった。SVR12 を達

成しなかった 3 例は全て LDV/SOF＋RBV 群の未治療例であり、1 例が再燃、残り 2 例が有害事

象発現による治験中止（死亡例 1 例を含む）であった。

SVR12 率において、RBV の併用投与による臨床的に重要な影響は認められず、また治療歴の

有無や肝硬変の有無によっても SVR12 率に差は認められなかった。

さらに、本試験では、これまで低い SVR 率の予測因子又は関連が指摘されてきた宿主側及び

ウイルス側の要因（年齢 65 歳以上、高 BMI、肝硬変あり、高ウイルス量、non-CC IL28B 遺伝子

型等）による SVR12 率への影響はみられなかった。また、前治療のある被験者、全 159 例で

SVR12 を達成したことも注目すべき点である。この中には、前治療として Peg-IFNα、RBV 及び

PI の 3 剤併用療法を受けたが SVR を達成しなかった被験者 36 例が含まれており、投与された

PI の内訳は TVR 14 例、SMV12 例、vaniprevir 7 例及び faldaprevir 3 例であった。

ベースライン時に既に NS5A 耐性変異が検出されていたジェノタイプ 1 の日本人 HCV 感染患

者では、HCV NS5A 阻害剤である DCV 及び HCV NS3/4A 阻害剤である ASV の 2 剤の 24 週間併

用投与後の SVR 率は著しく低いことが示されている。DCV 及び ASV 併用による国内第 3 相試験

では、ベースライン時に NS5A 耐性変異（主に Y93H 及び L31M）が検出された 37 例のうち、

SVR を達成した被験者は 15 例（40.5%）であった 30。またこの試験では、ウイルス学的治療不成

功であった 34 例中 29 例（85.3%）に DCV 及び ASV の両方に対する耐性変異が検出された。新

規の抗ウイルス療法は、治療前に耐性変異を有する患者に対して有効性を示すだけでなく、相補

的な耐性プロファイルを有する必要があり、レジメン中のある成分に対する耐性変異を他の成分


13

が補完することが求められる。本試験では、大規模シークエンシング（カットオフ値：1%）に

より、23.3%（74/318 例）にベースライン時に 1 つ以上の NS5A 耐性変異が検出された。これら

74 例のうち 41 例が LDV/SOF の、33 例が LDV/SOF＋RBV の投与を受けた。NS5A 耐性変異の有

無に関わらず、LDV/SOF 群では 41 例全ての被験者が、LDV/SOF＋RBV 群では、33 例中 32 例

（97.0%）が SVR12 を達成し、全体としての SVR 率は 98.6%（73/74 例）であった。LDV/SOF＋

RBV 群の再燃が見られた被験者 1 例は、ジェノタイプ 1b の HCV 感染例であり、ベースライン

時に Y93H 変異（> 99%）が確認された。当該被験者は、投与期間中 HCV RNA 量が定量下限未

満を維持していたが、投与終了後 4 週の再燃時には Y93H 変異（> 99%）が確認された。投与終

了後 4 週時点で、他の NS5A 耐性変異は検出されなかった。NS5B ヌクレオシド阻害剤に影響す

る耐性変異及び SOF 投与関連変異の発現はいずれの時点でもなかった。

本試験（GS-US-337-0113 試験）における LDV/SOF 又は LDV/SOF＋RBV の 12 週間投与におけ

る忍容性は概して良好であり、高いアドヒアランスが認められた。日本人被験者での LDV/SOF

又は LDV/SOF＋RBV 投与の安全性プロファイルは、既に海外で実施された第 3 相試験における

結果と一致していた。

全体として、Grade 3 又は Grade 4 の有害事象（AE）の発現は非常に少なく（Grade 3：0.6%、

2/318 例、Grade 4：0.9%、3/318 例）、また重篤な有害事象（SAE）の発現も非常に少なかった

（1.3%、4/318 例）。このうち、治験責任医師より治験薬と関連ありと判断された SAE は 2 件

（急性心筋梗塞及び心停止）であったが、いずれも LDV/SOF＋RBV 投与群での発現であった。

これら SAE の詳細は、第 2 部（7）臨床概要を参照のこと。本剤投与に関連するとみられる明確

な安全性シグナルは特定されなかった。本剤に RBV を併用投与すると有害事象、特に RBV の副

作用として知られている貧血及び発疹の発現率が上昇した。RBV の併用は、安全性の懸念を増

すものの、有効性に対して影響はなかった。

国内第 3 相試験から得られた有効性及び安全性データは、未治療又は前治療のあるジェノタイ

プ 1 の慢性 C 型肝炎患者（代償性肝硬変患者を含む）を対象とする本剤の 12 週間投与の製造販

売承認申請の裏付けとなるものである。

本剤の製造販売承認申請の根拠となる資料に関する開発の経緯図を図 1.5- 1 に示す。


14

図 1.5- 1 開発の経緯図

物理的化学的性質／規

格（LDV アセトン付加物として）

安定性

原薬（LDV アセトン付加物とし

て）

製剤（配合錠として）

薬理

効力を裏付ける試験（LDV）

効力を裏付ける試験

（LDV+SOF）

副次的薬理試験（LDV）

安全性薬理試験（LDV）

薬物動態吸収、分布、代謝、排泄

（LDV）

毒性

反復（マウス、ラット、イヌ）

（LDV）

遺伝毒性（LDV）

がん原性（マウス、ラット）

（LDV）

生殖発生毒性（LDV）

局所刺激性（LDV）

その他（LDV）

臨床

薬物動態（日本人及び白人）、

海外

第 3 相、国内

第 1 相、海外

第 2 相、海外

第 3 相、海外


15

1.5.2.4 臨床データパッケージ

本申請の臨床データパッケージとして、LDV 単味製剤又は SOF 単味製剤として実施した試験

及び配合錠の臨床開発プログラムの一部として実施したそれぞれの単味製剤の併用投与又は配合

錠の投与による試験を表 1.5- 2 に示す。

表 1.5- 2 臨床データパッケージ評価資料

試験番号対象被験者目的・デザイン

I GS-US-334-0111 日本人及び白人健康被験者 PK 比較、安全性及び忍容性 GS-US-344-0109 健康被験者 LDV の QT/QTc 間隔に及ぼす影響、安全性及び忍容性 P7977-0613 健康被験者 SOF の QT/QTc 間隔に及ぼす影響、安全性及び忍容性

III

GS-US-337-0113

ジェノタイプ 1 の C 型慢

性肝炎患者（未治療又は前

治療のある被験者、肝硬変

を有する場合を含む）

抗ウイルス作用、安全性及び忍容性未治療被験者：LDV/SOF 又は LDV/SOF 及び RBV（用

量は体重により 600、800 又は 1000 mg/日、1 日 2 回投

与）併用投与、12 週間前治療のある被験者：LDV/SOF 又は LDV/SOF 及び

RBV（用量は体重により 600、800 又は 1000 mg/日、1日 2 回投与）併用投与、12 週間

GS-US-337-0102 (ION-1)

ジェノタイプ 1 の慢性 C型肝炎患者（未治療の被験

者、肝硬変を有する場合を

含む）

抗ウイルス作用、安全性及び忍容性 LDV/SOF 又は LDV/SOF 及び RBV（1000 又は 1200 mg/日、1 日 2 回投与）、12 週間 LDV/SOF 又は LDV/SOF 及び RBV（1000 又は 1200 mg/日、1 日 2 回投与）、24 週間

GS-US-337-0109 (ION-2)

ジェノタイプ 1 の慢性 C型肝炎患者［Peg-IFN 及び

RBV による前治療

（NS3/4A PI 含有レジメン

を含む）が無効であった被

験者、肝硬変を有する場合

を含む］

抗ウイルス作用、安全性及び忍容性 LDV/SOF 又は LDV/SOF 及び RBV（1000 又は 1200 mg/日、1 日 2 回投与）、12 週間 LDV/SOF 又は LDV/SOF 及び RBV（1000 又は 1200 mg/日、1 日 2 回投与）、24 週間

GS-US-337-0108 (ION-3)

ジェノタイプ 1 の慢性 C型肝炎（HCV）患者（未

治療で肝硬変を有していな

い被験者）

抗ウイルス作用、安全性及び忍容性 LDV/SOF、8 週間 LDV/SOF 及び RBV（1000 又は 1200 mg/日、1 日 2 回投

与）、8 週間 LDV/SOF、12 週間

参考資料

I

GS-US-337-0101 健康被験者配合錠のバイオアベイラビリティ／生物学的同等性試験 GS-US-344-0102 GS-US-337-0127 GS-US-337-0128 GS-US-337-1306 GS-US-337-1501

健康被験者 LDV 単味製剤又は配合錠による薬物相互作用試験

GS-US-256-0102 HCV 感染被験者 LDV の用量範囲探索

LDV 又は SOF 単味製剤による食事の影響を検討する試験、薬物相互作用試験、特別な患者集団（肝機能

障害、腎機能障害）での試験等

II

GS-US-248-0120 HCV 感染被験者レジパスビルの用量設定試験

P7977-0523 GS-US-337-0118 GS-US-337-0123

HCV 感染被験者配合錠の有効性及び安全性を検討した第 2 相試験


16

1.5.3 日本における本剤の臨床的位置づけ

現行の標準療法や現在開発が進められている様々な DAA による治療レジメンよりも更に効果

的で、より優れた安全性/忍容性及び薬剤耐性プロファイルを備えた簡便な治療レジメンに対す

る大きな医療ニーズは依然として存在している。Peg-IFNα 及び RBV を用いるレジメンに付随す

る毒性及び忍容性の問題は、HCV NS3/4A PIs（TVR 又は SMV）を追加して投与することにより

悪化する可能性があることが知られ、多くの患者が治療を望まない状況をもたらしている。さら

に、禁忌等の使用上の制約から Peg-IFNα 及び/又は RBV を使用できない患者も多い 34, 35, 36, 37, 38。

最近まで Peg-IFNα 及び RBV による 2 剤療法又はこれに PI を併用する 3 剤併用療法に不適格、

不耐容、これら薬剤による治療を望まない患者又はこれら治療が無効であった患者に対する治療

の選択肢は存在しなかった。DCV 及び ASV による治療が承認されたことにより、これらの患者

は IFN 及び RBV を併用しない 24 週間投与の治療を選択できるようになったが、本レジメンによ

る有効性は十分と言えず、SVR24 率は全体で 84.7%（188/222 例）であった。ウイルス学的治療

不成功は、ベースラインで NS5A 耐性変異が検出された被験者において重大な問題であり、ベー

スラインで L31M/V 及び／又は Y93H 変異が検出された被験者での SVR 率は 40.5%（15/37 例）

であった。DCV 及び ASV の併用投与により SVR を達成しなかった被験者の 85.3%（29/34 例）

は、ウイルス学的治療不成功が判明した時点で、NS5A 及び／又は NS3/4A 耐性変異が検出され

た。安全性の面では、DCV 及び ASV による治療法は、IFN 及び RBV をベースとする治療法に比

べて著しい改善を示したものの、第 3 相試験において被験者の 5.9%（13/222 例）で SAE が報告

され、また 5.0%（11/222 例）は有害事象のため投与中止に至った。投与中止に至る有害事象と

して最も多かったのは ALT/AST 増加で、有害事象による投与中止の 91%（10/11 例）を占めた 30。

現在既存治療が適用とならない国内の患者に対し、DCV 及び ASV による治療法は新たな治療選

択肢を提供したが、IFN をベースとする治療法に適格な未治療の患者には適用できない。

こうした日本における医療ニーズを満たすべく、LDV/SOF 配合錠の開発が進められている。

本剤は、ジェノタイプ 1 の HCV 感染の治療薬として、簡便、短期間投与、経口剤のみから成る

IFN 及び RBV を使用しない 1 日 1 回投与の治療レジメンである。本剤の国内第 3 相試験（GS-

US-337-0113 試験）の被験者の組入れ基準は、早急な治療を必要とする日本人患者集団を反映し

たもので、未治療及び前治療のある被験者、IFN をベースとする治療に不適格又は不耐容の被験

者、肝線維化進展例又は代償性肝硬変を有する被験者など、様々な背景を有するジェノタイプ 1

の HCV 感染被験者が試験に組み入れられた。また、HCV NS3/4A PI を含むレジメンが無効であ

った被験者も組み入れ可能とした。肝疾患が進行した患者層を考慮し、年齢の上限に関する基準

は設定しなかった。また、好中球数の下限に関する基準は設けず、血小板数については

50,000/µL 以上で組み入れを可能とした。日本においては、ジェノタイプ 1b の HCV 感染が大部

分を占めるが、ジェノタイプ 1a の HCV 感染被験者も組み入れ可能とした。

本剤は、日本人患者において、未治療及び前治療のある被験者（それぞれ 78 例及び 79 例）と

もに、これまでにない 100%という高い SVR 率を示した。また、本剤の投与を受けた肝硬変を有

する被験者においても 100%（40/40）の SVR 率を示した。本剤を含むレジメンは、治療前に

NS5A 耐性変異の認められた被験者においても高い有効性を示し、全体での SVR 率は 98.6%


17

（73/74 例）であった。また、Peg-IFNα、RBV 及び PI による 3 剤併用療法が無効であった被験者

においても 100%（36/36）の SVR 率を示した。高齢被験者、IFN 治療での低い SVR 率に対する

予測因子を有する被験者（高ウイルス量、高 BMI、IL28B non-CC 遺伝子型）を含め、いずれの

部分集団間でも SVR 率に差は認められなかった。さらに、本試験ではジェノタイプ 1a の HCV

感染被験者が 3.1%（10/318 例）組み入れられたが、全ての被験者で SVR12 を達成した。

国内第 3 相試験における本剤の安全性及び忍容性プロファイルは海外試験と同様に良好であり、

65 歳以上の高齢被験者、代償性肝硬変を有する被験者、IFN をベースとする前治療に不耐容であ

った被験者、IFN を含む治療に不適格の未治療被験者においても忍容性は良好であった。RBV 非

併用の本剤投与群では治療を早期に中止した被験者はなかった。海外臨床試験と同様に、本剤投

与に関連するとみられる明確な安全性シグナルは特定されなかった。RBV の併用は、毒性を増

大させたが、有効性に関してメリットはなく、レジメンの一部として RBV を投与する必要はな

いと考えられた。本剤の治療レジメンは、IFN 及び RBV を併用しないものであり、治療が適用

可能な患者集団の拡大が期待される。

肝細胞癌及び末期肝疾患を含む重度の肝疾患による負担を減らすため、HCV 感染の早期治療

及び根絶が必要とされている。肝疾患の進行によって起こり得る将来の負担を軽減するため、有

効な抗ウイルス剤の早期導入が重要であり、肝炎の進行がみられる高齢患者にも使用できる安全

かつ有効な抗ウイルス療法の導入が急務の課題となっている。LDV/SOF の総合的な抗ウイルス

活性及び好ましい安全性及び忍容性プロファイルから、本剤は日本における未だ満たされない医

療ニーズを満たし、国内のジェノタイプ 1 の慢性 HCV 感染患者における第一選択薬と位置付け

られると考える。

以上のことから、新医薬品として、以下に示す内容で本剤の製造販売承認申請を行うに至った。

効能・効果：セログループ 1（ジェノタイプ 1）の C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変における

ウイルス血症の改善

用法・用量：通常、成人には 1 日 1 回 1 錠（レジパスビルとして 90mg 及びソホスブビルとして

400mg）を 12 週間経口投与する。


18

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30 Kumada H, Suzuki Y, Ikeda K, et al. Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1b infection. Hepatology 2014;59:2083-2091.（第 5.4.53 項）

31 Miura M, Maekawa S, Sato M, et al. Deep sequencing analysis of variants resistant to the non-structural 5A inhibitor daclatasvir in patients with genotype 1b hepatitis C virus infection. Hepatol Res 2014; 10.1111/hepr.12316.（第 5.4.109 項）

32 平成 25 年度厚生労働省厚生科学研究費肝炎等克服緊急対策研究事業（肝炎分野）科学的

根拠に基づくウイルス性肝炎診療ガイドラインの構築に関する研究班. 平成 26 年 B 型 C 型

慢性肝炎・肝硬変治療のガイドライン. http://www.vhfj.or.jp/04.support/pdfdir/h26guideline.pdf（第 5.4.108 項）

33 Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1. N Engl J Med 2012: 19;366(3):216-24.（第 5.4.58 項）

34 Alter HJ, Liang TJ. Hepatitis C: the end of the beginning and possibly the beginning of the end. Ann Intern Med 2012;156 (4):317-8.（第 5.4.1 項）

35 Backus LI, Boothroyd DB, Phillips BR, Mole LA. Predictors of response of US veterans to treatment for the hepatitis C virus. Hepatology 2007;46 (1):37-47.（第 5.4.5 項）


20

36 Muir AJ, Provenzale D. A descriptive evaluation of eligibility for therapy among veterans with chronic hepatitis C virus infection. J Clin Gastroenterol 2002;34 (3):268-71.（第 5.4.66 項）

37 Falck-Ytter Y, Kale H, Mullen KD, Sarbah SA, Sorescu L, McCullough AJ. Surprisingly small effect of antiviral treatment in patients with hepatitis C. Ann Intern Med 2002;136 (4):288-92.（第 5.4.27項）

38 PEGASYS® (peginterferon alfa-2a) Injection for Subcutaneous Use. U.S. Prescribing Information. Roche Pharmaceuticals. Nutley, NJ. Revised July 2013.（第 5.4.72 項）




1.6 外国における使用状況等に関する資料


1.6 外国における使用状況等に関する資料ハーボニー® 配合錠

2

1.6 外国における使用状況等に関する資料

1.6.1 外国における使用状況等

本剤は、2015 年 2 月 25 日現在、米国、EU 諸国をはじめ 34 カ国で承認されている。

米国及び EU 諸国における承認状況を表 1.6- 1 に示す。

表 1.6- 1 米国及び EU 加盟国における承認状況

国名

承認販売名適応症、用法・用量

米国

2014 年 10 月

HARVONI 適応症及び使用方法

HARVONI は成人における C 型慢性肝炎（CHC）ジェノタイプ 1 型の治療に用いら

れる。用法・用量

成人における推奨用量 HARVONIは1錠中にledipasvir 90mg及びsofosbuvir 400mgの2つの成分を含有する固

定用量配合剤である。HARVONIの用法用量として、1日1回1錠を、食後又は空腹

時に経口投与することが推奨される。治療期間再燃率はベースライン時の患者側及びウイルス側の要因により影響を受け、患者群

ごとに定められた治療期間によって異なる。以下に、治療経験の有無及び肝硬変の有無を考慮したHARVONIの推奨治療期間を

示す。

ジェノタイプ 1 の CHC 患者における HARVONI の推奨治療期間

患者群推奨治療期間

肝硬変の有無に関わらず未治療患者 12 週間*

肝硬変を有さない治療経験のある患者** 12 週間

肝硬変を有する治療経験のある患者** 24 週間 * 治療前の HCV RNA 量が 6x106 IU/mL 未満で肝硬変のない未治療患者では、HARVONI の

8 週間投与を考慮できる。 ** peginterferon alfa+ribavirin 又は HCV プロテアーゼ阻害薬+peginterferon alfa+ribavirin によ

る治療が不成功であった患者重度腎機能障害及び末期腎不全の患者重度の腎機能障害（eGFRが30 mL/min/1.73m2未満）又は末期腎不全（ESRD）の患

者においては、sofosbuvirの主要代謝物の曝露が高くなる（最大20倍）ことから、

推奨用量は設定されていない。

EU

2014 年 11 月

Harvoni 適応症

Harvoni は成人の C 型慢性肝炎（CHC）の治療を適応とする。

用法及び用量 Harvoni を用いた治療は、CHC 患者の管理について経験のある医師のもとで開始

し、その管理下で行うこと。用量

Harvoni の推奨用量は、1 日 1 回 1 錠で、食後又は空腹時に経口投与する。


3

Harvoni の推奨治療期間及び特定の患者群に対する ribavirin との併用に関する推奨

使用方法

患者群* 治療治療期間

ジェノタイプ 1 型又はジェノタイプ４型の CHC 患者

肝硬変を有してい

ない場合 Harvoni

12 週間 - 未治療のジェノタイプ 1 型の患者では、8

週間の治療を考慮してもよい。 - 治療経験があり、再治療法が明確ではない

患者では、24 週間の治療を考慮するこ

と。

代償性肝硬変を有

する場合 Harvoni

24 週間 - 臨床的に疾患進行のリスクが低いと思わ

れ、再治療法がある患者では、12 週間の

治療を考慮してもよい。非代償性肝硬変を

有する場合、肝移

植前又は肝移植後

の場合

Harvoni + ribavirin 24 週間

ジェノタイプ 3 型の CHC 患者肝硬変を有する及

び /又は前治療無

効の場合

Harvoni + ribavirin 24 週間

* ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に重複感染している患者を含む。

Ribavirin を併用投与する場合、ribavirin の欧州製品概要も参照すること。

非代償性肝硬変を有しておらず、ribavirin との併用治療が必要な患者（表 1）で

は、ribavirin の 1 日量は体重に応じて調整（75 kg 未満では 1,000 mg、75 kg 以上で

は 1,200 mg）し、2 回に分けて食後に経口投与する。

非代償性肝硬変を有する患者では、ribavirin は 1 日量 600 mg を開始用量とし、分

割投与すること。開始用量で忍容性が認められた場合、1 日量として最大 1000～1200 mg（75 kg 未満では 1,000 mg、75 kg 以上では 1,200 mg）まで増量可能であ

る。開始用量で忍容性が認められない場合、ヘモグロビン量に基づき指示通りに、

減量すべきである。

1 日量 1000～1200 mg の ribavirin を使用している患者における用量調整

Harvoni と ribaviri を併用し、ribavirin に関連する可能性のある重篤な副作用が発現

した場合、可能であれば副作用が軽減又はその重症度が軽減するまで ribavirin の用

量を調整又は休薬すること。表 2 に患者のヘモグロビン量及び心臓の状態に基づい

た用量調整又は投与中止のガイドラインを示す。

Harvoni と併用する場合の ribavirin の用量調整ガイドライン臨床検査値 Ribavirin の投与量を 600 mg/日に

減量する場合: Ribavirin を中止する場合

心疾患を有さない患者

におけるヘモグロビン

量

10 g/dL 未満 8.5 g/dL 未満

安定した心疾患の既往

歴を有する患者におけ

るヘモグロビン量

投与中のいずれかの 4 週間の期

間中にヘモグロビン量が 2 g/dL以上減少

減量後、4 週間経過し

ても 12 g/dL 未満

臨床検査値異常又は臨床症状により、ribavirin の投与を一旦中止した場合、600 mg/日で投与を再開し、その後 800 mg/日に増量してもよい。ただし、ribavirin の用量

を当初の用量（1,000 mg～1,200 mg）へ増量することは推奨されない。

服薬後 5 時間以内に嘔吐した場合は、さらに 1 錠服薬するよう患者に指示するこ

と。服薬後 5 時間以降に嘔吐した場合は、追加の服薬は不要である（5.1 項参

照）。


4

服薬を忘れた場合、通常の服薬時間の 18 時間以内ならば、できるだけ速やかに服

薬し、次回は通常の時間に服薬するよう患者に指示すること。18 時間を超えてい

た場合は、服薬せずに次の通常の時間に服薬するよう患者に指示すること。また、

2 回分を服薬しないよう患者に指示すること。

高齢者高齢者に対する用量調整の必要はない。

腎機能障害軽度から中等度の腎機能障害を有する患者では、Harvoni の用量調整の必要はな

い。重度の腎機能障害（推定糸球体濾過量［eGFR］が 30 mL/min/1.73m2 未満）又

は血液透析を要する末期腎不全（ESRD）患者における ledipasvir/sofosbuvir の安全

性は確立されていない。

肝機能障害軽度、中等度又は重度（Child-Pugh-Turcotte［CPT］分類 A、B 又は C）の肝機能

障害を有する患者に対する Harvoni の用量調整の必要はない（5.2 項参照）。非代

償性肝硬変患者における ledipasvir/sofosbuvir の安全性及び有効性は確立されていな

い。

小児患者 18 歳未満の小児及び青年患者における Harvoni の安全性及び有効性は確立されてい

ない。利用可能なデータはない。

投与方法経口用食後又は空腹時に錠剤をそのまま服用すること。苦味があるため、フィルムコーテ

ィング錠をかんだりつぶしたりせず、そのまま飲みこむよう患者に指示すること。


5

1.6.2 外国の添付文書等の概要

企業中核データシート、米国における添付文書、欧州製品概要及びそれらの日本語訳を以下に

添付する。

1.6.2.1 企業中核データシート（原文）

企業中核データシート（Company Core Data Sheet）の原文を、以下に添付する。

HARVONI® (ledipasvir/sofosbuvir)

Company Core Data Sheet (CCDS) Version

(Core Safety Information only)

Gilead Sciences Inc. 333 Lakeside Drive

Foster City, California 94404 USA

20

HARVONI (ledipasvir/sofosbuvir) Company Core Data Sheet (CCDS) Version

CONFIDENTIAL 20 Page 2-27

企業中核データシート（日本語訳）

企業中核データシート（Company Core Data Sheet）の日本語訳を、以下に添付する。

1-171-17

1.6.2.2 米国添付文書（原文）

米国添付文書（US Prescribing Information）の原文を、以下に示す。

1

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use HARVONI® safely and effectively. See full prescribing information for HARVONI. HARVONI® (ledipasvir and sofosbuvir) tablets, for oral use Initial U.S. Approval: 2014 ------------------------------RECENT MAJOR CHANGES ----------------------- Warnings and Precautions (5.1) 03/2015 -------------------------------INDICATIONS AND USAGE------------------------- HARVONI is a fixed-dose combination of ledipasvir, a hepatitis C virus (HCV) NS5A inhibitor, and sofosbuvir, an HCV nucleotide analog NS5B polymerase inhibitor, and is indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) genotype 1 infection in adults (1) ------------------------DOSAGE AND ADMINISTRATION----------------------- • Recommended dosage: One tablet (90 mg of ledipasvir and 400 mg

of sofosbuvir) taken orally once daily with or without food (2.1) • Recommended treatment duration (2.1):

• Treatment-naïve with or without cirrhosis: 12 weeks • Treatment-experienced without cirrhosis: 12 weeks • Treatment-experienced with cirrhosis: 24 weeks

• A dose recommendation cannot be made for patients with severe renal impairment or end stage renal disease (2.2)

-----------------------DOSAGE FORMS AND STRENGTHS-------------------- Tablets: 90 mg ledipasvir and 400 mg sofosbuvir (3) --------------------------------CONTRAINDICATIONS------------------------------ None

-------------------------WARNINGS AND PRECAUTIONS---------------------- • Bradycardia with amiodarone coadministration: Serious symptomatic

bradycardia may occur in patients taking amiodarone, particularly in patients also receiving beta blockers, or those with underlying cardiac comorbidities and/or advanced liver disease. Coadministration of amiodarone with HARVONI is not recommended. In patients without alternative, viable treatment options, cardiac monitoring is recommended. (5.1, 6.2, 7.2)

• Use with other drugs containing sofosbuvir, including SOVALDI, is not recommended (5.3)

-------------------------------ADVERSE REACTIONS----------------------------- The most common adverse reactions (incidence greater than or equal to 10%, all grades) observed with treatment with HARVONI for 8, 12, or 24 weeks are fatigue and headache (6.1) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Gilead Sciences, Inc. at 1-800-GILEAD-5 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch. ---------------------------------DRUG INTERACTIONS--------------------------- • Coadministration with amiodarone may result in serious

symptomatic bradycardia. Use of HARVONI with amiodarone is not recommended (5.1, 6.2, 7.2)

• P-gp inducers (e.g., rifampin, St. John’s wort): May alter concentrations of ledipasvir and sofosbuvir. Use of HARVONI with P-gp inducers is not recommended (5.2, 7, 12.3)

• Consult the full prescribing information prior to use for potential drug interactions (5.1, 5.2, 7, 12.3)

See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDA-approved patient labeling. Revised: 03/2015

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS*

1 INDICATIONS AND USAGE 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1 Recommended Dosage in Adults 2.2 Severe Renal Impairment and End Stage Renal Disease 3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 4 CONTRAINDICATIONS 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Serious Symptomatic Bradycardia When Coadministered

with Amiodarone 5.2 Risk of Reduced Therapeutic Effect Due to P-gp Inducers

5.3 Related Products Not Recommended 6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Trials Experience

6.2 Postmarketing Experience 7 DRUG INTERACTIONS 7.1 Potential for Drug Interaction 7.2 Established and Potentially Significant Drug Interactions 7.3 Drugs without Clinically Significant Interactions with

HARVONI 8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy 8.3 Nursing Mothers 8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use 8.6 Renal Impairment 8.7 Hepatic Impairment

10 OVERDOSAGE 11 DESCRIPTION 12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics

12.3 Pharmacokinetics 12.4 Microbiology

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis,

Impairment of Fertility 13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology 14 CLINICAL STUDIES 14.1 Overview of Clinical Trials 14.2 Clinical Trials in Treatment-Naïve

Subjects 14.3 Clinical Trials in Subjects Who Failed

Prior Therapy 16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION * Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.

Gilead Sciences 2

FULL PRESCRIBING INFORMATION 1 INDICATIONS AND USAGE HARVONI is indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) genotype 1 infection in adults. 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1 Recommended Dosage in Adults HARVONI is a two-drug fixed-dose combination product that contains 90 mg of ledipasvir and 400 mg of sofosbuvir in a single tablet. The recommended dosage of HARVONI is one tablet taken orally once daily with or without food [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Duration of Treatment Relapse rates are affected by baseline host and viral factors and differ between treatment durations for certain subgroups [see Clinical Studies (14)]. Table 1 below provides the recommended HARVONI treatment durations for treatment-naïve and treatment-experienced patients and those with and without cirrhosis [see Clinical Studies (14)]. Table 1 Recommended Treatment Duration for HARVONI in Patients with

CHC Genotype 1 Patient Population Recommended Treatment Duration Treatment-naïve with or without cirrhosis 12 weeks*

Treatment-experienced** without cirrhosis 12 weeks

Treatment-experienced** with cirrhosis 24 weeks * HARVONI for 8 weeks can be considered in treatment-naïve patients without cirrhosis who have

pre-treatment HCV RNA less than 6 million IU/mL [see Clinical Studies (14)]. **Treatment-experienced patients who have failed treatment with either peginterferon alfa + ribavirin or an

HCV protease inhibitor + peginterferon alfa + ribavirin. 2.2 Severe Renal Impairment and End Stage Renal Disease No dose recommendation can be given for patients with severe renal impairment (estimated Glomerular Filtration Rate [eGFR] <30 mL/min/1.73m2) or with end stage renal disease (ESRD) due to higher exposures (up to 20-fold) of the predominant sofosbuvir metabolite [see Use in Specific Populations (8.6) and Clinical Pharmacology (12.3)]. 3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS HARVONI is available as an orange colored, diamond shaped, film-coated tablet debossed with “GSI” on one side and “7985” on the other side of the tablet. Each tablet contains 90 mg ledipasvir and 400 mg sofosbuvir.

Gilead Sciences 3

4 CONTRAINDICATIONS None 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Serious Symptomatic Bradycardia When Coadministered with Amiodarone Postmarketing cases of symptomatic bradycardia, as well as fatal cardiac arrest and cases requiring pacemaker intervention, have been reported when amiodarone is coadministered with HARVONI. Bradycardia has generally occurred within hours to days, but cases have been observed up to 2 weeks after initiating HCV treatment. Patients also taking beta blockers, or those with underlying cardiac comorbidities and/or advanced liver disease may be at increased risk for symptomatic bradycardia with coadministration of amiodarone. Bradycardia generally resolved after discontinuation of HCV treatment. The mechanism for this effect is unknown. Coadministration of amiodarone with HARVONI is not recommended. For patients taking amiodarone who have no other alternative, viable treatment options and who will be coadministered HARVONI:

• Counsel patients about the risk of serious symptomatic bradycardia • Cardiac monitoring in an in-patient setting for the first 48 hours of

coadministration is recommended, after which outpatient or self-monitoring of the heart rate should occur on a daily basis through at least the first 2 weeks of treatment.

Patients who are taking HARVONI who need to start amiodarone therapy due to no other alternative, viable treatment options should undergo similar cardiac monitoring as outlined above. Due to amiodarone’s long half-life, patients discontinuing amiodarone just prior to starting HARVONI should also undergo similar cardiac monitoring as outlined above. Patients who develop signs or symptoms of bradycardia should seek medical evaluation immediately. Symptoms may include near-fainting or fainting, dizziness or lightheadedness, malaise, weakness, excessive tiredness, shortness of breath, chest pains, confusion or memory problems [See Adverse Reactions (6.2), Drug Interactions (7.2)]. 5.2 Risk of Reduced Therapeutic Effect Due to P-gp Inducers The concomitant use of HARVONI and P-gp inducers (e.g., rifampin, St. John’s wort) may significantly decrease ledipasvir and sofosbuvir plasma concentrations and may lead to a reduced therapeutic effect of HARVONI. Therefore, the use of HARVONI with P-gp inducers (e.g., rifampin or St. John’s wort) is not recommended [see Drug Interactions (7.2)].

Gilead Sciences 4

5.3 Related Products Not Recommended The use of HARVONI with other products containing sofosbuvir (SOVALDI®) is not recommended. 6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The safety assessment of HARVONI was based on pooled data from three Phase 3 clinical trials of subjects with genotype 1 chronic hepatitis C (CHC) with compensated liver disease (with and without cirrhosis) including 215, 539, and 326 subjects who received HARVONI for 8, 12 and 24 weeks, respectively [see Clinical Studies (14)]. The proportion of subjects who permanently discontinued treatment due to adverse events was 0%, <1%, and 1% for subjects receiving HARVONI for 8, 12, and 24 weeks, respectively. The most common adverse reactions (≥10%) were fatigue and headache in subjects treated with 8, 12, or 24 weeks of HARVONI. Table 2 lists adverse reactions (adverse events assessed as causally related by the investigator, all grades) observed in ≥5% of subjects receiving 8, 12, or 24 weeks treatment with HARVONI in clinical trials. The majority of adverse reactions presented in Table 2 occurred at severity of grade 1. The side-by-side tabulation is to simplify presentation; direct comparison across trials should not be made due to differing trial designs. Table 2 Adverse Reactions (All Grades) Reported in ≥5% of Subjects

Receiving 8, 12, or 24 Weeks of Treatment with HARVONI HARVONI

8 weeks HARVONI

12 weeks HARVONI

24 weeks N=215 N=539 N=326

Fatigue 16% 13% 18% Headache 11% 14% 17% Nausea 6% 7% 9% Diarrhea 4% 3% 7% Insomnia 3% 5% 6%

Laboratory Abnormalities

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Bilirubin Elevations: Bilirubin elevations of greater than 1.5xULN were observed in 3%, <1%, and 2% of subjects treated with HARVONI for 8, 12, and 24 weeks, respectively. Lipase Elevations: Transient, asymptomatic lipase elevations of greater than 3xULN were observed in <1%, 2%, and 3% of subjects treated with HARVONI for 8, 12, and 24 weeks, respectively. Creatine Kinase: Creatine kinase was not assessed in Phase 3 trials of HARVONI. Isolated, asymptomatic creatine kinase elevations (Grade 3 or 4) have been previously reported in subjects treated with sofosbuvir in combination with ribavirin or peginterferon/ribavirin in other clinical trials.

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post approval use of HARVONI. Because postmarketing reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Cardiac Disorders Serious symptomatic bradycardia has been reported in patients taking amiodarone who initiate treatment with HARVONI [See Warnings and Precautions (5.1), Drug Interactions (7.2)] 7 DRUG INTERACTIONS 7.1 Potential for Drug Interaction As HARVONI contains ledipasvir and sofosbuvir, any interactions that have been identified with these agents individually may occur with HARVONI. After oral administration of HARVONI, sofosbuvir is rapidly absorbed and subject to extensive first-pass hepatic extraction. In clinical pharmacology studies, both sofosbuvir and the inactive metabolite GS-331007 were monitored for purposes of pharmacokinetic analyses. Ledipasvir is an inhibitor of the drug transporters P-gp and breast cancer resistance protein (BCRP) and may increase intestinal absorption of coadministered substrates for these transporters.

Gilead Sciences 6

Ledipasvir and sofosbuvir are substrates of drug transporters P-gp and BCRP while GS-331007 is not. P-gp inducers (e.g., rifampin or St. John’s wort) may decrease ledipasvir and sofosbuvir plasma concentrations, leading to reduced therapeutic effect of HARVONI, and the use with P-gp inducers is not recommended with HARVONI [see Warnings and Precautions (5.2)]. 7.2 Established and Potentially Significant Drug Interactions Table 3 provides a listing of established or potentially clinically significant drug interactions. The drug interactions described are based on studies conducted with either HARVONI, the components of HARVONI (ledipasvir and sofosbuvir) as individual agents, or are predicted drug interactions that may occur with HARVONI [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2) and Clinical Pharmacology (12.3)]. Table 3 Potentially Significant Drug Interactions: Alteration in Dose or

Regimen May Be Recommended Based on Drug Interaction Studies or Predicted Interactiona

Concomitant Drug Class: Drug Name

Effect on Concentrationb Clinical Comment

Acid Reducing Agents: ↓ ledipasvir Ledipasvir solubility decreases as pH increases. Drugs that increase gastric pH are expected to decrease concentration of ledipasvir.

Antacids (e.g., aluminum and magnesium hydroxide)

It is recommended to separate antacid and HARVONI administration by 4 hours.

H2-receptor antagonistsc (e.g., famotidine)

H2-receptor antagonists may be administered simultaneously with or 12 hours apart from HARVONI at a dose that does not exceed doses comparable to famotidine 40 mg twice daily.

Proton-pump inhibitorsc (e.g., omeprazole)

Proton-pump inhibitor doses comparable to omeprazole 20 mg or lower can be administered simultaneously with HARVONI under fasted conditions.

Antiarrhythmics: amiodarone

Effect on amiodarone, ledipasvir, and sofosbuvir concentrations unknown

Coadministration of amiodarone with HARVONI may result in serious symptomatic bradycardia. The mechanism of this effect is unknown. Coadministration of amiodarone with HARVONI is not recommended; if coadministration is required, cardiac monitoring is recommended [see Warnings and Precautions (5.1), Adverse Reactions (6.2)]

digoxin ↑ digoxin Coadministration of HARVONI with digoxin may increase the concentration of digoxin. Therapeutic concentration monitoring of digoxin is recommended when coadministered with HARVONI.

Anticonvulsants: carbamazepine phenytoin phenobarbital oxcarbazepine

↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir ↓ GS-331007

Coadministration of HARVONI with carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, or oxcarbazepine is expected to decrease the concentration of ledipasvir and sofosbuvir, leading to reduced therapeutic effect of HARVONI. Coadministration is not recommended.

Antimycobacterials: rifabutin

↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir

Coadministration of HARVONI with rifabutin or rifapentine is expected to decrease the concentration of ledipasvir

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rifampinc rifapentine

↓ GS-331007 and sofosbuvir, leading to reduced therapeutic effect of HARVONI. Coadministration is not recommended. Coadministration of HARVONI with rifampin, a P-gp inducer, is not recommended [see Warnings and Precautions (5.2)].

HIV Antiretrovirals: efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate (DF)

↑ tenofovir Monitor for tenofovir-associated adverse reactions in patients receiving HARVONI concomitantly with the combination of efavirenz, emtricitabine and tenofovir DF. Refer to VIREAD, TRUVADA, or ATRIPLA prescribing information for recommendations on renal monitoring.

Regimens containing tenofovir DF and a HIV protease inhibitor/ritonavir • atazanavir/ritonavir +

emtricitabine/tenofovir DFc

• darunavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir DFc

• lopinavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir DF

↑ tenofovir The safety of increased tenofovir concentrations in the setting of HARVONI and a HIV protease inhibitor/ritonavir has not been established. Consider alternative HCV or antiretroviral therapy to avoid increases in tenofovir exposures. If coadministration is necessary, monitor for tenofovir-associated adverse reactions. Refer to VIREAD or TRUVADA prescribing information for recommendations on renal monitoring.

elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir DF

↑ tenofovir The safety of increased tenofovir concentrations in the setting of HARVONI and the combination of elvitegravir, cobicistat, emtricitabine and tenofovir DF has not been established. Coadministration is not recommended.

tipranavir/ritonavir ↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir ↓ GS-331007

Coadministration of HARVONI with tipranavir/ritonavir is expected to decrease the concentration of ledipasvir and sofosbuvir, leading to reduced therapeutic effect of HARVONI. Coadministration is not recommended.

HCV Products: simeprevirc

↑ ledipasvir ↑ simeprevir

Concentrations of ledipasvir and simeprevir are increased when simeprevir is coadministered with ledipasvir. Coadministration of HARVONI with simeprevir is not recommended.

Herbal Supplements: St. John’s wort (Hypericum perforatum)


Coadministration of HARVONI with St. John’s wort, a P-gp inducer is not recommended [see Warnings and Precautions (5.2)].

HMG-CoA Reductase Inhibitors: rosuvastatin

↑ rosuvastatin

Coadministration of HARVONI with rosuvastatin may significantly increase the concentration of rosuvastatin which is associated with increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis. Coadministration of HARVONI with rosuvastatin is not recommended.

a. This table is not all inclusive. b. ↓ = decrease, ↑ = increase c. These interactions have been studied in healthy adults. 7.3 Drugs without Clinically Significant Interactions with HARVONI Based on drug interaction studies conducted with the components of HARVONI (ledipasvir or sofosbuvir) or HARVONI, no clinically significant drug interactions have been either observed or are expected when HARVONI is used with the following drugs

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individually [see Clinical Pharmacology (12.3)]: abacavir, atazanavir/ritonavir, cyclosporine, darunavir/ritonavir, efavirenz, emtricitabine, lamivudine, methadone, oral contraceptives, pravastatin, raltegravir, rilpivirine, tacrolimus, tenofovir disoproxil fumarate, or verapamil. See Table 3 for use of HARVONI with certain HIV antiretroviral regimens [see Drug Interactions (7.2)]. 8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy Pregnancy Category B There are no adequate and well-controlled studies with HARVONI in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, HARVONI should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. Animal Data Ledipasvir: No effects on fetal development have been observed in rats and rabbits at the highest doses tested. In the rat and rabbit, AUC exposure to ledipasvir was approximately 4- and 2-fold, respectively, the exposure in humans at the recommended clinical dose. Sofosbuvir: No effects on fetal development have been observed in rats and rabbits at the highest doses tested. In the rat and rabbit, AUC exposure to the predominant circulating metabolite GS-331007 increased over the course of gestation from approximately 3- to 6-fold and 7- to 17-fold the exposure in humans at the recommended clinical dose, respectively. 8.3 Nursing Mothers It is not known whether HARVONI and its metabolites are present in human breast milk. When administered to lactating rats, ledipasvir was detected in the plasma of suckling rats likely due to the presence of ledipasvir in milk. Ledipasvir had no clear effects on the nursing pups. The predominant circulating metabolite of sofosbuvir (GS-331007) was the primary component observed in the milk of lactating rats, without effect on nursing pups. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for HARVONI and any potential adverse effects on the breastfed child from the drug or from the underlying maternal condition. 8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness of HARVONI have not been established in pediatric patients.

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8.5 Geriatric Use Clinical trials of HARVONI included 117 subjects aged 65 and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. No dosage adjustment of HARVONI is warranted in geriatric patients [see Clinical Pharmacology (12.3)]. 8.6 Renal Impairment No dosage adjustment of HARVONI is required for patients with mild or moderate renal impairment. The safety and efficacy of HARVONI have not been established in patients with severe renal impairment (eGFR <30 mL/min/1.73m2) or ESRD requiring hemodialysis. No dosage recommendation can be given for patients with severe renal impairment or ESRD [see Dosage and Administration (2.2) and Clinical Pharmacology (12.3)]. 8.7 Hepatic Impairment No dosage adjustment of HARVONI is required for patients with mild, moderate, or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, or C). Safety and efficacy of HARVONI have not been established in patients with decompensated cirrhosis [see Clinical Pharmacology (12.3)]. 10 OVERDOSAGE No specific antidote is available for overdose with HARVONI. If overdose occurs the patient must be monitored for evidence of toxicity. Treatment of overdose with HARVONI consists of general supportive measures including monitoring of vital signs as well as observation of the clinical status of the patient. Hemodialysis is unlikely to result in significant removal of ledipasvir since ledipasvir is highly bound to plasma protein. Hemodialysis can efficiently remove the predominant circulating metabolite of sofosbuvir, GS-331007, with an extraction ratio of 53%. 11 DESCRIPTION HARVONI is a fixed-dose combination tablet containing ledipasvir and sofosbuvir for oral administration. Ledipasvir is an HCV NS5A inhibitor and sofosbuvir is a nucleotide analog inhibitor of HCV NS5B polymerase. Each tablet contains 90 mg ledipasvir and 400 mg sofosbuvir. The tablets include the following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, copovidone, croscarmellose sodium, lactose monohydrate, magnesium stearate, and microcrystalline cellulose. The tablets are film-coated with a coating material containing the following inactive ingredients: FD&C yellow #6/sunset yellow FCF aluminum lake, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, talc, and titanium dioxide. Ledipasvir: The IUPAC name for ledipasvir is Methyl [(2S)-1-{(6S)-6-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[(1R,3S,4S)-2-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-2-

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azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-1H-benzimidazol-6-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl}-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate. It has a molecular formula of C49H54F2N8O6 and a molecular weight of 889.00. It has the following structural formula:

Ledipasvir is practically insoluble (<0.1 mg/mL) across the pH range of 3.0–7.5 and is slightly soluble below pH 2.3 (1.1 mg/mL). Sofosbuvir: The IUPAC name for sofosbuvir is (S)-Isopropyl 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate. It has a molecular formula of C22H29FN3O9P and a molecular weight of 529.45. It has the following structural formula:

O N

FHO

O

HNO

O

PO

HNO

O

O

Sofosbuvir is a white to off-white crystalline solid with a solubility of ≥2 mg/mL across the pH range of 2–7.7 at 37oC and is slightly soluble in water. 12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action HARVONI is a fixed-dose combination of ledipasvir and sofosbuvir which are direct-acting antiviral agents against the hepatitis C virus [see Microbiology (12.4)]. 12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology Thorough QT studies have been conducted for ledipasvir and sofosbuvir. The effect of ledipasvir 120 mg twice daily (2.67 times the maximum recommended dosage) for 10 days on QTc interval was evaluated in a randomized, multiple-dose, placebo-, and active-controlled (moxifloxacin 400 mg) three period crossover thorough QT trial in 59 healthy subjects. At the dose of 120 mg twice daily (2.67 times the maximum recommended dosage), ledipasvir does not prolong QTc interval to any clinically relevant extent.

N

H

N

HN

OHN OCH3

O

F F

N

ONH

O

H3CO

N

HN

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The effect of sofosbuvir 400 mg (maximum recommended dosage) and 1200 mg (three times the maximum recommended dosage) on QTc interval was evaluated in a randomized, single-dose, placebo-, and active-controlled (moxifloxacin 400 mg) four period crossover thorough QT trial in 59 healthy subjects. At a dose three times the maximum recommended dose, sofosbuvir does not prolong QTc to any clinically relevant extent. 12.3 Pharmacokinetics Absorption The pharmacokinetic properties of ledipasvir, sofosbuvir, and the predominant circulating metabolite GS-331007 have been evaluated in healthy adult subjects and in subjects with chronic hepatitis C. Following oral administration of HARVONI, ledipasvir median peak concentrations were observed 4 to 4.5 hours post-dose. Sofosbuvir was absorbed quickly and the peak median plasma concentration was observed ~0.8 to 1 hour post-dose. Median peak plasma concentration of GS-331007 was observed between 3.5 to 4 hours post-dose. Based on the population pharmacokinetic analysis in HCV-infected subjects, geometric mean steady-state AUC0-24 for ledipasvir (N=2113), sofosbuvir (N=1542), and GS-331007 (N=2113) were 7290, 1320, and 12,000 ng•hr/mL, respectively. Steady-state Cmax for ledipasvir, sofosbuvir, and GS-331007 were 323, 618, and 707 ng/mL, respectively. Sofosbuvir and GS-331007 AUC0-24 and Cmax were similar in healthy adult subjects and subjects with HCV infection. Relative to healthy subjects (N=191), ledipasvir AUC0-24 and Cmax were 24% lower and 32% lower, respectively, in HCV-infected subjects. Effect of Food Relative to fasting conditions, the administration of a single dose of HARVONI with a moderate fat (~600 kcal, 25% to 30% fat) or high fat (~1000 kcal, 50% fat) meal increased sofosbuvir AUC0-inf by approximately 2-fold, but did not significantly affect sofosbuvir Cmax. The exposures of GS-331007 and ledipasvir were not altered in the presence of either meal type. The response rates in Phase 3 trials were similar in HCV-infected subjects who received HARVONI with food or without food. HARVONI can be administered without regard to food. Distribution Ledipasvir is >99.8% bound to human plasma proteins. After a single 90 mg dose of [14C]-ledipasvir in healthy subjects, the blood to plasma ratio of 14C-radioactivity ranged between 0.51 and 0.66. Sofosbuvir is approximately 61–65% bound to human plasma proteins and the binding is independent of drug concentration over the range of 1 µg/mL to 20 µg/mL. Protein binding of GS-331007 was minimal in human plasma. After a single 400 mg dose of [14C]-sofosbuvir in healthy subjects, the blood to plasma ratio of 14C-radioactivity was approximately 0.7.

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Metabolism In vitro, no detectable metabolism of ledipasvir was observed by human CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4. Evidence of slow oxidative metabolism via an unknown mechanism has been observed. Following a single dose of 90 mg [14C]-ledipasvir, systemic exposure was almost exclusively to the parent drug (>98%). Unchanged ledipasvir is the major species present in feces. Sofosbuvir is extensively metabolized in the liver to form the pharmacologically active nucleoside analog triphosphate GS-461203. The metabolic activation pathway involves sequential hydrolysis of the carboxyl ester moiety catalyzed by human cathepsin A (CatA) or carboxylesterase 1 (CES1) and phosphoramidate cleavage by histidine triad nucleotide-binding protein 1 (HINT1) followed by phosphorylation by the pyrimidine nucleotide biosynthesis pathway. Dephosphorylation results in the formation of nucleoside metabolite GS-331007 that cannot be efficiently rephosphorylated and lacks anti-HCV activity in vitro. After a single 400 mg oral dose of [14C]-sofosbuvir, GS-331007 accounted for approximately >90% of total systemic exposure. Elimination Following a single 90 mg oral dose of [14C]-ledipasvir, mean total recovery of the [14C]-radioactivity in feces and urine was approximately 87%, with most of the radioactive dose recovered from feces (approximately 86%). Unchanged ledipasvir excreted in feces accounted for a mean of 70% of the administered dose and the oxidative metabolite M19 accounted for 2.2% of the dose. These data indicate that biliary excretion of unchanged ledipasvir is a major route of elimination, with renal excretion being a minor pathway (approximately 1%). The median terminal half-life of ledipasvir following administration of HARVONI was 47 hours. Following a single 400 mg oral dose of [14C]-sofosbuvir, mean total recovery of the dose was greater than 92%, consisting of approximately 80%, 14%, and 2.5% recovered in urine, feces, and expired air, respectively. The majority of the sofosbuvir dose recovered in urine was GS-331007 (78%) while 3.5% was recovered as sofosbuvir. These data indicate that renal clearance is the major elimination pathway for GS-331007. The median terminal half-lives of sofosbuvir and GS-331007 following administration of HARVONI were 0.5 and 27 hours, respectively.

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Specific Populations Patients with Renal Impairment: The pharmacokinetics of ledipasvir were studied with a single dose of 90 mg ledipasvir in HCV negative subjects with severe renal impairment (eGFR <30 mL/min by Cockcroft-Gault). No clinically relevant differences in ledipasvir pharmacokinetics were observed between healthy subjects and subjects with severe renal impairment. The pharmacokinetics of sofosbuvir were studied in HCV negative subjects with mild (eGFR ≥50 and <80 mL/min/1.73m2), moderate (eGFR ≥30 and <50 mL/min/1.73m2), severe renal impairment (eGFR <30 mL/min/1.73m2), and subjects with ESRD requiring hemodialysis following a single 400 mg dose of sofosbuvir. Relative to subjects with normal renal function (eGFR >80 mL/min/1.73m2), the sofosbuvir AUC0-inf was 61%, 107%, and 171% higher in mild, moderate, and severe renal impairment, while the GS-331007 AUC0-inf was 55%, 88%, and 451% higher, respectively. In subjects with ESRD, relative to subjects with normal renal function, sofosbuvir and GS-331007 AUC0-inf was 28% and 1280% higher when sofosbuvir was dosed 1 hour before hemodialysis compared with 60% and 2070% higher when sofosbuvir was dosed 1 hour after hemodialysis, respectively. A 4 hour hemodialysis session removed approximately 18% of administered dose [see Dosage and Administration (2.2) and Use in Specific Populations (8.6)]. Race: Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected subjects indicated that race had no clinically relevant effect on the exposure of ledipasvir, sofosbuvir, and GS-331007. Gender: Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected subjects indicated that gender had no clinically relevant effect on the exposure of sofosbuvir and GS-331007. AUC and Cmax of ledipasvir were 77% and 58% higher, respectively, in females than males; however, the relationship between gender and ledipasvir exposures was not considered clinically relevant, as high response rates (SVR >90%) were achieved in male and female subjects across the Phase 3 studies and the safety profiles are similar in females and males. Pediatric Patients: The pharmacokinetics of ledipasvir or sofosbuvir in pediatric patients has not been established [see Use in Specific Populations (8.4)]. Geriatric Patients: Population pharmacokinetic analysis in HCV-infected subjects showed that within the age range (18 to 80 years) analyzed, age did not have a clinically relevant effect on the exposure to ledipasvir, sofosbuvir, and GS-331007 [see Use in Specific Populations (8.5)]. Patients with Hepatic Impairment: The pharmacokinetics of ledipasvir were studied with a single dose of 90 mg ledipasvir in HCV negative subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C). Ledipasvir plasma exposure (AUC0-inf) was similar in subjects with severe hepatic impairment and control subjects with normal hepatic function. Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected subjects indicated

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that cirrhosis had no clinically relevant effect on the exposure of ledipasvir [see Use in Specific Populations (8.7)]. The pharmacokinetics of sofosbuvir were studied following 7-day dosing of 400 mg sofosbuvir in HCV-infected subjects with moderate and severe hepatic impairment (Child-Pugh Class B and C). Relative to subjects with normal hepatic function, the sofosbuvir AUC0-24 were 126% and 143% higher in moderate and severe hepatic impairment, while the GS-331007 AUC0-24 were 18% and 9% higher, respectively. Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected subjects indicated that cirrhosis had no clinically relevant effect on the exposure of sofosbuvir and GS-331007 [see Use in Specific Populations (8.7)].

Drug Interaction Studies Ledipasvir and sofosbuvir are substrates of drug transporters P-gp and BCRP while GS-331007 is not. P-gp inducers (e.g., rifampin or St. John’s wort) may decrease ledipasvir and sofosbuvir plasma concentrations, leading to reduced therapeutic effect of HARVONI, and the use with P-gp inducers is not recommended with HARVONI [see Warnings and Precautions (5.2)]. Coadministration with drugs that inhibit P-gp and/or BCRP may increase ledipasvir and sofosbuvir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration; HARVONI may be coadministered with P-gp and/or BCRP inhibitors. Neither ledipasvir nor sofosbuvir is a substrate for hepatic uptake transporters OCT1, OATP1B1, or OATP1B3. GS-331007 is not a substrate for renal transporters, including organic anion transporter OAT1 or OAT3, or organic cation transporter OCT2. Ledipasvir is subject to slow oxidative metabolism via an unknown mechanism. In vitro, no detectable metabolism of ledipasvir by CYP enzymes has been observed. Biliary excretion of unchanged ledipasvir is a major route of elimination. Sofosbuvir is not a substrate for CYP and UGT1A1 enzymes. Clinically significant drug interactions with HARVONI mediated by CYP or UGT1A1 enzymes are not expected. The effects of coadministered drugs on the exposure of ledipasvir, sofosbuvir, and GS-331007 are shown in Table 4 [see Drug Interactions (7.2)].

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Table 4 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Ledipasvir, Sofosbuvir, and the Predominant Circulating Metabolite GS-331007 in the Presence of the Coadministered Druga

Co-administered

Drug

Dose of Co-administered

Drug (mg)

Ledi-pasvir Dose (mg)

Sofos-buvir Dose (mg) N

Mean Ratio (90% CI) of Ledipasvir, Sofosbuvir, and GS-331007 PK With/Without

Coadministered Drug No Effect=1.00

Cmax AUC Cmin

Atazanavir/ ritonavir

300/100 once daily

90 once daily

400 once daily

30

ledipasvir 1.98 (1.78, 2.20)

2.13 (1.89, 2.40)

2.36 (2.08, 2.67)

sofosbuvir 0.96 (0.88, 1.05)

1.08 (1.02, 1.15) NA

GS-331007 1.13 (1.08, 1.19)

1.23 (1.18, 1.29)

1.28 (1.21, 1.36)

Cyclosporine 600 single dose ND 400

single dose

19 sofosbuvir 2.54

(1.87, 3.45) 4.53

(3.26, 6.30) NA

GS-331007 0.60 (0.53, 0.69)

1.04 (0.90, 1.20) NA

Darunavir/ ritonavir

800/100 once daily

90 once daily

ND 23 ledipasvir 1.45 (1.34, 1.56)

1.39 (1.28, 1.49)

1.39 (1.29, 1.51)

ND 400

single dose

18 sofosbuvir 1.45

(1.10, 1.92) 1.34

(1.12, 1.59) NA

GS-331007 0.97 (0.90, 1.05)

1.24

(1.18, 1.30) NA

Efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir DFb

600/200/300 once daily

90 once daily

400 once daily

14

ledipasvir 0.66 (0.59, 0.75)

0.66 (0.59, 0.75)

0.66 (0.57, 0.76)

sofosbuvir 1.03 (0.87, 1.23)

0.94 (0.81, 1.10) NA

GS-331007 0.86 (0.76, 0.96)

0.90 (0.83, 0.97)

1.07 (1.02, 1.13)

Elvitegravir/ cobicistat

150/150 once daily

90 once daily

400 once daily

29

ledipasvir 1.63 (1.51, 1.75)

1.78 (1.64, 1.94)

1.91 (1.76, 2.08)

sofosbuvir 1.33 (1.14, 1.56)

1.36 (1.21, 1.52) NA

GS-331007 1.33 (1.22, 1.44)

1.44 (1.41, 1.48)

1.53 (1.47, 1.59)

Famotidine

40 single dose simultaneously with HARVONI

90 single dose

400 single dose

12

ledipasvir 0.80 (0.69, 0.93)

0.89 (0.76, 1.06) NA

sofosbuvir 1.15 (0.88, 1.50)

1.11 (1.00, 1.24) NA

GS-331007 1.06 (0.97, 1.14)

1.06 (1.02, 1.11) NA

40 single dose 12 hours prior to

HARVONI 12

ledipasvir 0.83 (0.69, 1.00)

0.98 (0.80, 1.20) NA

sofosbuvir 1.00 (0.76, 1.32)

0.95 (0.82, 1.10) NA

GS-331007 1.13 (1.07, 1.20)

1.06 (1.01, 1.12) NA

Methadone 30 to 130 daily ND 400 once daily

14 sofosbuvir 0.95

(0.68, 1.33) 1.30

(1.00, 1.69) NA

GS-331007 0.73 (0.65, 0.83)

1.04 (0.89, 1.22) NA

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Omeprazole

20 once daily simultaneously with HARVONI

90 single dose

400 single dose

16

ledipasvir 0.89 (0.61, 1.30)

0.96 (0.66, 1.39) NA

sofosbuvir 1.12 (0.88, 1.42)

1.00 (0.80, 1.25) NA

GS-331007 1.14 (1.01, 1.29)

1.03 (0.96, 1.12) NA

20 once daily 2 hours prior to

ledipasvir

30 single dose

ND 17 ledipasvir 0.52 (0.41, 0.66)

0.58 (0.48, 0.71) NA

Rifampinc 600 once daily 90

single dose

ND 31 ledipasvir 0.65 (0.56, 0.76)

0.41 (0.36, 0.48) NA

Simeprevir 150 once daily 30

once daily

ND 22 ledipasvir 1.81 (1.69, 2.94)

1.92 (1.77, 2.07) NA

Tacrolimus 5 single dose ND 400

single dose

16 sofosbuvir 0.97

(0.65, 1.43) 1.13

(0.81, 1.57) NA

GS-331007 0.97

(0.83, 1.14) 1.00

(0.87, 1.13) NA

NA = not available/not applicable, ND = not dosed. a. All interaction studies conducted in healthy volunteers. b. Administered as ATRIPLA® (efavirenz, emtricitabine, tenofovir DF). c. This study was conducted in the presence of two other investigational HCV direct-acting agents. No effect on the pharmacokinetic parameters of ledipasvir, sofosbuvir, and GS-331007 was observed with the combination of abacavir and lamivudine, or emtricitabine, rilpivirine, and tenofovir DF, or raltegravir. Ledipasvir is an inhibitor of drug transporter P-gp and breast cancer resistance protein (BCRP) and may increase intestinal absorption of coadministered substrates for these transporters. Ledipasvir is an inhibitor of transporters OATP1B1, OATP1B3, and BSEP only at concentrations exceeding those achieved in clinic. Ledipasvir is not an inhibitor of transporters MRP2, MRP4, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, and OCT1. The drug-drug interaction potential of ledipasvir is primarily limited to the intestinal inhibition of P-gp and BCRP. Clinically relevant transporter inhibition by ledipasvir in the systemic circulation is not expected due to its high protein binding. Sofosbuvir and GS-331007 are not inhibitors of drug transporters P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, and OCT1, and GS-331007 is not an inhibitor of OAT1, OCT2, and MATE1. Ledipasvir, sofosbuvir, and GS-331007 are not inhibitors or inducers of CYP or UGT1A1 enzymes. The effects of ledipasvir or sofosbuvir on the exposure of coadministered drugs are shown in Table 5 [see Drug Interactions (7.2)].

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Table 5 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Ledipasvir, Sofosbuvir, or HARVONIa

Co-administered

Drug

Dose of Co-administered

Drug (mg)

Ledi-pasvir Dose (mg)

Sofos-buvir Dose (mg) N

Mean Ratio (90% CI) of Coadministered Drug PK With/Without Ledipasvir, Sofosbuvir, or HARVONI

No Effect=1.00 Cmax AUC Cmin


atazanavir 300 once daily 90 once

daily 400 once

daily 30

1.07 (1.00, 1.15)

1.33 (1.25, 1.42)

1.75 (1.58, 1.93)

ritonavir 100 once daily

0.93 (0.84, 1.02)

1.05 (0.98, 1.11)

1.56 (1.42, 1.71)


elvitegravir 150 once daily 90 once

daily 400 once

daily 29

0.88 (0.82, 0.95)

1.02 (0.95, 1.09)

1.36 (1.23, 1.49)

cobicistat 150 once daily

1.25 (1.18, 1.32)

1.59 (1.49, 1.70)

4.25 (3.47, 5.22)

Norelgestromin

norgestimate 0.180/0.215/0.25/ethinyl estradiol 0.025 once daily

90 once daily ND

15

1.02 (0.89, 1.16)

1.03 (0.90, 1.18)

1.09 (0.91, 1.31)

ND 400 once daily

1.07 (0.94, 1.22)

1.06 (0.92, 1.21)

1.07 (0.89, 1.28)

Norgestrel

90 once daily ND 1.03

(0.87, 1.23) 0.99

(0.82, 1.20) 1.00

(0.81, 1.23)

ND 400 once daily

1.18 (0.99, 1.41)

1.19 (0.98, 1.45)

1.23 (1.00, 1.51)

Ethinyl estradiol

90 once daily ND 1.40

(1.18, 1.66) 1.20

(1.04, 1.39) 0.98

(0.79, 1.22)

ND 400 once daily

1.15 (0.97, 1.36)

1.09 (0.94, 1.26)

0.99 (0.80, 1.23)

Raltegravir 400 twice daily

90 once daily ND 28 0.82

(0.66, 1.02) 0.85

(0.70, 1.02) 1.15

(0.90, 1.46)

ND 400

single dose

19 0.57 (0.44, 0.75)

0.73 (0.59, 0.91)

0.95 (0.81, 1.12)

Simeprevir 150 once daily 30 once daily ND 22 2.61

(2.39, 2.86) 2.69

(2.44, 2.96) NA

Tacrolimus 5 single dose ND 400

single dose

16 0.73 (0.59, 0.90)

1.09 (0.84, 1.40) NA

Tenofovir DF 300 once dailyb

90 once daily

400 once daily

15 1.79 (1.56, 2.04)

1.98 (1.77, 2.23)

2.63 (2.32, 2.97)

300 once dailyc 14 1.32 (1.25, 1.39)

1.40 (1.31, 1.50)

1.91 (1.74, 2.10)

NA = not available/not applicable, ND = not dosed. a. All interaction studies conducted in healthy volunteers. b. Administered as ATRIPLA (efavirenz, emtricitabine, tenofovir DF). c. Administered as COMPLERA® (emtricitabine, rilpivirine, tenofovir DF). No effect on the pharmacokinetic parameters of the following coadministered drugs was observed with ledipasvir or sofosbuvir: abacavir, cyclosporine, darunavir/ritonavir, efavirenz, emtricitabine, lamivudine, methadone, or rilpivirine. 12.4 Microbiology Mechanism of Action

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Ledipasvir is an inhibitor of the HCV NS5A protein, which is required for viral replication. Resistance selection in cell culture and cross-resistance studies indicate ledipasvir targets NS5A as its mode of action. Sofosbuvir is an inhibitor of the HCV NS5B RNA-dependent RNA polymerase, which is required for viral replication. Sofosbuvir is a nucleotide prodrug that undergoes intracellular metabolism to form the pharmacologically active uridine analog triphosphate (GS-461203), which can be incorporated into HCV RNA by the NS5B polymerase and acts as a chain terminator. In a biochemical assay, GS-461203 inhibited the polymerase activity of the recombinant NS5B from HCV genotypes 1b, 2a, 3a and 4a with IC50 values ranging from 0.7 to 2.6 µM. GS-461203 is neither an inhibitor of human DNA and RNA polymerases nor an inhibitor of mitochondrial RNA polymerase. Antiviral Activity In HCV replicon assays, the EC50 values of ledipasvir against full-length replicons from genotypes 1a and 1b were 0.031 nM and 0.004 nM, respectively. The median EC50 values of ledipasvir against chimeric replicons encoding NS5A sequences from clinical isolates were 0.018 nM for genotype 1a (range 0.009–0.085 nM; N=30) and 0.006 nM for genotype 1b (range 0.004–0.007 nM; N=3). Ledipasvir has less antiviral activity compared to genotype 1 against genotypes 4a, 5a, and 6a, with EC50 values of 0.39 nM, 0.15 nM, and 1.1 nM, respectively. Ledipasvir has substantially lower activity against genotypes 2a, 2b, 3a, and 6e with EC50 values of 21–249 nM, 16–530 nM, 168 nM, and 264 nM, respectively. In HCV replicon assays, the EC50 values of sofosbuvir against full-length replicons from genotypes 1a, 1b, 2a, 3a, and 4a, and chimeric 1b replicons encoding NS5B from genotypes 2b, 5a, or 6a ranged from 14–110 nM. The median EC50 value of sofosbuvir against chimeric replicons encoding NS5B sequences from clinical isolates was 62 nM for genotype 1a (range 29–128 nM; N=67), 102 nM for genotype 1b (range 45–170 nM; N=29), 29 nM for genotype 2 (range 14–81 nM; N=15), and 81 nM for genotype 3a (range 24–181 nM; N=106). In replication competent virus assays, the EC50 values of sofosbuvir against genotypes 1a and 2a were 30 nM and 20 nM, respectively. Evaluation of sofosbuvir in combination with ledipasvir showed no antagonistic effect in reducing HCV RNA levels in replicon cells. Resistance

In Cell Culture HCV replicons with reduced susceptibility to ledipasvir have been selected in cell culture for genotypes 1a and 1b. Reduced susceptibility to ledipasvir was associated with the primary NS5A amino acid substitution Y93H in both genotypes 1a and 1b. Additionally, a Q30E substitution emerged in genotype 1a replicons. Site-directed mutagenesis of the Y93H in both genotypes 1a and 1b, as well as the Q30E substitution in genotype 1a, conferred high levels of reduced susceptibility to ledipasvir (fold change in EC50 greater than 1000-fold).

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HCV replicons with reduced susceptibility to sofosbuvir have been selected in cell culture for multiple genotypes including 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, and 6a. Reduced susceptibility to sofosbuvir was associated with the primary NS5B substitution S282T in all replicon genotypes examined. Site-directed mutagenesis of the S282T substitution in replicons of 8 genotypes conferred 2- to 18-fold reduced susceptibility to sofosbuvir. In Clinical Trials In a pooled analysis of subjects who received HARVONI in Phase 3 trials, 37 subjects (29 with genotype 1a and 8 with genotype 1b) qualified for resistance analysis due to virologic failure (35 with virologic relapse, 2 with breakthrough on-treatment due to documented non-adherence). Post-baseline NS5A and NS5B deep sequencing data (assay cutoff of 1%) were available for 37/37 and 36/37 subjects’ viruses, respectively. Of the 29 genotype 1a virologic failure subjects, 55% (16/29) of subjects had virus with emergent NS5A resistance-associated substitutions K24R, M28T/V, Q30R/H/K/L, L31M, or Y93H/N at failure. Five of these 16 subjects also had baseline NS5A polymorphisms at resistance-associated amino acid positions. The most common substitutions detected at failure were Q30R, Y93H or N, and L31M. Of the 8 genotype 1b virologic failure subjects, 88% (7/8) had virus with emergent NS5A resistance-associated substitutions L31V/M/I or Y93H at failure. Three of these 7 subjects also had baseline NS5A polymorphisms at resistance-associated positions. The most common substitution detected at failure was Y93H. At failure, 38% (14/37) of virologic failure subjects had 2 or more NS5A substitutions at resistance-associated positions. In phenotypic analyses, post-baseline isolates from subjects who harbored NS5A resistance-associated substitutions at failure showed 20- to >243-fold reduced susceptibility to ledipasvir. Treatment-emergent NS5B substitutions L159 (n=1) and V321 (n=2) previously associated with sofosbuvir failure were detected in the Phase 3 trials. In addition, NS5B substitutions at highly conserved positions D61G (n=3), A112T (n=2), E237G (n=2), and S473T (n=1) were detected at low frequency by next generation sequencing in treatment failure subjects infected with HCV GT1a. The D61G substitution was previously described in subjects infected with HCV GT1a in a liver pre-transplant trial. The clinical significance of these substitutions is currently unknown. The sofosbuvir-associated resistance substitution S282T in NS5B was not detected in any failure isolate from the Phase 3 trials. NS5B substitutions S282T, L320V/I, and V321I in combination with NS5A substitutions L31M, Y93H, and Q30L were

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detected in one subject at failure following 8 weeks of treatment with HARVONI in a Phase 2 trial.

Cross Resistance Ledipasvir was fully active against the sofosbuvir resistance-associated substitution S282T in NS5B while all ledipasvir resistance-associated substitutions in NS5A were fully susceptible to sofosbuvir. Both sofosbuvir and ledipasvir were fully active against substitutions associated with resistance to other classes of direct-acting antivirals with different mechanisms of actions, such as NS5B non-nucleoside inhibitors and NS3 protease inhibitors. NS5A substitutions conferring resistance to ledipasvir may reduce the antiviral activity of other NS5A inhibitors. The efficacy of ledipasvir/sofosbuvir has not been established in patients who have previously failed treatment with other regimens that include an NS5A inhibitor. Persistence of Resistance-Associated Substitutions No data are available on the persistence of ledipasvir or sofosbuvir resistance-associated substitutions. NS5A resistance-associated substitutions for other NS5A inhibitors have been found to persist for >1 year in some patients. Effect of Baseline HCV Polymorphisms on Treatment Response Analyses were conducted to explore the association between pre-existing baseline NS5A polymorphisms at resistance-associated positions and relapse rates. In the pooled analysis of the Phase 3 trials, 23% (370/1589) of subjects’ virus had baseline NS5A polymorphisms at resistance-associated positions (any change from reference at NS5A amino acid positions 24, 28, 30, 31, 58, 92, or 93) identified by population or deep sequencing. In treatment-naïve subjects whose virus had baseline NS5A polymorphisms at resistance-associated positions in Studies ION-1 and ION-3, relapse rates were 6% (3/48) after 8 weeks and 1% (1/113) after 12 weeks of treatment with HARVONI. Relapse rates among subjects without baseline NS5A polymorphisms at resistance-associated positions were 5% (8/167) after 8 weeks and 1% (3/306) after 12 weeks treatment with HARVONI. In treatment-experienced subjects whose virus had baseline NS5A polymorphisms at resistance-associated positions, relapse rates were 22% (5/23) after 12 weeks and 0% (0/19) after 24 weeks of treatment with HARVONI. The specific baseline NS5A resistance-associated polymorphisms observed among subjects with relapse were M28T/V, Q30H, Q30R, L31M, H58P, Y93H, and Y93N in genotype 1a, and L28M, A92T, and Y93H in genotype 1b. Subjects with multiple NS5A polymorphisms at resistance-associated positions appeared to have higher relapse rates. SVR was achieved in all 24 subjects (N=20 with L159F+C316N; N=1 with L159F; and N=3 with N142T) who had baseline polymorphisms associated with resistance to NS5B nucleoside inhibitors. The sofosbuvir resistance-associated substitution S282T was not

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detected in the baseline NS5B sequence of any subject in Phase 3 trials by population or deep sequencing. 13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis and Mutagenesis Ledipasvir: Ledipasvir was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays, including bacterial mutagenicity, chromosome aberration using human peripheral blood lymphocytes, and in vivo rat micronucleus assays. Carcinogenicity studies of ledipasvir in mice and rats are ongoing. Sofosbuvir: Sofosbuvir was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays, including bacterial mutagenicity, chromosome aberration using human peripheral blood lymphocytes and in vivo mouse micronucleus assays. Two-year carcinogenicity studies in mice and rats were conducted with sofosbuvir. Mice were administered doses of up to 200 mg/kg/day in males and 600 mg/kg/day in females, while rats were administered doses of up to 750 mg/kg/day in males and females. No increase in the incidence of drug-related neoplasms were observed at the highest doses tested in mice and rats, resulting in AUC exposure to the predominant circulating metabolite GS-331007 of approximately 4- and 18-fold (in mice) and 8- and 10-fold (in rats), in males and females respectively, the exposure in humans at the recommended clinical dose. Impairment of Fertility Ledipasvir: Ledipasvir had no adverse effects on mating and fertility. In female rats, the mean number of corpora lutea and implantation sites were reduced slightly at maternal exposures approximately 3-fold the exposure in humans at the recommended clinical dose. At the highest dose levels without effects, AUC exposure to ledipasvir was approximately 5- and 2-fold, in males and females, respectively, the exposure in humans at the recommended clinical dose. Sofosbuvir: Sofosbuvir had no effects on embryo-fetal viability or on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested, AUC exposure to the predominant circulating metabolite GS-331007 was approximately 5-fold the exposure in humans at the recommended clinical dose. 13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology Sofosbuvir: Heart degeneration and inflammation were observed in rats following GS-9851 (a stereoisomeric mixture containing approximately 50% sofosbuvir) doses of 2,000 mg/kg/day for up to 5 days. At this dose, AUC exposure to the predominant circulating metabolite GS-331007 is approximately 17-fold higher than human exposure at the recommended clinical dose. No heart degeneration or inflammation was observed in mice, rats, or dogs in studies up to 3 months, 6 months, or 9 months at GS-331007

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AUC exposures approximately 24-, 5-, or 17-fold higher, respectively, than human exposure at the recommended clinical dose. In addition, no heart degeneration or inflammation was observed in rats following sofosbuvir doses of up to 750 mg/kg/day in the 2-year carcinogenicity study at GS-331007 AUC exposure approximately 9-fold the exposure in humans at the recommended clinical dose. 14 CLINICAL STUDIES 14.1 Overview of Clinical Trials The efficacy of HARVONI was evaluated in three Phase 3 trials of 1518 subjects with genotype 1 chronic hepatitis C (CHC) with compensated liver disease:

• Study ION-3: noncirrhotic treatment-naïve subjects [see Clinical Studies (14.2)], • Study ION-1: cirrhotic and noncirrhotic treatment-naïve subjects [see Clinical

Studies (14.2)], and • Study ION-2: cirrhotic and noncirrhotic subjects who failed prior therapy with an

interferon-based regimen, including regimens containing an HCV protease inhibitor [see Clinical Studies (14.3)].

All three Phase 3 trials evaluated efficacy of HARVONI (one fixed-dose tablet of 90 mg of ledipasvir and 400 mg of sofosbuvir administered once daily) with or without ribavirin. Treatment duration was fixed in each trial. Serum HCV RNA values were measured during the clinical trials using the COBAS TaqMan HCV test (version 2.0), for use with the High Pure System. The assay had a lower limit of quantification (LLOQ) of 25 IU/mL. Sustained virologic response (SVR) was the primary endpoint and was defined as HCV RNA less than LLOQ at 12 weeks after the cessation of treatment. Relapse was a secondary endpoint, which was defined as HCV RNA greater than or equal to LLOQ with 2 consecutive values or last available post-treatment measurement during the post-treatment period after achieving HCV RNA less than LLOQ at end of treatment. 14.2 Clinical Trials in Treatment-Naïve Subjects Treatment-Naïve Adults without Cirrhosis ─ ION-3 (Study 0108) ION-3 was a randomized, open-label trial in treatment-naïve non-cirrhotic subjects with genotype 1 CHC. Subjects were randomized in a 1:1:1 ratio to one of the following three treatment groups and stratified by HCV genotype (1a vs 1b): HARVONI for 8 weeks, HARVONI for 12 weeks, or HARVONI + ribavirin for 8 weeks. Demographics and baseline characteristics were balanced across the treatment groups. Of the 647 treated subjects, the median age was 55 years (range: 20 to 75); 58% of the subjects were male; 78% were White; 19% were Black; 6% were Hispanic or Latino; mean body mass index was 28 kg/m2 (range: 18 to 56 kg/m2); 81% had baseline HCV RNA levels greater than or equal to 800,000 IU/mL; 80% had genotype 1a HCV infection; 73% had non-C/C IL28B alleles (CT or TT).

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Table 6 presents the response rates for the HARVONI treatment groups in the ION-3 trial after 8 and 12 weeks of HARVONI treatment. Ribavirin was not shown to increase the response rates observed with HARVONI. Therefore, the HARVONI + ribavirin arm is not presented in Table 6. Table 6 Study ION-3: Response Rates after 8 and 12 Weeks of Treatment in

Treatment-Naïve Non-Cirrhotic Subjects with Genotype 1 CHC

HARVONI 8 Weeks (N=215)


SVR 94% (202/215) 96% (208/216)

Outcome for Subjects without SVR

On-Treatment Virologic Failure 0/215 0/216

Relapsea 5% (11/215) 1% (3/216)

Otherb 1% (2/215) 2% (5/216)

SVR by Genotypec

Genotype 1a 93% (159/171) 96% (165/172)

Genotype 1b 98% (42/43) 98% (43/44) a. The denominator for relapse is the number of subjects with HCV RNA <LLOQ at their last on-treatment

assessment. b. Other includes subjects who did not achieve SVR and did not meet virologic failure criteria (e.g., lost to follow-up). c. One subject without a confirmed subtype for genotype 1 infection was excluded from this subgroup analysis. The treatment difference between the 8-week treatment of HARVONI and 12-week treatment of HARVONI was –2.3% (97.5% confidence interval –7.2% to 2.5%). Among subjects with a baseline HCV RNA <6 million IU/mL, the SVR was 97% (119/123) with 8-week treatment of HARVONI and 96% (126/131) with 12-week treatment of HARVONI. Relapse rates by baseline viral load are presented in Table 7.

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Table 7 Study ION-3: Relapse Rates by Baseline Viral Load after 8 and 12

Weeks of Treatment in Treatment-Naïve Non-Cirrhotic Subjects with Genotype 1 CHC



Number of Responders at End of Treatment 215 216

Baseline HCV RNAa

HCV RNA <6 million IU/mL 2% (2/123) 2% (2/131)

HCV RNA ≥6 million IU/mL 10% (9/92) 1% (1/85) a. HCV RNA values were determined using the Roche TaqMan Assay; a subject’s HCV RNA may vary from visit to

visit. Treatment-Naïve Adults with or without Cirrhosis ─ ION-1 (Study 0102) ION-1 was a randomized, open-label trial that evaluated 12 and 24 weeks of treatment with HARVONI with or without ribavirin in 865 treatment-naïve subjects with genotype 1 CHC including those with cirrhosis. Subjects were randomized in a 1:1:1:1 ratio to receive HARVONI for 12 weeks, HARVONI + ribavirin for 12 weeks, HARVONI for 24 weeks, or HARVONI + ribavirin for 24 weeks. Randomization was stratified by the presence or absence of cirrhosis and HCV genotype (1a vs 1b). The interim primary endpoint analysis for SVR included all subjects enrolled in the 12-week treatment groups (N=431). SVR rates for all subjects enrolled in the 24-week treatment groups (N=434) were not available at the time of interim analysis. Demographics and baseline characteristics were balanced across the treatment groups. Of the 865 treated subjects, the median age was 54 years (range: 18 to 80); 59% of the subjects were male; 85% were White; 12% were Black; 12% were Hispanic or Latino; mean body mass index was 27 kg/m2 (range: 18 to 48 kg/m2); 79% had baseline HCV RNA levels greater than or equal to 800,000 IU/mL; 67% had genotype 1a HCV infection; 70% had non-C/C IL28B alleles (CT or TT); and 16% had cirrhosis. Table 8 presents the response rates for the treatment group of HARVONI for 12 weeks in the ION-1 trial. Ribavirin was not shown to increase response rates observed with HARVONI. Therefore, the HARVONI + ribavirin arm is not presented in Table 8.

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Table 8 Study ION-1: Response Rates after 12 Weeks of Treatment in Treatment-Naïve Subjects with Genotype 1 CHC with and without Cirrhosis

HARVONI 12 Weeks

(N=214)

SVRa 99% (210/213)


On-Treatment Virologic Failurea 0/213

Relapsea,b <1% (1/212)

Othera,c 1% (2/213) a. Excluding one subject with genotype 4 infection. b. The denominator for relapse is the number of subjects with HCV RNA <LLOQ at their last on-treatment

assessment. c. Other includes subjects who did not achieve SVR and did not meet virologic failure criteria (e.g., lost to follow-up). Response rates for selected subgroups are presented in Table 9. Table 9 Study ION-1: SVR Rates for Selected Subgroups after 12 Weeks of

Treatment in Treatment-Naïve Subjects with Genotype 1 CHC with and without Cirrhosis

HARVONI 12 Weeks

(N=214)

Genotypea

Genotype 1a 98% (142/145)

Genotype 1b 100% (67/67)

Cirrhosisb

No 99% (176/177)

Yes 94% (32/34) a. One subject without a confirmed subtype for genotype 1 infection and one subject with genotype 4 infection were

excluded from this subgroup analysis. b. Subjects with missing cirrhosis status were excluded from this subgroup analysis. 14.3 Clinical Trials in Subjects Who Failed Prior Therapy Previously-Treated Adults with or without Cirrhosis ─ ION-2 (Study 0109) ION-2 was a randomized, open-label trial that evaluated 12 and 24 weeks of treatment with HARVONI with or without ribavirin in genotype 1 HCV-infected subjects with or without cirrhosis who failed prior therapy with an interferon-based regimen, including regimens containing an HCV protease inhibitor. Subjects were randomized in a 1:1:1:1 ratio to receive HARVONI for 12 weeks, HARVONI + ribavirin for 12 weeks, HARVONI for 24 weeks, or HARVONI + ribavirin for 24 weeks. Randomization was stratified by the presence or absence of cirrhosis, HCV genotype (1a vs 1b) and response to prior HCV therapy (relapse/breakthrough vs nonresponse).

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Demographics and baseline characteristics were balanced across the treatment groups. Of the 440 treated subjects, the median age was 57 years (range: 24 to 75); 65% of the subjects were male; 81% were White; 18% were Black; 9% were Hispanic or Latino; mean body mass index was 28 kg/m2 (range: 19 to 50 kg/m2); 89% had baseline HCV RNA levels greater than or equal to 800,000 IU/mL; 79% had genotype 1a HCV infection; 88% had non-C/C IL28B alleles (CT or TT); and 20% had cirrhosis. Forty-seven percent (47%) of the subjects failed a prior therapy of pegylated interferon and ribavirin. Among these subjects, 49% were relapse/breakthrough and 51% were non-responder. Fifty-three percent (53%) of the subjects failed a prior therapy of pegylated interferon and ribavirin with an HCV protease inhibitor. Among these subjects, 62% were relapse/breakthrough and 38% were non-responder. Table 10 presents the response rates for the HARVONI treatment groups in the ION-2 trial. Ribavirin was not shown to increase response rates observed with HARVONI. Therefore, the HARVONI + ribavirin arms are not presented in Table 10. Table 10 Study ION-2: Response Rates after 12 and 24 Weeks of Treatment in

Subjects with Genotype 1 CHC with or without Cirrhosis who Failed Prior Therapy



SVR 94% (102/109) 99% (108/109)


On-Treatment Virologic Failure 0/109 0/109

Relapsea 6% (7/108) 0/109

Otherb 0/109 1% (1/109) a. The denominator for relapse is the number of subjects with HCV RNA <LLOQ at their last on-treatment

assessment. b. Other includes subjects who did not achieve SVR and did not meet virologic failure criteria (e.g., lost to follow-up). Among the subjects with available SVR12 and SVR24 data (206/218), all subjects who achieved SVR12 in the ION-2 study also achieved SVR24. Response rates and relapse rates for selected subgroups are presented in Tables 11 and 12.

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Table 11 Study ION-2: SVR Rates for Selected Subgroups after 12 and 24 Weeks of Treatment in Subjects with Genotype 1 CHC who Failed Prior Therapy



Genotype

Genotype 1a 95% (82/86) 99% (84/85)

Genotype 1b 87% (20/23) 100% (24/24)

Cirrhosisa

No 95% (83/87) 99% (85/86)

Yes 86% (19/22) 100% (22/22)

Prior HCV Therapy

Peg-IFN + RBV 93% (40/43) 100% (58/58)

HCV protease inhibitor + Peg-IFN + RBV 94% (62/66) 98% (49/50)

Response to Prior HCV Therapy

Relapse/Breakthrough 95% (57/60) 100% (60/60)

Nonresponder 92% (45/49) 98% (48/49) a. Subjects with missing cirrhosis status were excluded from this subgroup analysis. Table 12 Study ION-2: Relapse Rates for Selected Subgroups after 12 and 24

Weeks of Treatment in Subjects with Genotype 1 CHC who Failed Prior Therapy



Number of Responders at End of Treatment 108 109

Cirrhosisa

No 5% (4/86)b 0% (0/86)

Yes 14% (3/22) 0% (0/22)

Presence of Baseline NS5A Resistance-Associated Polymorphismsc

No 2% (2/85) 0% (0/90)

Yes 22% (5/23) 0% (0/19)

IL28B Status

C/C 0% (0/10) 0% (0/16)

Non-C/C 7% (7/98) 0% (0/93) a. Subjects with missing cirrhosis status were excluded from this subgroup analysis. b. These 4 non-cirrhotic relapsers all had baseline NS5A resistance-associated polymorphisms. c. NS5A resistance-associated polymorphisms include any change at NS5A positions 24, 28, 30, 31, 58, 92, or 93.

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16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING HARVONI tablets are orange, diamond-shaped, film-coated, debossed with “GSI” on one side and “7985” on the other side of the tablet. Each bottle contains 28 tablets (NDC 61958-1801-1), a silica gel desiccant, polyester coil, and is closed with a child-resistant closure. Store at room temperature below 30°C (86°F).

• Dispense only in original container. • Do not use if seal over bottle opening is broken or missing.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Drug Interactions Inform patients that HARVONI may interact with other drugs. Advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products including St. John’s wort [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2) and Drug Interactions (7)]. Hepatitis C Virus Transmission Inform patients that the effect of treatment of hepatitis C infection on transmission is not known, and that appropriate precautions to prevent transmission of the hepatitis C virus during treatment or in the event of treatment failure should be taken. Administration Advise patients that HARVONI should be taken once daily on a regular dosing schedule with or without food. If a patient did not take HARVONI at the regular time, it should be taken as soon as they remember on the same day. Resume the usual dosing schedule the next day. Advise the patient not to take more than 1 tablet of HARVONI in a day. Manufactured and distributed by: Gilead Sciences, Inc. Foster City, CA 94404 Harvoni, Complera, Sovaldi, Truvada and Viread are trademarks of Gilead Sciences, Inc., or its related companies. Atripla is a trademark of Bristol-Myers Squibb & Gilead Sciences, LLC. All other trademarks referenced herein are the property of their respective owners. © 2015 Gilead Sciences, Inc. All rights reserved. 205834-GS-001

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Patient Information

HARVONI® (har-VOE-nee) (ledipasvir and sofosbuvir)

tablets

Read this Patient Information before you start taking HARVONI and each time you get a refill. There may be new information. This information does not take the place of talking with your healthcare provider about your medical condition or your treatment.

What is HARVONI?

• HARVONI is a prescription medicine used to treat chronic (lasting a long time) hepatitis C genotype 1 infection in adults.

• HARVONI contains the prescription medicines ledipasvir and sofosbuvir (SOVALDI®).

It is not known if HARVONI is safe and effective in children under 18 years of age.

What should I tell my healthcare provider before taking HARVONI?

Before taking HARVONI, tell your healthcare provider if you:

• have liver problems other than hepatitis C infection

• have severe kidney problems or you are on dialysis

• have any other medical condition

• are pregnant or plan to become pregnant. It is not known if HARVONI will harm your unborn baby.

• are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if HARVONI passes into your breast milk.

Tell your healthcare provider about all of the medicines you take, including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. HARVONI may affect the way other medicines work, and other medicines may affect how HARVONI works.

You should not take HARVONI if you also take other medicines that contain sofosbuvir (SOVALDI®).

Especially tell your healthcare provider if you take any of the following medicines:

• an antacid that contains aluminum or magnesium hydroxide. If you take an antacid during treatment with HARVONI, take the antacid 4 hours before or 4 hours after you take HARVONI.

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• amiodarone (Cordarone®, Nexterone® Pacerone®)

• carbamazepine (Carbatrol®, Epitol®, Equetro®, Tegretol®)

• digoxin (Lanoxin®)

• efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate (ATRIPLA®)

• elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate (STRIBILD®)

• medicines for indigestion, heartburn, or stomach ulcers, such as nizatidine (Axid®), famotidine (Pepcid AC®), cimetidine (Tagamet®), ranitidine (Zantac®), esomeprazole (Nexium®), lansoprazole (Prevacid®), omeprazole (Prilosec®), rabeprazole (Aciphex®), or pantoprazole (Protonix®)

• oxcarbazepine (Trileptal®, Oxtellar XR®)

• phenytoin (Dilantin®, Phenytek®)

• phenobarbital (Luminal®)

• rifabutin (Mycobutin®)

• rifampin (Rifadin®, Rifamate®, Rifater®, Rimactane®)

• rifapentine (Priftin®)

• rosuvastatin (Crestor®)

• simeprevir (Olysio®)

• St. John’s wort (Hypericum perforatum) or a product that contains St. John’s wort

• tipranavir (Aptivus®) used in combination with ritonavir (Norvir®)

• tenofovir disoproxil fumarate (VIREAD®, TRUVADA®) used in combination with atazanavir (Reyataz®) and ritonavir (Norvir®), darunavir (Prezista®) and ritonavir (Norvir®), or used in combination with lopinavir and ritonavir (Kaletra®)

Know the medicines you take. Keep a list of your medicines and show it to your healthcare provider and pharmacist when you get a new medicine.

How should I take HARVONI?

• Take HARVONI exactly as your healthcare provider tells you to take it. Do not change your dose unless your healthcare provider tells you to.

• Do not stop taking HARVONI without first talking with your healthcare provider. If you think there is a reason to stop taking HARVONI, talk to your healthcare provider before doing so.

• Take HARVONI 1 time each day with or without food.

• If you miss a dose of HARVONI, take the missed dose as soon as you remember the same day. Do not take more than 1 tablet of HARVONI in a day. Take your next dose of HARVONI at your regular time the next day.

Gilead Sciences 31

• If you take too much HARVONI, call your healthcare provider or go to the nearest hospital emergency room right away.

What are the possible side effects of HARVONI?

The most common side effects of HARVONI include:

• tiredness

• headache

Tell your healthcare provider if you have any side effect that bothers you or that does not go away.

These are not all the possible side effects of HARVONI. For more information, ask your healthcare provider or pharmacist.

Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088.

How should I store HARVONI?

• Store HARVONI at room temperature below 86oF (30oC).

• Keep HARVONI in its original container.

• Do not use HARVONI if the seal over the bottle opening is broken or missing.

Keep HARVONI and all medicines out of the reach of children.

General information about the safe and effective use of HARVONI

It is not known if treatment with HARVONI will prevent you from infecting another person with the hepatitis C virus during treatment. Talk with your healthcare provider about ways to prevent spreading the hepatitis C virus.

Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Patient Information leaflet. Do not use HARVONI for a condition for which it was not prescribed. Do not give HARVONI to other people, even if they have the same symptoms you have. It may harm them.

If you would like more information about HARVONI, talk with your healthcare provider. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about HARVONI that is written for health professionals.

For more information, call 1-800-445-3235 or go to www.HARVONI.com.

What are the ingredients in HARVONI?

Active ingredients: ledipasvir and sofosbuvir

Gilead Sciences 32

Inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, copovidone, croscarmellose sodium, lactose monohydrate, magnesium stearate, and microcrystalline cellulose.

The tablet film-coat contains: FD&C yellow #6/sunset yellow FCF aluminum lake, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, talc, and titanium dioxide.

This Patient Information has been approved by the U.S. Food and Drug Administration.

Manufactured and distributed by: Gilead Sciences, Inc. Foster City, CA 94404

Issued: March 2015

Harvoni, Sovaldi, Stribild, Truvada and Viread are trademarks of Gilead Sciences, Inc., or its related companies. Atripla is a trademark of Bristol-Myers Squibb & Gilead Sciences, LLC. All other trademarks referenced herein are the property of their respective owners.

©2015 Gilead Sciences, Inc. All rights reserved.

205834-GS-001

米国添付文書（日本語訳）

米国添付文書（US Prescribing Information）の日本語訳を、以下に示す。

1

添付文書の主要部分ここに挙げている主要部分は、HARVONI を安全に効果的に使用するための情報を全て網羅したもの

ではない。HARVONI の添付文書（完全版）を参照すること。 HARVONI® (ledipasvir 及び sofosbuvir)錠、内服米国における承認：2014 年 ------重要な変更事項------ 警告及び使用上の注意 (5.1) 2015 年 3 月 ------適応症及び使用方法------ HARVONI は、C 型肝炎ウイルス（HCV）NS5A 阻害薬である ledipasvir 及び HCV ヌクレオチドアナ

ログNS5Bポリメラーゼ阻害薬である sofosbuvirの固定用量配合剤であり、成人のC型慢性肝炎（CHC）ジェノタイプ 1 型の治療に用いられる。(1) ------用法及び用量------ 推奨用量：1 日 1 回 1 錠（ledipasvir 90 mg 及び sofosbuvir 400 mg）を、食後又は空腹時に服用する。

(2.1) 推奨する治療期間 (2.1)：

肝硬変を有していない未治療患者：12 週間肝硬変を有していない治療経験のある患者：12 週間肝硬変を有する治療経験のある患者：24 週間

重度腎機能障害又は末期腎不全の患者における推奨用量は設定されていない。(2.2) ------剤型及び含量------ 錠剤：ledipasvir 90 mg 及び sofosbuvir 400 mg (3) ------禁忌------ 該当なし ------警告及び使用上の注意------ アミオダロン併用投与による徐脈：アミオダロンを服用している患者、特に β 遮断剤を服用して

いる患者、心疾患及び／又は重度肝疾患を有する患者、において重篤な症候性徐脈が発現するお

それがある。アミオダロンと HARVONI の併用は推奨しない。可能な代替治療法のない患者で

は、心モニタリングが推奨される。(5.1, 6.2, 7.2) SOVALDI を含め、sofosbuvir を含有する他の薬剤との使用は推奨しない。(5.3) ------副作用------ HARVONI による 8 週間、12 週間又は 24 週間の治療で最もよく見られた副作用（発現率が 10%以上、

全グレード）は疲労及び頭痛であった。(6.1) 薬剤との関連が疑われる副作用が発現した場合は、Gilead Sciences, Inc.（1-800-GILEAD-5）又は FDA（1-800-FDA-1088 又は www.fda.gov/medwatch）に連絡すること。 ------相互作用------ アミオダロンの併用投与により、重篤な症候性徐脈が発現するおそれがある。HARVONI とアミ

オダロンの併用は推奨しない。(5.1, 6.2, 7.2) 強力な P-糖蛋白（P-gp）誘導作用のある薬剤（リファンピン、セント・ジョーンズ・ワート等）

は、ledipasvir 及び sofosbuvir の血中濃度を変化させる可能性がある。本剤と P-gp 誘導剤との併

用は推奨されない。(5.2、7、12.3) 薬物相互作用については、治療に先立ち添付文書全文を参照すること。(5.1、5.2、7、12.3) 患者への情報及び FDA が承認した患者用説明文書については 17 項参照のこと。

2015 年 3 月改訂

2

添付文書全文

1 適応症及び使用方法 HARVONIは成人におけるC型慢性肝炎（CHC）ジェノタイプ1型の治療に用いられる。

2 用法及び用量

2.1 成人における推奨用量

HARVONIは1錠中にledipasvir 90mg及びsofosbuvir 400mgの2つの成分を含有する固定用量配合剤で

ある。HARVONIの用法・用量として、1日1回1錠を食後又は空腹時に経口投与することが推奨され

る［臨床薬理（12.3）参照］。

治療期間

再燃率はベースライン時の患者側及びウイルス側の要因により影響を受け、また患者群ごとに定め

られた治療期間によっても異なる［臨床試験（14）参照］。表1に、治療経験の有無及び肝硬変の有無を考慮したHARVONIの推奨治療期間を示す［臨床試験（14）参照］。

表 1 ジェノタイプ 1 の CHC 患者における HARVONI の推奨治療期間

患者群推奨治療期間

肝硬変の有無に関わらず未治療患者 12 週間*

肝硬変を有さない治療経験のある患者** 12 週間

肝硬変を有する治療経験のある患者** 24 週間

* 治療前の HCV RNA 量が 6x106 IU/mL 未満で肝硬変のない未治療患者では、HARVONI の8 週間投与を考慮できる［臨床試験（14）参照］。

** peginterferon alfa+ribavirin又はHCVプロテアーゼ阻害薬+peginterferon alfa+ribavirinによる

治療が不成功であった患者

2.2 重度腎機能障害及び末期腎不全の患者

重度の腎機能障害（eGFRが30 mL/min/1.73m2未満）又は末期腎不全（ESRD）の患者においては、

sofosbuvirの主要代謝物の曝露が高くなる（最大20倍）ことから、推奨用量は設定されていない［特別な患者群における使用（8.6）、薬理学的特性（12.3）参照）］。

3 剤型及び含量

HARVONIは、橙色、ダイヤモンド型のフィルムコーティング錠で、表面に「GSI」及び裏面に「7985」の刻印がある。1錠中に、ledipasvir 90 mg及びsofosbuvir 400 mgを含有する。

4 禁忌

該当なし

5 警告及び使用上の注意

5.1 アミオダロン併用時の重篤な症候性徐脈

市販後症例報告として、HARVONIとアミオダロンの併用により、症候性徐脈の他、転帰死亡の心

停止、ペースメーカー植え込みを要した症例が報告されている。徐脈は一般に投与後数時間から数

日以内に発現したが、最長でHCV治療開始2週間後に発現した症例もある。特にβ-ブロッカーを服

用している患者、心疾患又は重度肝疾患を有している患者においてアミオダロンを併用した場合、

徐脈の発現リスクが高くなるおそれがある。徐脈は一般的にHCV治療中止後に消失した。なお、徐

脈の発現機序は不明である。

3

アミオダロンとHARVONIの併用は推奨されない。アミオダロンの代替となる治療選択肢がない患

者に、HARVONIの併用を予定している場合：患者に重篤な症候性徐脈の発現リスクについて説明すること。併用開始48時間後までは入院下で心モニタリングを実施することが推奨され、その後、少

なくとも2週間までは、毎日、外来又は自己で心拍数測定を行うこと。 HARVONIを服用しており、他の実施可能な代替治療法がないためにアミオダロンによる治療を開

始する必要がある患者においては、上述と同様の心モニタリングを実施すること。アミオダロンは半減期が長いため、HARVONIの服用開始直前にアミオダロンを中止した患者にお

いても、上述と同様の心モニタリングを実施すること。徐脈の徴候や症状が見られた場合には、直ちに医学的評価を行うこと。症状としては、失神寸前の

状態又は失神、めまい又はふらつき、倦怠感、脱力感、極度の疲労感、息切れ、胸痛、錯乱や記憶

障害等がある［副作用（6.2）、相互作用（7.2）参照］。

5.2 P-糖タンパク（P-gp）誘導剤による治療効果減弱のリスク

HARVONIとP-糖蛋白（P-gp）誘導作用のある薬剤（リファンピン、セント・ジョーンズ・ワート

等）の併用では、ledipasvir及びsofosbuvirの血漿中濃度が著しく低下し、HARVONI の治療効果を減

弱させる可能性がある。このため、HARVONIとP-gp誘導作用のある薬剤（リファンピン、セント・

ジョーンズ・ワート等）を併用は推奨されない［相互作用（7.2）参照］。

5.3 関連する製剤との併用

HARVONIとsofosbuvirを含む他の製品（SOVALDI®）との併用は推奨されない。

6 副作用

6.1 臨床試験で発現した副作用

臨床試験は様々な状況下で実施されていることから、臨床試験で得られた副作用発現率を他剤の

臨床試験で得られた副作用発現率と直接比較することはできず、またその発現率は実際の医療現

場での発現率を反映していない可能性がある。 HARVONIの安全性は、代償性肝疾患を有する（肝硬変の有無に関係なく）ジェノタイプ1型のCHC被験者を対象とした第3相試験3試験から得られたデータ、すなわち8週、12週及び24週間にわたり

HARVONIの投与を受けたそれぞれ215例、539例及び326例を含む統合データに基づいて評価した

［臨床試験（14）参照］。有害事象発現のために治療を完全に中止した被験者の割合は、HARVONIの8週間投与で0%、12週間投与で1%未満及び24週間投与で1%であった。 HARVONIの8週間、12週間及び24週間投与で最もよく見られた副作用（10%以上）は、疲労及び

頭痛であった。表2に、臨床試験においてHARVONIの8週間、12週間又は24週間投与を受けた被験者の5%以上で

発現した副作用（治験担当医師により関連ありと判断された有害事象、全グレード）を示す。表2に示された副作用の多くは、重症度がグレード1であった。見やすいよう並列して示した；試験デ

ザインが異なっているため、試験間の直接比較はすべきではない。

表 2 HARVONI の 8 週間、12 週間又は 24 週間投与において 5%以上の患者に発現した有害事象（全グレード）

HARVONI 8 週 HARVONI 12 週 HARVONI 24 週

215 例 539 例 326 例

疲労 16% 13% 18%

頭痛 11% 14% 17%

悪心 6% 7% 9%

下痢 4% 3% 7%

不眠症 3% 5% 6%

4

臨床検査値異常

ビリルビン上昇：HARVONIを8週間、12週間又は24週間投与された被験者において、基準値上限

の1.5倍を上回るビリルビン上昇がそれぞれ、3%、1%未満及び2%発現した。リパーゼ上昇：HARVONIを8週間、12週間又は24週間投与された被験者において、基準値上限の

3倍を上回る一過性の無症候性リパーゼ上昇がそれぞれ、1%未満、2%及び3%発現した。クレアチンキナーゼ：第3相試験ではクレアチンキナーゼは評価しなかった。Sofosbuvirとribavirin又はpeginterferon alfa/ribavirinを併用投与した被験者において一過性の無症候性クレアチンキナ

ーゼ上昇（Grade 3又は4）が以前に報告されている。

6.2 市販後に報告された副作用

市販後に以下のような副作用が特定されている。市販後の副作用は、人数が特定できない集団か

らの自発報告であることから、信頼性の高い発現頻度の推定や薬剤との因果関係の確立が常に可

能であるとは限らない。心障害アミオダロンを服用している患者においてHARVONIによる治療を開始した際に、重篤な症候性

徐脈が報告されている［警告及び使用上の注意（5.1）、相互作用（7.2）参照］。

7 薬物相互作用

7.1 薬物相互作用の可能性

HARVONI は ledipasvir 及び sofosbuvir を含有しており、これら個々の薬剤で特定されている相互作

用は、HARVONI を投与した場合にも発現し得る。 HARVONI の経口投与後、sofosbuvir は速やかに吸収され、肝臓で広範な初回通過効果を受ける。

臨床薬理試験では、sofosbuvir 及び薬理活性のない代謝物 GS-331007 を薬物動態分析の目的で評価

した。 Ledipasvir は薬物トランスポーターである P-gp 及び乳癌耐性タンパク質（BCRP）の阻害剤であり、

これらトランスポーターの基質を併用投与した場合、その腸管吸収を増大させる可能性がある。 Ledipasvir 及び sofosbuvir は、薬物トランスポーターである P-gp 及び BCRP の基質であるが、

GS-331007 は基質ではない。P-gp 誘導剤（リファンピン、セント・ジョーンズ・ワート等）は、ledipasvir及び sofosbuvir の血漿中濃度を低下させ、HARVONI の治療効果を減弱させる可能性があり、

HARVONI と併用使用は推奨されない［警告及び使用上の注意（5.2）参照］。

7.2 既知及び潜在的に重要な薬物相互作用

表 3 に、既知又は潜在的に臨床上重要な薬物相互作用の可能性のある薬剤の一覧を示す。ここには、

HARVONI を用いた試験、HARVONI の成分（ledipasvir 及び sofosbuvir）を単独で用いた試験に基

づいた薬物相互作用又は HARVONI との併用により予測される薬物相互作用を記載した。［警告

及び使用上の注意（5.1、5,2）、臨床薬理（12.3）参照］。

表 3 潜在的に重要な薬物相互作用：薬物相互作用試験又は予測される相互作用に基づき推奨さ

れる投与量又はレジメンの変更

併用薬薬効分類：薬剤名

血中濃度へ

の影響 b 臨床的コメント

胃内 pH を上昇させる

薬剤：

↓ ledipasvir pH 上昇に従い ledipasvir の溶解度は減少する。胃内 pHを上昇させる薬剤は ledipasvir の血中濃度を減少させ

るおそれがある。制酸剤（水酸化ｱﾙﾐﾆｳﾑ水酸化ﾏｸﾞﾈｼｳﾑ等）

制酸剤と HARVONI の投与は、4 時間の間隔をあける

ことが推奨される。 H2受容体拮抗薬 c

（famotidine 等） Famotidine 40 mg 1 日 2 回に相当する用量を超えなけれ

ば、H2受容体拮抗薬は HARVONI と併用投与又は 12時間の間隔をあけて投与できると考えられる。

プロトンポンプ阻害剤 c

（omeprazole 等） Omeprazole 20 mg に相当する用量以下のプロトンポン

プ阻害剤であれば、空腹時に HARVONI との同時併用

投与が可能である。

5


血中濃度へ


抗不整脈薬： amiodarone

amiodarone 、

ledipasvir 、

sofosbuvir の

血中濃度に対

する影響は不

明

Amiodarone と HARVONI の併用投与で、重篤な症候性

徐脈が発現するおそれがある。発現機序は不明である。

Amiodarone と HARVONI の併用は推奨しない。併用投

与が必要な場合は、心モニタリングが推奨される［警告及び使用上の注意（5.1）、副作用（6.2）参照］。

digoxin ↑ digoxin HARVONI と digoxin を併用投与した場合、digoxin の血

中濃度が上昇するおそれがある。HARVONI と digoxinを併用投与する場合には、digoxin の血中濃度モニタリ

ングを行うことが推奨される。抗痙攣薬： carbamazepine phenytoin phenobarbital oxcarbazepine


HARVONI と carbamazepine、phenytoin、phenobarbital又は oxcarbazepine を併用投与した場合、ledipasvir 及び sofosbuvir の血中濃度が減少し、HARVONI の治療効

果が減弱すると考えられる。併用は推奨されない。

抗菌薬： rifabutin rifampinc rifapentine


HARVONIと rifabutin又は rifapentineを併用投与した場

合、ledipasvir 及び sofosbuvir の血中濃度が減少し、

HARVONI の治療効果が減弱すると考えられる。併用

は推奨されない。 HARVONI と P-gp の誘導剤である rifampin の併用は推

奨されない[警告及び使用上の注意（5.2）参照]。 HIV 抗レトロウイルス

薬： efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate (DF)

↑ tenofovir HARVONI と efavirenz、emtricitabine、tenofovir DF を併

用投与している患者においては、tenofovir 関連の副作

用を観察すること。腎機能のモニタリングに関する推

奨事項については VIREAD、TRUVADA 又は ATRIPLAの添付文書参照のこと。

tenofovir DF 及び HIV protease inhibitor/ ritonavir を含むレジメ

ン • atazanavir/ritonavir+

emtricitabine/tenofovir DFc

• darunavir/ritonavir+ emtricitabine/tenofovir DFc

• lopinavir/ritonavir+ emtricitabine/tenofovir DF

↑ tenofovir HARVONI と HIV protease inhibitor/ritonavir の併用によ

って tenofovir の血中濃度が上昇した場合の安全性は確

認されていない。 Tenofovir の血中濃度上昇を避けるため、代替となる

HCV 治療又は抗レトロウイルス治療を考慮すること。

併用が必要である場合には、tenofovir 関連の副作用を

観察すること。腎機能のモニタリングに関する推奨事

項についてはVIREAD又はTRUVADAの添付文書参照

のこと。

elvitegravir/cobicistat/ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate

↑ tenofovir HARVONI と elvitegravir、cobicistat、emtricitabine、tenofovir DF の併用により tenofovir の血中濃度が上昇

した場合の安全性は確認されていない。併用は推奨さ

れない。 tipranavir/ritonavir ↓ ledipasvir

↓ sofosbuvir ↓ GS-331007

HARVONI と tipranavir/ritonavir を併用投与した場合、

ledipasvir 及び sofosbuvir の血中濃度が減少し、

HARVONI の治療効果が減弱すると考えられる。併用

は推奨されない。 HCV 製剤： simeprevirc

↑ ledipasvir ↑ simeprevir

Simeprevir と ledipasvir を併用投与した場合、両薬剤の

血中濃度が上昇する。HARVONI と simeprevir の併用

は推奨されない。ハーブ系サプリメン

ト： St. John’s wort (Hypericum perforatum)


HARVONI と P-gp 誘導剤であるセント・ジョーンズ・

ワートとの併用は推奨されない[警告及び使用上の注意（5.2）参照]。

6


血中濃度へ


HMG-CoA 還元酵素阻

害剤： rosuvastatin

↑ rosuvastatin HARVONI と rosuvastatin を併用投与した場合、

rosuvastatin の血中濃度が著しく上昇し、横紋筋融解症

を含むミオパチーの発現リスクが高くなる可能性があ

る。HARVONI と rosuvastatin の併用は推奨されない。 a. この表は全てを網羅しているものではない。 b. ↓：減少、↑：増加 c. これらの相互作用は健康被験者で検討された。

7.3 HARVONIとの併用で臨床的に重大な薬物相互作用はない薬剤

HARVONIの成分（ledipasvir及びsofosbuvir）単独での試験又はHARVONIを用いた薬物相互作用

試験結果から、HARVONIと以下の薬剤を併用投与した場合に臨床的に重大な薬物相互作用はみ

られなかった又は予測されない［臨床薬理（12.3）参照］：abacavir、atazanavir/ritonavir、 cyclosporine、darunavir/ritonavir、efavirenz、emtricitabine、lamivudine、methadone、経口避妊薬、pravastatin、raltegravir、rilpivirine、tacrolimus、tenofovir disoproxil fumarate又は verapamil。特定のHIV抗レトロウイルス

療法と本剤の使用については表3参照のこと[薬物相互作用（7.2）参照]。

8 特別な集団での使用

8.1 妊婦

妊娠カテゴリーB HARVONIの妊婦に対する適切かつ十分に管理された臨床試験は実施されていない。動物の生殖

毒性試験は常にヒトでの反応を予測するものではないため、妊娠中は、治療上の有益性が胎児に

対する潜在的な危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すべきである。動物データ Ledipasvir：ラット及びウサギにおいて、検討した最高用量まで胎児の発育に影響を及ぼさなか

った。ラット及びウサギでのledipasvirの曝露量（AUC）は、推奨臨床用量でのヒト曝露量のそれ

ぞれ4及び2倍であった。 Sofosbuvir：ラット及びウサギにおいて、検討した最高用量まで胎児の発育に影響を認めなかっ

た。ラット及びウサギでは、循環血中の主要代謝物GS-331007の曝露量（AUC）は妊娠期間中、

推奨臨床用量でのヒト曝露量の約3～6倍及び7～17倍にそれぞれ増加した。

8.3 授乳婦

HARVONI及びその代謝物がヒト乳汁中に移行するかどうかは不明である。授乳期間中のラット

への投与では、新生仔の血漿中にledipasvirが検出されており、乳汁を介したと考えられた。哺乳

中の新生仔に対し、ledipasvirの明らかな影響は見られなかった。Sofosbuvirの循環血中の主要代

謝物（GS-331007）は、授乳ラットの乳汁中に見られる主な物質であり、哺乳中の新生仔に対す

る影響はなかった。授乳による発育及び健康上の有益性は、母体へのHARVONI投与の臨床的必

要性及び薬剤や母体の状態による乳児への潜在的な有害作用とともに考慮すべきである。

8.4 小児

HARVONIの小児患者に対する安全性及び有効性は確立されていない。

8.5 高齢者

臨床試験において、65歳以上の被験者117例にHARVONIが投与された。これら被験者と若年被験

者において安全性及び有効性に違いは見られておらず、この他に報告されている臨床経験におい

ても、高齢患者と若年患者において反応性の違いは特定されていないが、高齢者によっては感受

性が高くなっている可能性は否定できない。高齢者でのHARVONIの用量調整は不要である［臨床薬理（12.3）参照］。

8.6 腎機能障害

軽度又は中等度の腎機能障害患者についてはHARVONIの用量調整は不要である。重度の腎機能

障害患者（eGFRが30 mL/min/1.73m2未満）又は血液透析が必要な末期腎不全患者における

HARVONIの安全性及び有効性は確立されていない。重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者

に対する推奨用量は設定されていない［用法・用量（2.2）、臨床薬理（12.3）参照］。

7

8.7 肝機能障害

軽度、中等度又は重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類 A、B及びC）についてはHARVONIの用量調整は不要である。非代償性肝硬変患者におけるHARVONIの安全性及び有効性は確立され

ていない［臨床薬理（12.3）参照］。

10 過量投与

HARVONIの過量投与に対する特定の解毒剤はない。過量投与の場合は、毒性所見の発現がない

か患者を注意深くモニタリングしなければならない。HARVONIの過量投与に対する治療は、バ

イタルサインのモニタリングや患者の臨床状態の観察などの一般的な支持療法である。

Ledipasvirはヒト血漿タンパク結合率が高いため、血液透析による大幅な除去は望めない。

Sofosbuvirの主要な血中代謝物であるGS-331007は、血液透析によって効率的に除去することがで

き、その除去率は53%である。

11 組成及び性状

HARVONIは、ledipasvir及びsofosbuvirを含む経口用の固定用量配合錠である。LedipasvirはC型肝

炎ウイルスのNS5A阻害剤であり、sofosbuvirはNS5Bポリメラーゼに対するヌクレオチドアナロ

グ阻害剤である。 1錠中にledipasvir 90 mg及びsofosbuvir 400 mgを含有する。錠剤は次の添加剤を含んでいる。すな

わち、軽質無水ケイ酸、コポビドン、クロスカルメロースナトリウム、乳糖水和物、ステアリン

酸マグネシウム及び結晶セルロースである。また、錠剤は次の添加剤を含むコーティング剤でフ

ィルムコーティングされている。すなわち、FD&C Yellow #6、ポリエチレングリコール、ポリ

ビニルアルコール、タルク及び酸化チタンである。 Ledipasvir：LedipasvirのIUPAC名は、Methyl [(2S)-1-{(6S)-6-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[(1R,3S,4S)-2- {(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-2-azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-1H-benzimidazol-6 -yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl}-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamete である。分子式はC49H54F2N8O6、分子量は889.00であり、化学構造式は以下のとおりである。

LedipasvirはpH 3.0~7.5の水溶液にほとんど溶けない（＜0.1 mg/mL）。またpH 2.3以下の水溶液に

溶けにくい（1.1 mg/mL）。 Sofosubvir：SofosbuvirのIUPAC名は、(S)-Isopropyl 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo -3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy) -(phenoxy)phosphorylamino)propanoateである。分子式はC22H29FN3O9P、分子量は529.45であり、化学構造式は以下のとおりである。

Sofosbuvirは白色～微黄白色の結晶性の固体である。37℃におけるpH 2~7.7の水溶液への溶解度

は2 mg/mL以上であり、水に溶けにくい。

8

12 臨床薬理

12.1 作用機序

HARVONIは、C型肝炎ウイルスに対する直接作用型抗ウイルス薬であるledipasvir及びsofosbuvirの固定用量配合剤である［薬理学（12.4）参照］。

12.2 薬力学心電図に対する影響 Ledipasvir及びsofosbuvirについて、through QT試験が実施されている。 59例の健康被験者を対象とした無作為化、反復投与、プラセボ及び実薬対照（moxifloxacin 400 mg）、3期クロスオーバーthrough QT試験において、ledipasvir 120 mg 1日2回（推奨用量の2.67倍）、10日間投与時のQTc間隔に対する影響が評価された。治療用量を超えるledipasvir 120 mg 1日2回の

反復投与において、臨床的に問題となるようなQTc延長は見られなかった。 59例の健康被験者を対象とした無作為化、単回投与、プラセボ及び実薬対照（moxifloxacin 400 mg）、4期クロスオーバーthrough QT試験において、sofosbuvir 400 mg（臨床推奨用量）及び1200 mg（推

奨用量の3倍）のQTc間隔に対する影響が評価された。Sofosbuvirの臨床推奨用量の3倍量におい

て、臨床的に問題となるようなQTc延長は見られなかった。

12.3 薬物動態吸収 Ledipasvir、sofosbuvir及び血漿中主要代謝物であるGS-331007の薬物動態特性は、健康成人被験者

及びC型慢性肝炎被験者で検討された。HARVONIの経口投与後にledipasvirの血漿中濃度のピー

クは投与後4.0～4.5時間に見られた。Sofosbuvirは速やかに吸収され、血漿中濃度のピーク（中央

値）は投与後約0.8～1時間であった。GS-331007の血漿中濃度のピーク（中央値）は投与後3.5～4時間であった。 HCV感染被験者におけるポピュレーションPK解析の結果、定常状態におけるledipasvir（2113例）、

sofosbuvir（1542例）及びGS-331007（2113例）のAUC0-24の幾何平均は、それぞれ7290、1320及び12,000ng•hr/mLであった。定常状態におけるledipasvir、sofosbuvir及びGS-331007のCmaxはそれ

ぞれ323、618及び707 ng/mLであった。Sofosbuvir及びGS-331007のAUC0-24及びCmaxは健康被験者

とHCV感染被験者で類似していた。健康被験者（191例）と比較して、HCV感染被験者では

ledipasvirのAUC0-24及びCmaxはそれぞれ24%及び32%低かった。食事の影響標準的な脂肪食（～600 kcal、脂肪分25%～30%）又は高脂肪食（～1000 kcal、脂肪分50%）とと

もにHARVONIを単回投与した場合、空腹時に比較してsofosbuvirのAUC0-infは2倍に上昇したが、

Cmaxには顕著な影響はなかった。GS-331007及びledipasvirの曝露はいずれの食事においても変化

はなかった。HCV感染被験者における第3相試験で、食後又は空腹時にHARVONIを投与した時

の反応率は同様であった。HARVONIは食事に関係なく投与することが可能である。分布 Ledipasvirのヒト血漿タンパクへの結合率は99.8%超であり、健康被験者への[14C]- ledipasvir 90 mg単回投与後の放射能の血液／血漿中濃度比は約0.51及び0.66であった。 Sofosbuvirのヒト血漿タンパクへの結合率は約61%～65%であり、薬物濃度が1～20 μg/mLの範囲

では、薬物濃度への依存性はみられなかった。GS-331007のヒト血漿タンパク結合率はわずかで

あった。健康被験者への[14C]- sofosbuvir 400 mg単回投与後の放射能の血液／血漿中濃度比は約

0.7であった。代謝 In vitro では、ヒトCYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP 2C19、CYP2D6及びCYP3A4発現系でledipasvirの代謝物は検出されなかった。Ledipasvirの緩徐な酸化による代謝はみられたものの、その機序

は不明である。 [14C]-ledipasvir 90 mgを単回投与後の循環血中の大部分は未変化体（98%超）で

あった。糞中には主に未変化体が検出された。 Sofosbuvirは肝臓で広範な代謝を受け、活性代謝物であるヌクレオシド誘導体三リン酸

（GS-461203）へと変換される。この細胞内活性化にはカテプシンA（CatA）及びカルボキシエ

ステラーゼ（CES1）によるカルボキシル基の加水分解並びにhistidine triad nucleotide-binding protein 1（Hint1）によるホスホロアミド酸の分解に続いて、ピリミジンヌクレオチド生合成経路

を介したリン酸化が含まれる。また、脱リン酸化によりヌクレオシド誘導体であるGS-331007に

9

代謝されるが、GS-331007の再リン酸化の効率は低く、 in vitroで抗HCV活性を持たない。

[14C]-sofosbuvir 400 mgの単回経口投与後の全身曝露に対するGS-331007の割合は90%超であった。排泄 [14C]- ledipasvir 90 mgの単回経口投与後の放射能の糞中及び尿中総回収率は平均で約87%であり、

放射能のほとんどが糞中に排泄された（約86%）。Ledipasvirの未変化体の糞中排泄率は平均で投

与量の70%であり、酸化代謝物であるM19の排泄率は投与量の2.2%であった。この結果は、

ledipasvirの主排泄経路が未変化体の胆汁中排泄であり、尿中排泄は少ないことを示している（約

1%）。HARVONI投与後のledipasvirの消失半減期の中央値は47時間であった。 [14C]- sofosbuvir 400 mgを単回経口投与後の放射能の平均総回収率は92%超であり、尿中、糞中及

び呼気中でそれぞれ約80%、14%及び2.5%が排泄された。尿中の排泄放射能の大部分は、

GS-331007（78%）であり、未変化体であるsofosbuvirは3.5%であった。これらの結果から、

GS-331007の主要排泄経路は尿中であることが示された。HARVONI投与後のsofosbuvir及び

GS-331007の消失半減期の中央値はそれぞれ0.5時間及び27時間であった。特別な集団腎機能障害患者: 重度の腎機能障害（eGFR <30mL/分 Cockcroft-Gaul法）を有するHCV非感染

被験者にledipasvir 90 mgを単回投与し、薬物動態を検討した。Ledipasvirの薬物動態において、

健康被験者と重度の腎機能障害を有する被験者で臨床的に重要な違いはみられなかった。軽度（eGFR ≥50 mL/min/1.73m2及び<80 mL/min/1.73m2）、中等度（eGFR ≥30 mL/min/1.73m2

及び＜50 mL/min/1.73m2）、重度（eGFR <30 mL/min/1.73m2）及び血液透析が必要な末期腎不

全を有するHCV非感染患者にsofosbuvir 400 mgを単回投与し、薬物動態を検討した。腎機能が

正常（eGFR >80 mL/min/1.73m2）な場合と比較して、軽度、中等度及び重度の腎機能障害があ

る場合は、sofosbuvirのAUC0-infはそれぞれ61%、107%及び171%増加し、またGS-331007のAUC0-inf

がそれぞれ55%、88%及び451%増加した。末期腎不全患者では、sofosbuvirを透析1時間前に投

与した場合、腎機能が正常な被験者と比較して、sofosbuvir及びGS-331007のAUC0-infはそれぞ

れ28%及び1280%増加し、透析1時間後に投与した場合、それぞれ60%及び2070%増加した。4時間の血液透析で、投与量の約18%が除去された［用法・用量（2.2）、特別な集団での使用（8.6）参照］。人種：HCV感染被験者におけるポピュレーションPK解析によりledipasvir、sofosbuvir及び

GS-331007の曝露量において、人種は臨床上重要な影響を及ぼさないことが示された。性別：HCV感染被験者におけるポピュレーションPK解析によりsofosbuvir及びGS-331007の薬物

動態について、性別は臨床上重要な影響を及ぼさないことが示された。LedipasvirのAUC及び

Cmaxは男性と比較して、女性でそれぞれ77%及び58%高かったが、第3相試験を通して男性及び

女性ともに高い反応率（SVR90%超）が示され、安全性プロファイルも同様であったことから、

性別とledipasvir曝露との関連性は臨床的に重要ではないと考えられる。小児患者：小児患者におけるledipasvir又はsofosbuvirの薬物動態は確立されていない［特別な集団での使用（8.4）参照］。高齢者：HCV感染被験者におけるポピュレーションPK解析では、検討された年齢層（18歳～

80歳）で、年齢はledipasvir、sofosbuvir及びGS-331007の曝露量において臨床上重要な影響を及

ぼさないことが示された［特別な集団での使用（8.5）参照］。肝機能障害患者：重度の肝機能障害（Child-Pugh分類 C）を有するHCV非感染被験者に、

ledipasvir 90 mgを投与し、薬物動態を検討した。Ledipasvirの血漿中曝露量（AUC0-inf）は重度

の肝機能障害のある被験者と対照群である肝機能が正常な被験者とで同様であった。HCV感染

被験者におけるポピュレーションPK解析の結果、ledipasvirの曝露量において、肝硬変は臨床上

重要な影響を及ぼさないことが示された［特別な集団での使用（8.7）参照］。中等度から重度の肝機能障害（Child-Pugh分類 B及びC）を有するHCV感染被験者に、sofosbuvir 400 mgを7日間投与してsofosbuvirの薬物動態を検討した。正常な肝機能の被験者と比較し、中

等度及び重度の肝機能障害患者では、sofosbuvirのAUC0-24はそれぞれ126%及び143%高く、

GS-331007のAUC0-24はそれぞれ18%及び9%高かった。HCV感染被験者におけるポピュレーショ

ンPK解析では、sofosbuvir及びGS-331007の曝露量において、肝硬変の有無は臨床的に重要な影

響を及ぼさないことが示された［特別な集団での使用（8.7）参照］。薬物相互作用の評価 Ledipasvir及びsofosbuvirは、薬物トランスポーターであるP-gp及びBCRPの基質であるが、

GS-331007は基質ではない。P-gp誘導作用のある薬剤（リファンピン、セント・ジョーンズ・ワ

10

ート等）は、ledipasvir及びsofosbuvirの血漿中濃度を低下させ、HARVONIの治療効果を減弱させ

る可能性があるので、HARVONIと併用は推奨されない［警告及び使用上の注意(5.2）参照］。

P-gp及び/又はBCRPの阻害剤は、GS-331007の血漿中濃度を上昇させることなく、ledipasvir及び

sofosbuvirの血漿中濃度を上昇させる可能性がある；HARVONIとP-gp及び/又はBCRPの阻害剤と

の併用は可能であると考えられる。Ledipasvir及びsofosbuvirは肝臓の取り込みトランスポーター

であるOCT1、OATP1B1及びOATP1B3の基質ではない。GS-331007は有機アニオントランスポー

ターであるOAT1、OAT3又は有機カチオントランスポーターであるOCT2を含む腎臓のトランス

ポーターの基質ではない。 Ledipasvirは緩徐な酸化による代謝を受けるがその機序は不明である。In vitroではCYPによる

ledipasvirの代謝は検出されなかった。Ledipasvirの主要消失経路は、未変化体の胆汁中排泄であ

る。SofosbuvirはCYP及びUGT1A1の基質ではない。HARVONIのCYP又はUGT1A1を介した臨床

的に重要な薬物相互作用はないと考えられる。 Ledipasvir、sofosbuvir及びGS-331007の曝露量に対する併用薬剤の影響を表4に示す［薬物相互作用（7.2）参照］。

表 4 薬物相互作用：併用薬剤存在下での Ledipasvir、Sofosbuvir 及び血中主要代謝物 GS-331007 の

薬物動態パラメータの変化 a

併用薬併用薬投与量(mg)

Ledipasvir投与量(mg)

Sofosbuvir投与量(mg)

N

併用薬あり/なしでの Ledipasvir、Sofosbuvir 及び

GS-331007 の薬物動態の平均変化率（90% CI）影響なし=1.00

Cmax AUC Cmin


300/100 1 日 1 回

90 1 日 1 回

400 1 日 1 回 30

ledipasvir 1.98 (1.78, 2.20)

2.13 (1.89, 2.40)

2.36 (2.08, 2.67)

sofosbuvir 0.96 (0.88, 1.05)

1.08 (1.02, 1.15) NA

GS-331007 1.13 (1.08, 1.19)

1.23 (1.18, 1.29)

1.28 (1.21, 1.36)

Cyclosporine 600 単回投与 ND 400

単回投与 19 sofosbuvir 2.54

(1.87, 3.45) 4.53

(3.26, 6.30) NA

GS-331007 0.60 (0.53, 0.69)

1.04 (0.90, 1.20) NA

Darunavir/ ritonavir

800/100 1 日 1 回

90 1 日 1 回 ND 23 ledipasvir 1.45

(1.34, 1.56) 1.39

(1.28, 1.49) 1.39

(1.29, 1.51)

ND 400 単回投与 18

sofosbuvir 1.45 (1.10, 1.92)

1.34 (1.12, 1.59) NA

GS-331007 0.97 (0.90, 1.05)

1.24 (1.18, 1.30) NA

Efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir DFb

600/200/300 1 日 1 回

90 1 日 1 回

400 1 日 1 回 14

ledipasvir 0.66 (0.59, 0.75)

0.66 (0.59, 0.75)

0.66 (0.57, 0.76)

sofosbuvir 1.03 (0.87, 1.23)

0.94 (0.81, 1.10) NA

GS-331007 0.86 (0.76, 0.96)

0.90 (0.83, 0.97)

1.07 (1.02, 1.13)


150/150 1 日 1 回

90 1 日 1 回

400 1 日 1 回 29

ledipasvir 1.63 (1.51, 1.75)

1.78 (1.64, 1.94)

1.91 (1.76, 2.08)

sofosbuvir 1.33 (1.14, 1.56)

1.36 (1.21, 1.52) NA

GS-331007 1.33 (1.22, 1.44)

1.44 (1.41, 1.48)

1.53 (1.47, 1.59)

Famotidine

40 単回投与

HARVONI と同時投与

90 単回投与

400 単回投与

12

ledipasvir 0.80 (0.69, 0.93)

0.89 (0.76, 1.06) NA

sofosbuvir 1.15 (0.88, 1.50)

1.11 (1.00, 1.24) NA

GS-331007 1.06 (0.97, 1.14)

1.06 (1.02, 1.11) NA

40 単回投与

HARVONI 投与 12 時間前

12

ledipasvir 0.83 (0.69, 1.00)

0.98 (0.80, 1.20) NA

sofosbuvir 1.00 (0.76, 1.32)

0.95 (0.82, 1.10) NA

GS-331007 1.13 (1.07, 1.20)

1.06 (1.01, 1.12) NA

11

併用薬併用薬投与量 (mg)

Ledipasvir投与量 (mg)

Sofosbuvir投与量 (mg)

N

併用薬あり/なしでの Ledipasvir、Sofosbuvir 及び

GS-331007 の薬物動態の平均変化率（90% CI）影響なし=1.00

Cmax AUC Cmin

Methadone 30 ~ 130/日 ND 400 1 日 1 回 14

sofosbuvir 0.95 (0.68, 1.33)

1.30 (1.00, 1.69) NA

GS-331007 0.73 (0.65, 0.83)

1.04 (0.89, 1.22) NA

Omeprazole

20 1 日 1 回

HARVONI と同時投与

90 単回投与

400 単回投与 16

ledipasvir 0.89 (0.61, 1.30)

0.96 (0.66, 1.39) NA

sofosbuvir 1.12 (0.88, 1.42)

1.00 (0.80, 1.25) NA

GS-331007 1.14, (1.01, 1.29)

1.03 (0.96, 1.12) NA

20 1 日 1 回

Ledipasvir 投与 2 時間前

30 単回投与 ND 17 ledipasvir 0.52

(0.41, 0.66) 0.58

(0.48, 0.71) NA

Rifampinc 600 1 日 1 回

90 単回投与 ND 31 ledipasvir 0.65

(0.56, 0.76) 0.41

(0.36, 0.48) NA

Simeprevir 150 1 日 1 回

30 1 日 1 回 ND 22 ledipasvir 1.81

(1.69, 1.94) 1.92

(1.77, 2.07) NA

Tacrolimus 5 単回投与 ND 400

単回投与 16 sofosbuvir 0.97

(0.65, 1.43) 1.13

(0.81, 1.57) NA

GS-331007 0.97 (0.83, 1.14)

1.00 (0.87, 1.13) NA

NA = データなし/該当せず、ND = 未投与 a. 相互作用を検討した試験はすべて健康被験者を対象とした。 b. ATRIPLA®（efavirenz、emtricitabine、tenofovir DF）として投与。 c. 本試験は、他の探索的な HCV 直接作用型抗ウイルス剤の存在下で実施された。

Abacavir と lamivudine、emtricitabine、rilpivirine、enofovir DF 又は raltegravir との併用では、ledipasvir、sofosbuvir 及び GS-331007 の薬物動態学的パラメータに影響を及ぼさなかった。 Ledipasvir は、薬物トランスポーターである P-gp 及び BCRP を阻害し、併用投与したこれらトラン

スポーターの基質の消化管での吸収を増加させる可能性がある。Ledipasvir は、臨床で到達する血

漿中濃度を上回る濃度でのみトランスポーターであるOATP1B1、OATP1B3及びBSEPを阻害する。

Ledipasvir はトランスポーターである MRP2、MRP4、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1 及び OCT1の阻害剤ではない。Ledipasvir による薬物相互作用の可能性は、主として消化管での P-gp 及び BCRPの阻害に限られる。蛋白結合率が高いことから、ledipasvir による全身循環における臨床的に重要

なトランスポーターの阻害はないと考えられる。Sofosbuvir 及び GS-331007 は薬物トランスポータ

ーである P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3 及び OCT1 を阻害剤ではない。また、

GS-331007 は OAT1、OCT2 及び MATE1 の阻害剤ではない。Ledipasvir、sofosbuvir 及び GS-331007は CYP 又は UGT1A1 を誘導も阻害もしない。併用薬剤の曝露における ledipasvir 及び sofosbuvir の影響を表 5 に示す［薬物相互作用（7.2）参照］。

表 5 薬物相互作用：Ledipasvir、sofosbuvir 又は HARVONI 存在下での併用薬剤の薬物動態パラメ

ータの変化 a


Ledipasvir 投与量 (mg)

Sofosbuvir投与量(mg) N

Ledipasvir, Sofosbuvir 又は HARVONI併用下/非併用下での併用薬の薬物動態

の平均変化率（90% CI）影響なし=1.00

Cmax AUC Cmin


Atazanavir 300 1 日 1 回 90

1 日 1 回 400

1 日 1 回 30

1.07 (1.00, 1.15)

1.33 (1.25, 1.42)

1.75 (1.58, 1.93)

ritonavir 100 1 日 1 回

0.93 （0.84, 1.02)

1.05 (0.98, 1.11)

1.56 (1.42, 1.71)


Elvitegravir 150 1 日 1 回 90

1 日 1 回 400

1 日 1 回 29

0.88 (0.82, 0.95)

1.02 (0.95, 1.09)

1.36 (1.23, 1.49)

cobicistat 150 1 日 1 回

1.25 (1.18, 1.32)

1.59 (1.49, 1.70)

4.25 (3.47, 5.22)

12


Ledipasvir 投与量 (mg)

Sofosbuvir投与量(mg) N

Ledipasvir, Sofosbuvir 又は HARVONI併用下/非併用下での併用薬の薬物動態

の平均変化率（90% CI）影響なし=1.00

Cmax AUC Cmin

Norelgestromin

norgestimate 0.180/0.215/0.25/ ethinyl estradiol

0.025 1 日 1 回

90 1 日 1 回 ND

15

1.02 (0.89, 1.16)

1.03 (0.90, 1.18)

1.09 (0.91, 1.31)

ND 400 1 日 1 回

1.07 (0.94, 1.22)

1.06 (0.92, 1.21)

1.07 (0.89, 1.28)

Norgestrel

90 1 日 1 回 ND 1.03

(0.87, 1.23) 0.99

(0.82, 1.20 1.00

(0.81, 1.23)

ND 400 1 日 1 回

1.18 (0.99, 1.41)

1.19 (0.98, 1.45)

1.23 (1.00, 1.51)

Ethinyl estradiol

90 1 日 1 回 ND 1.40

(1.18, 1.66) 1.20

(1.04, 1.39) 0.98

(0.79, 1.22)

ND 400 1 日 1 回

1.15 (0.97, 1.36)

1.09 (0.94, 1.26)

0.99 (0.80, 1.23)

Raltegravir 400 1 日 2 回

90 1 日 1 回 ND 28 0.82

(0.66, 1.02) 0.85

(0.70, 1.02) 1.15

(0.90, 1.46)

ND 400 単回投与 19 0.57

(0.44, 0.75) 0.73

(0.59, 0.91) 0.95

(0.81, 1.12)

Simeprevir 150 1 日 1 回

30 1 日 1 回 ND 22 2.61

(2.39, 2.86) 2.69

(2.44, 2.96) NA

Tacrolimus 5 単回投与 ND 400

単回投与 16 0.73 (0.59, 0.90)

1.09 (0.84, 1.40) NA

Tenofovir DF

300 1 日 1 回 b 90

1 日 1 回 400

1 日 1 回

15 1.79 (1.56, 2.04)

1.98 (1.77, 2.23)

2.63 (2.32, 2.97)

300 1 日 1 回 c 14 1.32

(1.25, 1.39) 1.40

(1.31, 1.50) 1.91

(1.74, 2.10) NA = データなし/該当せず、ND = 未投与 a. 相互作用を検討した試験はすべて健康被験者を対象とした。 b. ATRIPLA（efavirenz、emtricitabine、tenofovir DF）として投与。 c. COMPLERA®（emtricitabine、rilpivirine、tenofovir DF）として投与。

Ledipasvir 又は sofosbuvir は、以下の併用薬剤の薬物動態学的パラメータに影響を及ぼさない：

abacavir、cyclosporine、darunavir/ritonavir、efavirenz、emtricitabine、lamivudine、methadone 又は rilpivirine

12.4 微生物学作用機序 Ledipasvir はウイルス複製に必要な HCV NS5A 蛋白質の阻害剤である。In vitro 耐性発現試験及び

交差耐性試験結果から、レジパスビルの作用機序が NS5A を介したものであることが示唆されてい

る。 Sofosbuvirはウイルス複製に必要であるHCV NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼに対する阻害剤

である。Sofosbuvir はヌクレオチドプロドラッグであり、細胞内で活性代謝物であるウリジン三リ

ン酸体（GS-461203）に変換され、NS5B ポリメラーゼにより取り込まれ、チェーンターミネータ

ーとして作用する。生化学的アッセイにおいて、GS-461203 は HCV ジェノタイプ 1b、2a、3a 及び

4a型組換えNS5Bポリメラーゼを IC50値 0.7～2.6 µMで阻害した。GS-461203はヒトDNA及びRNAポリメラーゼ阻害剤でもミトコンドリア RNA ポリメラーゼ阻害剤でもない。抗ウイルス活性 HCV ジェノタイプ 1a 及び 1b 型由来の全長レプリコン細胞に対する ledipasvir の EC50値は、それ

ぞれ 0.031 及び 0.004 nM であった。臨床分離株の NS5A 配列をコードするキメラレプリコン細胞

に対する ledipasvir の EC50値中央値は、ジェノタイプ 1a 及び 1b 型でそれぞれ 0.018 nM（範囲：0.009～0.085 nM、N=30）及び 0.006 nM（範囲：0.004～0.007 nM、N=3）であった。Ledipasvir の抗ウイ

ルス活性は、ジェノタイプ 1 型に比べて 4a、5a 及び 6a 型では小さく、EC50値はそれぞれ 0.39 nM、

0.15 nM 及び 1.1 nM である。Ledipasvir はジェノタイプ 2a、2b、3a 及び 6e 型に対する活性も小さ

く、EC50値はそれぞれ 21～249 nM、16～530 nM、168 nM 及び 264 nM である。 HCV ジェノタイプ 1a、1b、2a、3a 及び 4a 型の全長レプリコン細胞、並びにジェノタイプ 2b、5a又は 6a 型由来の NS5B 配列をコードするジェノタイプ 1b 型キメラレプリコン細胞に対する

sofosbuvir の EC50値は 14～110 nM であった。臨床分離株の NS5B 配列をコードするキメラレプリ

13

コン細胞に対するソホスブビルの EC50の値中央値は、ジェノタイプ 1a 型で 62 nM（範囲：29～128 nM、N=67）、1b 型で 102 nM（範囲：45～170 nM、N=29）、2 型で 29 nM（範囲： 14～81 nM、

N=15）及び 3a 型で 81 nM（範囲：24～181 nM、N=106）であった。増殖性ウイルスアッセイによ

るジェノタイプ 1a 及び 2a 型に対する sofosbuvir の EC50 値は、それぞれ 30 nM 及び 20 nM であっ

た。レプリコン細胞において、ledipasvir と併用した場合の sofosbuvir の評価で、HCV RNA 量低下に対

する拮抗作用は認められなかった。耐性

培養細胞 HCV ジェノタイプ 1a 及び 1b 型のレプリコン細胞株で、ledipasvir に対する感受性低下が検出さ

れた。ジェノタイプ 1a 及び 1b 型のいずれにおいても、Y93H が NS5A の主な耐性変異として検

出され、ジェノタイプ 1a 型では Q30E も検出された。これらの変異は ledipasvir に対する感受性

を著しく低下させた（EC50値で 1000 以上）。 HCV ジェノタイプ 1b、2a、2b、3a、4a、5a 及び 6a 型のレプリコン細胞株で、sofosbuvir に対す

る感受性低下が検出された。検討した全てのレプリコン細胞で NS5B S282T が sofosbuvir の感受

性低下に関与していた。S282T 変異を有する 8 つのジェノタイプのレプリコン細胞で sofosbuvirの感受性は 2～18 倍低下した。臨床試験第 3 相試験で HARVONI が投与された被験者の統合解析では、37 例（ジェノタイプ 1a 型が 29例、ジェノタイプ 1b 型が 8 例）がウイルス学的治療不成功（再燃が 35 例、服薬不遵守が明確な

治療中のブレークスルーが 2 例）のため耐性解析の対象となった。大規模シークエンシング（ア

ッセイカットオフ値：1%）によるベースライン後の NS5A 塩基配列及び NS5B 塩基配列がそれ

ぞれ 37 例中 37 例、37 例中 36 例で得られた。ジェノタイプ 1a 型のウイルス学的治療不成功 29 例のうち、55%（16/29 例）の被験者において

治療不成功時点でアミノ酸位 K24R、M28T/V、Q30R/H/K/L、L31M 又は Y93H/N に NS5A 耐性

変異が確認された。これら 16 例のうち 5 例の被験者ではベースライン時にも NS5A に関連する

耐性変異があった。治療不成功時点で最も頻度が高かった耐性変異は、Q30R、Y93H 又は N 及

び L31M であった。ジェノタイプ 1b 型のウイルス学的治療不成功 8 例のうち、88%（7/8 例）の被験者において治療

不成功時点でアミノ酸位 L31V/M/I 又は Y93H に NS5A 耐性変異が確認された。これら 7 例のう

ち 3 例の被験者ではベースライン時にも NS5A 耐性変異がみられた。治療不成功時点で最も頻度

が高かった耐性変異は Y93H であった。ウイルス学的治療不成功例の 38%（14/37 例）で、治療不成功時点で 2 つ以上の NS5A 耐性変異

が確認された。薬剤感受性解析では、ウイルス学的治療不成功時点で NS5A 耐性変異が検出された被験者から得

られたベースライン後の分離株において、ledipasvir に対し 20～243（解析した最大値）倍を超え

た感受性低下が見られた。第 3 相試験では、治療下において sofosbuvir に関連する NS5B 耐性変異 L159（1 例）及び V321（2 例）が検出された。さらに、ジェノタイプ 1a 型の治療不成功被験者における次世代シーク

エンシングでは、よく見られる NS5B 耐性変異である D61G、A112T、E237G 及び S473T での変

異が検出される頻度は低かった（それぞれ、3 例、2 例、2 例及び 1 例）。なお、D61D の変異

は、肝移植前の被験者を対象とした試験で、HCV ジェノタイプ 1a 型感染被験者において以前に

見られている。これら変異の臨床的意義については現段階では不明である。 Sofosbuvir に関連する NS5B 耐性変異 S282T は、第 3 相試験で SVR を達成しなかった被験者の

いずれの分離株でも検出されなかった。しかし、第 2 相試験の被験者 1 例で、本剤 8 週間投与後

のウイルス学的治療不成功時点で NS5A 耐性変異 L31M、Y93H 及び Q30L 並びに NS5B 耐性変

異 S282T、L320V/I 及び V321I が検出された。交差耐性 Ledipasvir は sofosbuvir の耐性変異である NS5B S282T に十分な活性を示し、一方、sofosbuvir はledipasvirのNS5Aの全ての耐性変異に感受性を示した。Sofosbuvir及び ledipasvirは、いずれもNS5B非ヌクレオシド阻害剤や NS3 プロテアーゼ阻害剤など、別の作用機序を有する直接作用型抗ウイ

ルス薬の耐性変異に対して十分な活性を有した。Ledipasvirに耐性を示すNS5Aの変異は他のNS5A

14

阻害剤の抗ウイルス活性も減弱する可能性がある。Ledipasvir/sofosbuvir の有効性は NS5A 阻害剤

を含むレジメンによる治療が不成功であった患者においては確立されていない。耐性変異の持続 Ledipasvir 又は sofosbuvir への耐性に関連する変異の持続に関するデータはない。他の NS5A 阻害

薬に対する耐性変異が 1 年以上持続した例がある。ベースライン時の HCV 耐性関連変異の治療効果への影響ベースライン時の NS5A 耐性変異と再燃率の関連を探索するために解析を実施した。第 3 相試験

の統合解析の結果、23%（1589 例中 370 例）の被験者において、ベースライン時に NS5A 耐性変

異（NS5A アミノ酸 24、28、30、31、32、38、58、92 又は 93 位の何らかの変異）を有していたこ

とがポピュレーション又は大規模シークエンシングにより判明した。 ION-1 及び ION-3 試験では、ベースライン時に NS5A 耐性変異を有する未治療の被験者における

HARVONI の 8 週間治療後の再燃率は 6%（48 例中 3 例）、12 週間治療後の再燃率は 1%（113 例

中 1 例）であった。ベースライン時に NS5A 耐性変異が見られなかった被験者における HARVONIの 8 週間治療後の再燃率は 5%（167 例中 8 例）、12 週間治療後の再燃率は 1%（306 例中 3 例）

であった。ベースライン時に NS5A 耐性変異を有する治療経験のある被験者における HARVONI の 12 週間治

療後の再燃率は 22%（23 例中 5 例）、24 週間治療後の再燃率は 0%（19 例中 0 例）であった。再燃した被験者で見られたベースライン時のNS5A耐性変異は、ジェノタイプ 1a型ではM28T/V、

Q30H、30R、L31M、H58P、Y93H 及び Y93N であり、ジェノタイプ 1b 型では L28M、A92T 及び

Y93H であった。NS5A 耐性変異が複数見られた被験者では再燃率が高かった。ベースライン時に NS5B ヌクレオシド阻害剤への耐性に関連する変異（L159F+C316N 20 例；L159F 1 例；N142T 3 例）を有する被験者 24 例の全てが SVR を達成した。第 3 相試験の被験者では、ベ

ースライン時の NS5B 配列において、ポピュレーション又は大規模シークエンシングによる

sofosbuvir の耐性に関連する変異 S282T は確認されなかった。

13 毒性

13.1 がん原性、変異原性及び生殖能に対する影響

がん原性及び変異原性 Ledipasvir：Ledipasvir は、in vitro 及び in vivo コアバッテリー試験、すなわち細菌を用いる復帰突

然変異試験、ヒト末梢リンパ球を用いる染色体異常試験及び in vivo ラット小核試験において遺伝

毒性を認めなかった。マウス及びラットにおける ledipasvir のがん原性試験は現在実施中である。 Sofosbuvir：Sofosbuvir は、in vitro 及び in vivo コアバッテリー試験、すなわち細菌を用いる復帰突

然変異試験、ヒト末梢リンパ球を用いる染色体異常試験及び in vivo マウス小核試験において遺伝

毒性を認めなかった。 Sofosbuvirでは2年間のマウス及びラットがん原性試験を実施した。雄マウスにおいては200 mg/kg/日、雌ラットにおいては 600 mg/kg/日、雌雄ラットには 750 mg/kg/日までの用量が投与された。マ

ウス及びラットにおいて投与された最高用量において、薬剤に関連する腫瘍の発生率が上昇するこ

とはなかった。この時の主要代謝物 GS-331007 の曝露量は、臨床曝露量と比較してそれぞれ 4 倍

（雄マウス）及び 18 倍（雌マウス）、8 倍（雄ラット）及び 10 倍（雌ラット）であった。生殖能 Ledipasvir：Ledipasvir は、交配及び生殖能に対し有害作用を示さなかった。雌ラットでは、推奨臨

床用量でのヒト曝露量と比較して母動物での曝露量が 3 倍以上の時、平均黄体数及び着床数が軽度

低下した。無影響量での、ledipasvir の曝露量は推奨臨床用量でのヒト曝露量の 5 倍（雄）及び 2倍（雌）であった。 Sofosbuvir：Sofosbuvir はラットにおいて、胚・胎児の生存及び生殖能に対し影響を認めなかった。

検討した最高用量では、循環血中の主要代謝物 GS-331007 の曝露量は、推奨臨床用量でのヒト曝

露量の約 5 倍であった。

13.2 動物における毒性試験及び薬理学的試験

Sofosbuvir：心臓の変性及び炎症が 2000 mg/kg/日の GS-9851（約 50%の sofosbuvir を含有する立体

異性体混合物）をラットに最大 5 日間投与したときに観察された。この用量での主要代謝物

15

GS-331007 の曝露量（AUC）は推奨臨床用量でのヒト曝露量の約 17 倍である。心臓の変性及び炎

症はマウス、ラット及びイヌでのそれぞれ 3 カ月、6 カ月及び 9 カ月までの試験で観察されず、こ

のときのGS-331007の曝露量は推奨臨床用量でのヒト曝露量のそれぞれ 24、5及び 17倍であった。

ラットに sofosbuvir を最大 750mg/kg/日投与した 2 年間のがん原性試験（GS-331007 曝露量は推奨

臨床用量の約 9 倍）でも、心臓の変性及び炎症は認められなかった。

14 臨床試験

14.1 臨床試験の概要

HARVONI の有効性は、第 3 相試験 3 試験において計 1518 例のジェノタイプ 1 型の代償性肝疾患

を有する C 型慢性肝炎（CHC）被験者を対象とした試験で検討された。 • ION-3試験：肝硬変のない未治療被験者［臨床試験（14.2）参照］ • ION-1試験：肝硬変あり及びなしの未治療被験者［臨床試験（14.2）参照］ • ION-2試験：肝硬変あり及びなしの患者で、HCVプロテアーゼ阻害剤を含むインターフェロン

をベースとする前治療が不成功であった被験者［臨床試験（14.3）参照］第 3 相試験 3 試験では全て HARVONI（90 mg の ledipasvir 及び 400 mg の sofosubvir を含有する固

定用量錠を 1 日 1 回投与）の有効性を ribavirin 併用下/非併用下で検討した。投与期間は各試験で

固定した。臨床試験の実施期間中の血漿中 HCV RNA 量は、High Pure System を用いた COBAS TaqMan HCV test（バージョン 2.0）にて測定した。同測定法の定量下限値は 25 IU/mL であった。持続的ウイルス陰性化（SVR）を主要評価項目とし、SVR は治療終了 12 週間後の HCV RNA 量が

定量下限値未満と定義した。再燃は副次的評価項目とし、最終測定時に HCV RNA レベルが定量下

限値未満であったが、治療後に 2 度続けて又は治療後の最終測定時に HCV RNA レベルが定量下限

値以上となった場合とした。

14.2 未治療被験者を対象とした臨床試験

肝硬変のない成人未治療被験者を対象とした試験 - ION-3（0108 試験） ION-3 試験は肝硬変のない未治療のジェノタイプ 1 型 CHC 患者を対象とした無作為化、オープン

ラベル試験である。HCV ジェノタイプ（1a 又は 1b 型）により層別無作為化を行い、被験者を以下

の 3 投与群へ 1:1:1 の割合で割り付けた：HARVONI 8 週間投与、HARVONI 12 週間投与又は

HARVONI+ribavirin 8 週間投与人口統計学的特性及びベースライン特性は投与群間で類似していた。被験者 647 例の年齢の中央値

は 55 歳（範囲：20～75 歳）、男性が 58%、白人 78%、黒人 19%、ヒスパニック又はラテン系 6%、

平均 BMI 28 kg/m2（範囲：18～56 kg/m2）、ベースライン時の HCV RNA 量が 800,000IU/mL 以上

が 81%、ジェノタイプ 1a 型 HCV 感染被験者が 80%、非 CC（CT 又は TT）IL28B 遺伝子型を有す

る患者が 73%であった。 ION-3 試験における HARVONI 投与 8 週及び 12 週後の投与群別の反応率を表 6 に示す。Ribavirin併用によって、HARVONI で示された反応率を上回ることがなかったため、表 6 には

HARVONI+ribavirin 群は示していない。

表 6 ION-3 試験：ジェノタイプ 1 の肝硬変のない未治療被験者に対する 8 週間及び 12 週間投与における反応率

HARVONI 8 週 (N = 215)

HARVONI + RBV 8 週 (N = 216)

SVR 94% (202/215) 93% (201/216) SVR が得られなかった被験者の転帰

治療中のウイルス学的治療不成功 0/215 0/216 再燃 a 5% (11/215) 1% (3/216) その他 b 1% (2/215) 3% (5/216)

ジェノタイプ別 SVR ジェノタイプ 1a 型 93% (159/171) 96% (165/172) ジェノタイプ 1b 型 98% (42/43) 98% (43/44)

16

a. 再燃の分母は、治療最終時の HCV RNA 量が定量限界未満の患者数である。 b. 「その他」には、SVR12 が得られず、かつウイルス学的治療不成功の基準を満たさなかった患者（追跡調

査不能例等）を含む。 c. ジェノタイプ 1 型であることが確認されなかった 1 例はこのサブグループ解析から除外した。

HARVONI の 8 週間投与と 12 週間投与の差は、-2.3%（97.5%信頼区間：-7.2% ~ 2.5%）であった。ベ

ースラインの HCV RNA レベルが 6x106 IU/mL 未満の被験者では、HARVONI の 8 週間投与の SVR は

97%（119/123 例）、12 週間投与の SVR は 96%（126/131 例）であった。ベースライン時のウイルス量別再燃率を表 7 に示す。

表 7 ION-3 試験：ジェノタイプ 1 型の肝硬変のない未治療被験者に対する 8 週間及び 12 週間投与後のベースライン時のウイルス量別再燃率


HARVONI + RBV 8 週 (N = 216)

治療終了時に反応が認められた被験者 94% (202/215) 93% (201/216) ベースラインの HCV RNA レベル a

6x106 IU/mL 未満 2% (2/123) 2% (2/131) 6x106 IU/mL 以上 10% (9/92) 1% (1/85)

a. HCV RNA 量は、Roche TaqMan Assay を用いて測定した；被験者の HCV RNA 量は受診から受診の間で異

なる可能性がある。

肝硬変あり及びなしの成人未治療被験者を対象とした試験- ION-1（0102 試験） ION-1 試験は進行中の無作為化、オープンラベル試験であり、ジェノタイプ 1 型の未治療 CHC 患

者で肝硬変のある患者を含む 865 例の被験者を対象に、HARVONI±ribavirin の 12 週間投与又は 24週間投与を評価した。被験者を HARVONI 12 週間投与群、HARVONI+ribavirin 12 週間投与群、

HARVONI 24 週間投与群及び HARVONI+ribavirin 24 週間投与群に 1:1:1:1 の割合で割り付けた。肝

硬変の有無及び HCV ジェノタイプ（1a 又は 1b 型）により層別無作為化を行った。主要評価項目

である SVR の中間解析には、12 週間投与群の全被験者（431 例）を含めた。24 週間投与群に割付

けられた全被験者（434 例）の SVR 率は中間解析時点では得られていなかった。人口統計学的特性及びベースライン特性は投与群間で類似していた。投与患者 865 例の年齢の中央

値は 54 歳（範囲：18～80 歳）、男性が 59%、白人 85%、黒人 12%、ヒスパニック又はラテン系

12%、平均 BMI 27 kg/m2（範囲：18～48 kg/m2）、ベースライン時の HCV RNA 量が 800,000IU/mL以上が 79%、ジェノタイプ 1a 型 HCV 感染被験者が 67%、非 CC（CT 又は TT）IL28B 遺伝子型を

有する被験者が 70%であり、肝硬変を有する被験者は 16%であった。 ION-1 試験における 12 週間投与群の反応率を表 8 に示す。Ribavirin 併用によって、HARVONI で示された反応率を上回ることがなかったため、表 8 には HARVONI+ribavirin 群は示していない。

表 8 ION-1 試験：ジェノタイプ 1 の肝硬変あり及びなしの未治療被験者に対する 12 週間投与における反応率


SVRa 99% (210/213) SVR が得られなかった被験者の転帰

治療中のウイルス学的治療不成功 a 0/213 再燃 a, b <1% (1/212) その他 a, c 1% (2/213)

a. ジェノタイプ 4 型の 1 例を除く。 b. 再燃の分母は、治療最終時の HCV RNA 量が定量限界未満の患者数である。 c. 「その他」には、SVR12 が得られず、かつ、ウイルス学的治療不成功の基準を満

たさなかった患者（追跡調査不能例等）を含む。特定の部分集団における再燃率を表9に示す。

17

表 9 ION-1 試験：ジェノタイプ 1 の肝硬変あり及びなしの未治療被験者に対する 12 週間投与の部分集団別再燃率


ジェノタイプ a ジェノタイプ 1a 型 98% (142/145) ジェノタイプ 1b 型 100% (67/67)

肝硬変 b なし 99% (176/177) あり 94% (32/34)

a. ジェノタイプ 1 型出ることが確認できなかった 1 例及びジェノタイプ 4 型

の被験者 1 例を除く。 b. 再燃の分母は、治療最終時のHCV RNA量が定量限界未満の患者数である。

14.3 前治療不成功の被験者を対象とした臨床試験

治療経験のある肝硬変あり又はなしの成人被験者を対象とした試験- ION-2（0109試験） ION-2試験は、無作為化、オープンラベル試験であり、HCVプロテアーゼ阻害剤を含むインターフェ

ロンをベースとする前治療が不成功であった肝硬変のある又はないジェノタイプ1型HCV感染被験者

を対象に、HARVONI±ribavirin の12週間又は24週間投与を評価した試験である。被験者はHARVONI 12週間投与群、HARVONI+ribavirin 12週間投与群、HARVONI 24週間投与群、HARVONI+ribavirin 24週間投与群に1:1:1:1に無作為に割り付けた。肝硬変の有無、HCVジェノタイプ（1a又は1b型）及びHCV前治療に対する反応（再燃/ブレークスルー又は無効）により層別無作為化を行った。人口統計学的特性及びベースライン特性は投与群間で類似していた。投与被験者440例の年齢の中央

値は57歳（範囲：24～75歳）、男性が65%、白人81%、黒人18%、ヒスパニック又はラテン系9%、平

均BMI 28 kg/m2（範囲：19～50 kg/m2）、ベースライン時のHCV RNA量が800,000IU/mL以上が89%、

ジェノタイプ1a型HCV感染被験者が79%、非CC（CT又はTT）IL28B遺伝子型を有する被験者が88%で

あり、肝硬変を有する被験者が20%であった。患者の47%がペグインターフェロン/ribavirinを用いた

前治療に不成功であった。治療不成功の患者の49%が再燃例/ブレークスルー例であり、51%は無効例

であった。HCVプロテアーゼ阻害剤併用下でペグインターフェロン及びribavirinによる前治療が不成

功であった被験者は53%であり、そのうち62%は再燃/ブレークスルー、38%は無効例であった。 ION-2試験におけるHARVONI投与群の反応率を表10に示す。Ribavirin併用によって、HARVONIで示

された反応率を上回ることがなかったため、表10にはHARVONI+ribavirin群は示していない。

表 10 ION-2 試験：ジェノタイプ 1 の肝硬変あり及びなしの前治療不成功の被験者に対する 12 週間及び 24 週間投与における反応率

HARVONI 12 週 (N=109)


SVR 94% (102/109) 99% (108/109) SVR が得られなかった被験者の転帰

治療中のウイルス学的治療不成功 0/109 0/109 再燃 a 6% (7/108) 0/109 その他 b 0/109 1% (1/109)

a. 再燃の分母は、治療最終時の HCV RNA 量が定量限界未満の患者数である。 b. 「その他」には、SVR12 が得られず、かつ、ウイルス学的治療不成功の基準を満たさなかった

患者（追跡調査不能例等）を含む。 ION-2試験において、SVR12及びSVR24の結果が得られた被験者（206/218例）では、SVR12が得られ

た被験者の全てでSVR24 が得られた。特定の部分集団における反応率及び再燃率を表11及び表12に示す。

18

表 11 ION-2 試験：ジェノタイプ 1 の前治療のある被験者に対する 12 週間及び 24 週間投与の部分集団別反応率



ジェノタイプ

ジェノタイプ 1a 型 95% (82/86) 99% (84/85) ジェノタイプ 1b 型 87% (20/23) 100% (24/24)

肝硬変 a なし 95% (83/87) 99% (85/86) あり 86% (19/22) 100% (22/22)

前治療のレジメン Peg-IFN + ribavirin 93% (40/43) 100% (58/58) HCV プロテアーゼ Peg-IFN + ribavirin 94% (62/66) 98% (49/50)

前治療に対する反応再燃/ブレークスルー 95% (57/60) 100% (60/60) 無効 92% (45/49) 98% (48/49)

a. 肝硬変の有無が分からなかった被験者を除く。

表 12 ION-2 試験：ジェノタイプ 1 の前治療のある被験者に対する 12 週間及び 24 週間投与の部分集団別再燃率



治療終了時に反応が認められた被験者 108 109 肝硬変 a

なし 5% (4/86)b 0% (0/86) あり 14% (3/22) 0% (0/22)

ベースライン時の NS5A 耐性関連変異の有無 c なし 2% (2/85) 0% (0/90) あり 22% (5/23) 0% (0/19)

IL28 C/C 0% (0/10) 0% (0/16) 非 C/C 7% (7/98) 0% (0/93)

a. 肝硬変の有無が分からなかった被験者を除く。 b. 肝硬変のない 4 例の再燃例は、全てベースライン時の NS5A 耐性関連変異が認められた。 c. NS5A 耐性関連変異は、NS5A の 24、28、30、31、58、92 又は 93 位のいずれかの変異を含む。

19

16 包装／保管方法及び取り扱い

HARVONIはオレンジ色のダイヤモンド型のフィルムコート錠で、表面に「GSI」及び裏面に「7985」の刻印がされている。1ボトルあたり、薬剤28錠（NDC 61958-1801-1）、乾燥材のシリカゲル及びポ

リエステルコイルが入っており、小児では開封できないようにされている。 30°C（86°F）以下の室温で保存すること。

• 薬剤はもとの容器に入れておくこと • ボトル上部の開封シールがはがれているもの、ないものは使用しないこと。

17 患者への情報

患者には、FDAが承認した患者向け添付文書（患者用情報）を読むよう助言すること。薬物相互作用 HARVONIには、他剤との薬物相互作用の可能性があることを伝えること。患者には、何らかの処方

箋薬、非処方箋薬又はセント・ジョーンズ・ワートを含むハーブ系サプリメントを用いる際には医療

提供者にその旨を報告するよう助言すること［警告及び使用上の注意（5.1、5.2）、薬物相互作用（7）参照］。 HCV伝播 C型肝炎ウイルス感染の治療の伝播に対する効果は分かっていないことを患者に伝え、治療中又は治

療が奏効しなかった場合にC型肝炎ウイルスの伝播を防ぐため適切な注意をすること。投与 HARVONIを投与スケジュールに従って摂食の有無に関わらず1日1回服用するように助言すること。

患者が、定時にHARVONIを服用しなかった場合は、同日であれば患者が思い出した時点ですぐ服用

すること。翌日から通常通り服用すること。1日にHARVONIを2錠以上服用しないよう助言すること。

製造販売：Gilead Sciences, Inc. Foster City, CA 94404 Harvoni、Complera、Sovaldi、Truvada及びVireadはGilead Sciences, Inc.及びその関連会社の登録商標である。AtriplaはBristol-Myers Squibb & Gilead Sciences, LLCの登録商標である。本文書中のその他全ての商標は、それぞれの権利

者に帰属する。 ©2015 Gilead Sciences, Inc. All rights reserved. 205834-GS-001

20

患者向け情報

HARVONI® (phonetic spelling)

(ledipasvir及びsofosbuvir)錠

あなたがHARVONIを服用する前及び処方されるごとにこの患者向け情報を読んでください。新

しい情報が含まれている場合があります。この情報は、あなたの状態や治療方法について医療関

係者への相談の代わりとなるものではありません。

HARVONIとは？ HARVONIは成人慢性（長期間持続している）C型肝炎ウイルスジェノタイプ1型の感染治療

に用いる処方箋薬です。 HARVONIは処方箋薬であるledipasvir及びsofosbuvir（SOVALDI®）を含んでいます。

18歳未満の小児では、HARVONIが安全で効果があるかどうかは分かっていません。 HARVONIを服用する前に医療提供者にどのようなことを伝えておかないといけないでしょうか？以下のような場合は、HARVONIを服用する前に医療提供者に伝えてください。

C型肝炎ウイルス感染以外に肝臓に問題を抱えている場合。重度の腎機能障害又は透析治療を受けている場合。その他の何らかの健康状態に関する情報がある場合。妊娠中又は妊娠を希望する場合。HARVONIが胎児に有害であるかどうかは分かっていませ

ん。授乳中又は授乳の予定がある場合。HARVONIが乳汁中に移行するかどうかは分かっていま

せん。医療提供者にあなたが使用している全ての薬剤、すなわち処方薬、一般薬、ビタミン剤及びハーブ系

サプリメントの使用を伝えてください。HARVONIが他の薬剤の作用へ影響を及ぼす可能性がありま

す。また、他の薬剤によってHARVONIの作用が影響されることがあります。 Sofosbuvir（SOVALDI®）を含む他の薬剤を服用している場合は、HARVONIを服用すべきではありま

せん。特に以下の薬剤を服用している場合は、医療提供者に伝えてください。

水酸化アルミニウムや水酸化マグネシウムを含有する制酸剤。HARVONIによる治療中に制

酸剤を服用する場合、制酸剤はHARVONI服用の4時間前又は4時間後に服用すること。アミオダロン（Cordarone®、Nexterone®、Pacerone®）カルバマゼピン（Carbatrol®、Epitol®、Equetro®、Tegretol®）ジゴキシン（Lenoxin®）エファビレンツ、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ATARIPLA®）エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマ

ル酸塩（STRIBILD®）ニザチジン（Axid®）、ファモチジン（Pepcid AC®）、シメチジン（Tagamet®）、ラニチジン

（Zantac®）、エソメプラゾール（Nexium®）、ランソプラゾール（Prevacid®）、オメプラゾ

ール（Prilosec®）、ラベプラゾール（Aciphex®）、パントプラゾール（Protonix®）などの消

化不良、胸やけ又は胃潰瘍の治療薬オキシカルバゼピン（Trileptal®、Oxtellar XR®）フェニトイン（Dilantin®、Phenytek®）フェノバルビタール（Luminal®）リファブチン（Mycobutin®）リファンピン（Rifadin®、Rifamate®、Rifater®、Rimactane®）リファペンチン（Priftin®）ロスバスタチン（Crestor®）シメプレビル（Olysio®）

21

セント・ジョーンズ・ワート（セイヨウオトギリソウ）又はセント・ジョーンズ・ワート含

有製品リトナビル（Norvir®）との併用で用いられるチプラナビル（Aptivus®）アタザナビル（Reyataz®）及びリトナビル（Norvir®）、ダルナビル（Prezista®）及びリトナ

ビル（Norvir®）、又はロピナビル及びリトナビル（Kaletra®）と併用して用いられるテノホ

ビルジソプロキシルフマル酸塩（VIREAD®、TRUVADA®）あなたが服用している薬剤を把握してください。あなたが服用している薬剤のリストを保存し、新た

な薬剤を処方された場合には、医療提供者又は薬剤師にリストを提示してください。 HARVONIはどのように服用しますか？

HARVONIは医療提供者に指示された通りに服用してください。医療提供者の指示がない限

り、変更しないでください。医療提供者と相談することなく、HARVONIの服用を中止しないでください。HARVONIの服

用を中止する理由がある場合は、まず医療提供者に相談してください。 HARVONIは食事に関係なく1日1回服用してください。 HARVONIの服用を忘れた場合、思い出したのがその日のうちならばすぐに服用してくださ

い。1日に1錠（400 mg）を超えて服用しないでください。次のHARVONIは、翌日の通常の

時間に服用してください。 HARVONIを過量に服用した場合は、直ちに医療提供者に連絡するか又は最寄りの救急外来

を受診してください。 HARVONIで考えられる副作用は？ HARVONIを服用した場合に最もよく見られる副作用は、

疲労頭痛

気になる又は消失しない何らの副作用が発現した場合は、医療提供者に連絡してください。これらはHARVONIで発現する可能性のある副作用の全てではありません。より詳しい情報は、医療

提供者又は薬剤師にお尋ねください。副作用についての医学的なアドバイスについては主治医に連絡してください。副作用についてはFDAに報告することもできます（1-800-FDA-1088）。 HARVONIはどのように保管しますか？

HARVONIは86°F（30°C）以下の室温で保管すること HARVONIはもとの容器で保管することボトル上部の開封シールがはがれているもの又はないものは使用しないこと。

HARVONI及び全ての薬剤は子供の手の届かないところに保管してください。 HARVONIの安全かつ有効な使用方法に関する一般的情報 HARVONIよる治療中は、C型肝炎ウイルスの他人への感染を防ぐかどうか分かっていません。C型肝

炎ウイルスの感染を広めないようにする方法については医療提供者と相談してください。この患者向け情報に記載されている目的以外で薬剤が処方されることがあります。言われていないよ

うな状態に対して、HARVONIを服用することは止めてください。また、他人があなたと同じような

症状であっても、HARVONIを他人に譲ることは止めてください。その人にとって、有害かもしれま

せん。 HARVONIについてもっと知りたい場合は、医療提供者に尋ねてください。医療従事者用のHARVONIの情報については、医療提供者又は薬剤師に尋ねてください。さらなる情報については、1-800-445-3235に電話するか、www. HARVONI.com.にアクセスしてくださ

い。 HARVONIの成分は？有効成分：ledipasvir 及び sofosbuvir

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有効成分以外の成分：コロイド状二酸化ケイ素、コポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ラク

トース水和物、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロース錠剤のフィルムコーティングの成分：FD&C yellow #6／サンセットイエロー FCF アルミニウムレー

キ、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルク及び酸化チタンこの患者向け情報は、US FDAに承認されたものです。製造販売：Gilead Sciences, Inc. Foster City, CA 94404 発行日：2015年3月 Harvoni、Sovaldi、Stribild、Truvada及びVireadはGilead Sciences, Inc.及びその関連会社の登録商標です。

AtriplaはBristol-Myers Squibb & Gilead Sciences, LLCの登録商標である。本文書中のその他全ての商標

は、それぞれの権利者に帰属します。 ©2015 Gilead Sciences, Inc. All rights reserved. 205834-GS-001

1.6.2.3 欧州製品概要（原文）

欧州製品概要（EU Summary of Product Characteristics）の原文を、以下に示す。

1

ANNEX I

SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS

2

This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions. See section 4.8 for how to report adverse reactions. 1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Harvoni 90 mg/400 mg film-coated tablets 2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION Each film-coated tablet contains 90 mg ledipasvir and 400 mg sofosbuvir. Excipients with known effect: Each film-coated tablet contains 156.8 mg of lactose (as monohydrate) and 261 micrograms of sunset yellow FCF aluminium lake. For the full list of excipients, see section 6.1. 3. PHARMACEUTICAL FORM Film-coated tablet. Orange, diamond-shaped, film-coated tablet of dimensions 19 mm x 10 mm, debossed with “GSI” on one side and “7985” on the other side. 4. CLINICAL PARTICULARS 4.1 Therapeutic indications Harvoni is indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) in adults (see sections 4.2, 4.4 and 5.1). For hepatitis C virus (HCV) genotype-specific activity see sections 4.4 and 5.1. 4.2 Posology and method of administration Harvoni treatment should be initiated and monitored by a physician experienced in the management of patients with CHC. Posology The recommended dose of Harvoni is one tablet once daily with or without food (see section 5.2).

3

Table 1: Recommended treatment duration for Harvoni and the recommended use of co-administered ribavirin for certain subgroups Patient population* Treatment Duration

Patients with genotype 1 or genotype 4 CHC

Patients without cirrhosis Harvoni

12 weeks. - 8 weeks may be considered in

previously untreated genotype 1-infected patients (see section 5.1, ION-3 study).

- 24 weeks should be considered for

previously treated patients with uncertain subsequent retreatment options (see section 4.4).

Patients with compensated cirrhosis Harvoni

24 weeks. - 12 weeks may be considered for

patients deemed at low risk for clinical disease progression and who have subsequent retreatment options (see section 4.4).

Patients with decompensated cirrhosis or who are pre-/post-liver transplant Harvoni + ribavirin 24 weeks (see sections 4.4 and 5.1)

Patients with genotype 3 CHC

Patients with cirrhosis and/or prior treatment failure Harvoni + ribavirin 24 weeks (see sections 4.4 and 5.1)

* Includes patients co-infected with human immunodeficiency virus (HIV). When used in combination with ribavirin, refer also to the Summary of Product Characteristics of ribavirin. In patients without decompensated cirrhosis requiring the addition of ribavirin to their treatment regimen (see Table 1), the daily dose of ribavirin is weight based (< 75 kg = 1,000 mg and ≥ 75 kg = 1,200 mg) and administered orally in two divided doses with food. In patients with decompensated cirrhosis, ribavirin should be administered at a starting dose of 600 mg given in a divided daily dose. If the starting dose is well-tolerated, the dose can be titrated up to a maximum of 1,000-1,200 mg daily (1,000 mg for patients weighing < 75 kg and 1,200 mg for patients weighing ≥ 75 kg). If the starting dose is not well-tolerated, the dose should be reduced as clinically indicated based on haemoglobin levels. Dose modification of ribavirin in patients taking 1,000-1,200 mg daily If Harvoni is used in combination with ribavirin and a patient has a serious adverse reaction potentially related to ribavirin, the ribavirin dose should be modified or discontinued, if appropriate, until the adverse reaction abates or decreases in severity. Table 2 provides guidelines for dose modifications and discontinuation based on the patient’s haemoglobin concentration and cardiac status. Table 2: Ribavirin dose modification guideline for co-administration with Harvoni

Laboratory values Reduce ribavirin dose to 600 mg/day if:

Discontinue ribavirin if:

Haemoglobin in patients with no cardiac disease

< 10 g/dL < 8.5 g/dL

Haemoglobin in patients with history of stable cardiac disease

≥ 2 g/dL decrease in haemoglobin during any 4-week treatment period

< 12 g/dL despite 4 weeks at reduced dose

Once ribavirin has been withheld due to either a laboratory abnormality or clinical manifestation, an attempt may be made to restart ribavirin at 600 mg daily and further increase the dose to 800 mg daily.

4

However, it is not recommended that ribavirin be increased to the originally assigned dose (1,000 mg to 1,200 mg daily). Patients should be instructed that if vomiting occurs within 5 hours of dosing an additional tablet should be taken. If vomiting occurs more than 5 hours after dosing, no further dose is needed (see section 5.1). If a dose is missed and it is within 18 hours of the normal time, patients should be instructed to take the tablet as soon as possible and then patients should take the next dose at the usual time. If it is after 18 hours then patients should be instructed to wait and take the next dose at the usual time. Patients should be instructed not to take a double dose. Elderly No dose adjustment is warranted for elderly patients (see section 5.2). Renal impairment No dose adjustment of Harvoni is required for patients with mild or moderate renal impairment. The safety of ledipasvir/sofosbuvir has not been assessed in patients with severe renal impairment (estimated glomerular filtration rate [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m2) or end stage renal disease (ESRD) requiring haemodialysis (see section 5.2). Hepatic impairment No dose adjustment of Harvoni is required for patients with mild, moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh-Turcotte [CPT] class A, B or C) (see section 5.2). Safety and efficacy of ledipasvir/sofosbuvir have been established in patients with decompensated cirrhosis (see section 5.1). Paediatric population The safety and efficacy of Harvoni in children and adolescents aged less than 18 years have not yet been established. No data are available. Method of administration For oral use. Patients should be instructed to swallow the tablet whole with or without food. Due to the bitter taste, it is recommended that the film-coated tablet is not chewed or crushed (see section 5.2). 4.3 Contraindications Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients listed in section 6.1. Co-administration with rosuvastatin or St. John’s wort (Hypericum perforatum) (see section 4.5). 4.4 Special warnings and precautions for use Harvoni should not be administered concomitantly with other medicinal products containing sofosbuvir. Genotype-specific activity Concerning recommended regimens with different HCV genotypes, see section 4.2. Concerning genotype-specific virological and clinical activity, see section 5.1. The clinical data to support the use of Harvoni in patients infected with HCV genotype 3 are limited (see section 5.1). The relative efficacy of a 12-week regimen consisting of ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, compared to a 24-week regimen of sofosbuvir + ribavirin has not been investigated. A conservative 24 weeks of therapy is advised in all treatment-experienced genotype 3 patients and those treatment-naïve genotype 3 patients with cirrhosis (see section 4.2).

5

The clinical data to support the use of Harvoni in patients infected with HCV genotype 4 are limited (see section 5.1). The efficacy of ledipasvir/sofosbuvir has not been studied against HCV genotype 2, 5 and 6; therefore, Harvoni should not be used in patients infected with these genotypes. Treatment of patients with prior exposure to HCV direct-acting antivirals In patients who fail treatment with ledipasvir/sofosbuvir, selection of NS5A resistance mutations that substantially reduce the susceptibility to ledipasvir is seen in the majority of cases (see section 5.1). Limited data indicate that such NS5A mutations do not revert on long-term follow-up. There are presently no data to support the effectiveness of retreatment of patients who have failed ledipasvir/sofosbuvir with a subsequent regimen that contains an NS5A inhibitor. Similarly, there are presently no data to support the effectiveness of NS3/4A protease inhibitors in patients who previously failed prior therapy that included an NS3/4A protease inhibitor. Such patients may therefore be dependent on other drug classes for clearance of HCV infection. Consequently, consideration should be given to longer treatment for patients with uncertain subsequent retreatment options. Renal impairment No dose adjustment of Harvoni is required for patients with mild or moderate renal impairment. The safety of Harvoni has not been assessed in patients with severe renal impairment (estimated glomerular filtration rate [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m2) or end stage renal disease (ESRD) requiring haemodialysis. When Harvoni is used in combination with ribavirin refer also to the Summary of Product Characteristics for ribavirin for patients with creatinine clearance (CrCl) < 50 mL/min (see section 5.2). Patients with decompensated cirrhosis and/or who are awaiting liver transplant or post-liver transplant The relative efficacy of 12 and 24 weeks of therapy has not been established. Therefore, 24 weeks of therapy is recommended (see sections 4.2 and 5.1). Treatment with Harvoni should be guided by an assessment of the potential benefits and risks for the individual patient. Use with potent P-gp inducers Medicinal products that are potent P-glycoprotein (P-gp) inducers (e.g. rifampicin, carbamazepine and phenytoin) may significantly decrease ledipasvir and sofosbuvir plasma concentration which may lead to reduced therapeutic effect of Harvoni. Such medicinal products should not be used with Harvoni (see section 4.5). Use with certain HIV antiretroviral regimens Harvoni has been shown to increase tenofovir exposure, especially when used together with an HIV regimen containing tenofovir disoproxil fumarate and a pharmacokinetic enhancer (ritonavir or cobicistat). The safety of tenofovir disoproxil fumarate in the setting of Harvoni and a pharmacokinetic enhancer has not been established. The potential risks and benefits associated with co-administration of Harvoni with the fixed-dose combination tablet containing elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate or tenofovir disoproxil fumarate given in conjunction with a boosted HIV protease inhibitor (e.g. atazanavir or darunavir) should be considered, particularly in patients at increased risk of renal dysfunction. Patients receiving Harvoni concomitantly with elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate or with tenofovir disoproxil fumarate and a boosted HIV protease inhibitor should be monitored for tenofovir-associated adverse reactions. Refer to tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate, or elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate Summary of Product Characteristics for recommendations on renal monitoring. Use with HMG-CoA reductase inhibitors Co-administration of Harvoni and HMG-CoA reductase inhibitors (statins) can significantly increase the concentration of the statin, which increases the risk of myopathy and rhabdomyolysis (see section 4.5).

6

HCV/HBV (hepatitis B virus) co-infection There are no data on the use of Harvoni in patients with HCV/HBV co-infection. Paediatric population Harvoni is not recommended for use in children and adolescents under 18 years of age because the safety and efficacy have not been established in this population. Excipients Harvoni contains the azo colouring agent sunset yellow FCF aluminium lake (E110), which may cause allergic reactions. It also contains lactose. Consequently, patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product. 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction As Harvoni contains ledipasvir and sofosbuvir, any interactions that have been identified with these active substances individually may occur with Harvoni. Potential for Harvoni to affect other medicinal products Ledipasvir is an in vitro inhibitor of drug transporter P-gp and breast cancer resistance protein (BCRP) and may increase intestinal absorption of co-administered substrates for these transporters. In vitro data indicate that ledipasvir may be a weak inducer of metabolising enzymes such as CYP3A4, CYP2C and UGT1A1. Compounds that are substrates of these enzymes may have decreased plasma concentrations when co-administered with ledipasvir/sofosbuvir. In vitro ledipasvir inhibits intestinal CYP3A4 and UGT1A1. Medicinal products that have a narrow therapeutic range and which are metabolised by these isoenzymes should be used with caution and carefully monitored. Potential for other medicinal products to affect Harvoni Ledipasvir and sofosbuvir are substrates of drug transporter P-gp and BCRP while GS-331007 is not. Medicinal products that are potent P-gp inducers (e.g. rifampicin, St. John’s wort, carbamazepine and phenytoin) may decrease ledipasvir and sofosbuvir plasma concentrations leading to reduced therapeutic effect of ledipasvir/sofosbuvir and should not be used with Harvoni (see sections 4.3 and 4.4). Co-administration with medicinal products that inhibit P-gp and/or BCRP may increase ledipasvir and sofosbuvir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration; Harvoni may be co-administered with P-gp and/or BCRP inhibitors. Clinically significant medicinal product interactions with ledipasvir/sofosbuvir mediated by CYP450s or UGT1A1 enzymes are not expected. Interactions between Harvoni and other medicinal products Table 3 provides a listing of established or potentially clinically significant medicinal product interactions (where 90% confidence interval [CI] of the geometric least-squares mean [GLSM] ratio were within “↔”, extended above “↑”, or extended below “↓” the predetermined equivalence boundaries). The medicinal product interactions described are based on studies conducted with either ledipasvir/sofosbuvir or ledipasvir and sofosbuvir as individual agents, or are predicted medicinal product interactions that may occur with ledipasvir/sofosbuvir. The table is not all-inclusive.

7

Table 3: Interactions between Harvoni and other medicinal products Medicinal product by therapeutic areas

Effects on medicinal product levels. Mean ratio (90% confidence interval) for AUC, Cmax, Cmin

a, b

Recommendation concerning co-administration with Harvoni

ACID REDUCING AGENTS Ledipasvir solubility decreases as pH increases.

Medicinal products that increase gastric pH are expected to decrease concentration of ledipasvir.

Antacids e.g. Aluminium or magnesium hydroxide; calcium carbonate

Interaction not studied. Expected: ↓ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Increase in gastric pH)

It is recommended to separate antacid and Harvoni administration by 4 hours.

H2-receptor antagonists Famotidine (40 mg single dose)/ ledipasvir (90 mg single dose)c/ sofosbuvir (400 mg single dose)c, d Famotidine dosed simultaneously with Harvonid Cimetidinee Nizatidinee Ranitidinee

Ledipasvir ↓ Cmax 0.80 (0.69, 0.93) ↔ AUC 0.89 (0.76, 1.06) Sofosbuvir ↑ Cmax 1.15 (0.88, 1.50) ↔ AUC 1.11 (1.00, 1.24) GS-331007 ↔ Cmax 1.06 (0.97, 1.14) ↔ AUC 1.06 (1.02, 1.11) (Increase in gastric pH)

H2-receptor antagonists may be administered simultaneously with or staggered from Harvoni at a dose that does not exceed doses comparable to famotidine 40 mg twice daily.

Famotidine (40 mg single dose)/ ledipasvir (90 mg single dose)c/ sofosbuvir (400 mg single dose)c, d Famotidine dosed 12 hours prior to Harvonid

Ledipasvir ↓ Cmax 0.83 (0.69, 1.00) ↔ AUC 0.98 (0.80, 1.20) Sofosbuvir ↔ Cmax 1.00 (0.76, 1.32) ↔ AUC 0.95 (0.82, 1.10) GS-331007 ↔ Cmax 1.13 (1.07, 1.20) ↔ AUC 1.06 (1.01, 1.12) (Increase in gastric pH)

Proton pump inhibitors Omeprazole (20 mg once daily)/ ledipasvir (90 mg single dose)c/ sofosbuvir (400 mg single dose)c Omeprazole dosed simultaneously with Harvoni Lansoprazolee Rabeprazolee Pantoprazolee Esomeprazolee

Ledipasvir ↓ Cmax 0.89 (0.61, 1.30) ↓ AUC 0.96 (0.66, 1.39) Sofosbuvir ↔ Cmax 1.12 (0.88, 1.42) ↔ AUC 1.00 (0.80, 1.25) GS-331007 ↔ Cmax 1.14 (1.01, 1.29) ↔ AUC 1.03 (0.96, 1.12) (Increase in gastric pH)

Proton pump inhibitor doses comparable to omeprazole 20 mg can be administered simultaneously with Harvoni. Proton pump inhibitors should not be taken before Harvoni.

8

Medicinal product by therapeutic areas


a, b


ANTIARRHYTHMICS Digoxin Interaction not studied.

Expected: ↑ Digoxin ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inhibition of P-gp)

Co-administration of Harvoni with digoxin may increase the concentration of digoxin. Caution is warranted and therapeutic concentration monitoring of digoxin is recommended when co-administered with Harvoni.

ANTICOAGULANTS Dabigatran etexilate Interaction not studied.

Expected: ↑ Dabigatran ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inhibition of P-gp)

Clinical monitoring, looking for signs of bleeding and anaemia, is recommended when dabigatran etexilate is co-administered with Harvoni. A coagulation test helps to identify patients with an increased bleeding risk due to increased dabigatran exposure.

ANTICONVULSANTS Carbamazepine Phenytoin Phenobarbital Oxcarbazepine

Interaction not studied. Expected: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 (Induction of P-gp)

Co-administration of Harvoni with carbamazepine, phenytoin, phenobarbital or oxcarbazepine is expected to decrease the concentration of ledipasvir and sofosbuvir which may lead to reduced therapeutic effect of Harvoni. Harvoni should not be used with carbamazepine, phenytoin, phenobarbital or oxcarbazepine.

ANTIMYCOBACTERIALS Rifampicin (600 mg once daily)/ ledipasvir (90 mg single dose)d

Interaction not studied. Expected: Rifampicin ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Observed: Ledipasvir ↓ Cmax 0.65 (0.56, 0.76) ↓ AUC 0.41 (0.36, 0.48) (Induction of P-gp)

Harvoni should not be used with rifampicin, a potent P-gp inducer (see section 4.4).

Rifampicin (600 mg once daily)/ sofosbuvir (400 mg single dose)d

Interaction not studied. Expected: Rifampicin ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Observed: Sofosbuvir ↓ Cmax 0.23 (0.19, 0.29) ↓ AUC 0.28 (0.24, 0.32) GS-331007 ↔ Cmax 1.23 (1.14, 1.34) ↔ AUC 0.95 (0.88, 1.03) (Induction of P-gp)

9



a, b


Rifabutin Rifapentine

Interaction not studied. Expected: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Induction of P-gp)

Co-administration of Harvoni with rifabutin or rifapentine is expected to decrease the concentration of ledipasvir and sofosbuvir, leading to reduced therapeutic effect of Harvoni. Such co-administration is not recommended.

HCV PRODUCTS Simeprevir (150 mg once daily)/ ledipasvir (30 mg once daily)

Simeprevir ↑ Cmax 2.61 (2.39, 2.86) ↑ AUC 2.69 (2.44, 2.96) Ledipasvir ↑ Cmax 1.81 (1.69, 2.94) ↑ AUC 1.92 (1.77, 2.07)

Concentrations of ledipasvir, sofosbuvir and simeprevir are increased when simeprevir is co-administered with Harvoni. Co-administration is not recommended.

Simeprevirh Simeprevir ↔ Cmax 0.96 (0.71, 1.30) ↔ AUC 0.94 (0.67, 1.33) Sofosbuvir ↑ Cmax 1.91 (1.26, 2.90) ↑ AUC 3.16 (2.25, 4.44) GS-331007 ↓ Cmax 0.69 (0.52, 0.93) ↔ AUC 1.09 (0.87, 1.37)

HIV ANTIVIRAL AGENTS: REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS Efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ once daily)/ ledipasvir (90 mg once daily)c/ sofosbuvir (400 mg once daily)c, d

Efavirenz ↔ Cmax 0.87 (0.79, 0.97) ↔ AUC 0.90 (0.84, 0.96) ↔ Cmin 0.91 (0.83, 0.99) Emtricitabine ↔ Cmax 1.08 (0.97, 1.21) ↔ AUC 1.05 (0.98, 1.11) ↔ Cmin 1.04 (0.98, 1.11) Tenofovir ↑ Cmax 1.79 (1.56, 2.04) ↑ AUC 1.98 (1.77, 2.23) ↑ Cmin 2.63 (2.32, 2.97) Ledipasvir ↓ Cmax 0.66 (0.59, 0.75) ↓ AUC 0.66 (0.59, 0.75) ↓ Cmin 0.66 (0.57, 0.76) Sofosbuvir ↔ Cmax 1.03 (0.87, 1.23) ↔ AUC 0.94 (0.81, 1.10) GS-331007 ↔ Cmax 0.86 (0.76, 0.96) ↔ AUC 0.90 (0.83, 0.97) ↔ Cmin 1.07 (1.02, 1.13)

No dose adjustment of Harvoni or efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate is required.

10



a, b


Emtricitabine/ rilpivirine/ tenofovir disoproxil fumarate (200 mg/ 25 mg/ 300 mg once daily)/ ledipasvir (90 mg once daily)c/ sofosbuvir (400 mg once daily)c, d

Emtricitabine ↔ Cmax 1.02 (0.98, 1.06) ↔ AUC 1.05 (1.02, 1.08) ↔ Cmin 1.06 (0.97, 1.15) Rilpivirine ↔ Cmax 0.97 (0.88, 1.07) ↔ AUC 1.02 (0.94, 1.11) ↔ Cmin 1.12 (1.03, 1.21) Tenofovir ↔ Cmax 1.32 (1.25, 1.39) ↑ AUC 1.40 (1.31, 1.50) ↑ Cmin 1.91 (1.74, 2.10) Ledipasvir ↔ Cmax 1.01 (0.95, 1.07) ↔ AUC 1.08 (1.02, 1.15) ↔ Cmin 1.16 (1.08, 1.25) Sofosbuvir ↔ Cmax 1.05 (0.93, 1.20) ↔ AUC 1.10 (1.01, 1.21) GS-331007 ↔ Cmax 1.06 (1.01, 1.11) ↔ AUC 1.15 (1.11, 1.19) ↔ Cmin 1.18 (1.13, 1.24)

No dose adjustment of Harvoni or emtricitabine/ rilpivirine/ tenofovir disoproxil fumarate is required.

Abacavir/ lamivudine (600 mg/ 300 mg once daily)/ ledipasvir (90 mg once daily)c/ sofosbuvir (400 mg once daily)c, d

Abacavir ↔ Cmax 0.92 (0.87, 0.97) ↔ AUC 0.90 (0.85, 0.94) Lamivudine ↔ Cmax 0.93 (0.87, 1.00) ↔ AUC 0.94 (0.90, 0.98) ↔ Cmin 1.12 (1.05, 1.20) Ledipasvir ↔ Cmax 1.10 (1.01, 1.19) ↔ AUC 1.18 (1.10, 1.28) ↔ Cmin 1.26 (1.17, 1.36) Sofosbuvir ↔ Cmax 1.08 (0.85, 1.35) ↔ AUC 1.21 (1.09, 1.35) GS-331007 ↔ Cmax 1.00 (0.94, 1.07) ↔ AUC 1.05 (1.01, 1.09) ↔ Cmin 1.08 (1.01, 1.14)

No dose adjustment of Harvoni or abacavir/ lamivudine is required.

11



a, b


HIV ANTIVIRAL AGENTS: HIV PROTEASE INHIBITORS Atazanavir boosted with ritonavir (300 mg/ 100 mg once daily)/ ledipasvir (90 mg once daily)c/ sofosbuvir (400 mg once daily)c, d

Atazanavir ↔ Cmax 1.07 (1.00, 1.15) ↔ AUC 1.33 (1.25, 1.42) ↑ Cmin 1.75 (1.58, 1.93) Ledipasvir ↑ Cmax 1.98 (1.78, 2.20) ↑ AUC 2.13 (1.89, 2.40) ↑ Cmin 2.36 (2.08, 2.67) Sofosbuvir ↔ Cmax 0.96 (0.88, 1.05) ↔ AUC 1.08 (1.02, 1.15) GS-331007 ↔ Cmax 1.13 (1.08, 1.19) ↔ AUC 1.23 (1.18, 1.29) ↔ Cmin 1.28 (1.21, 1.36)

No dose adjustment of Harvoni or atazanavir (ritonavir boosted) is required. For the combination of tenofovir/emtricitabine + atazanavir/ritonavir, please see below.

Atazanavir boosted with ritonavir (300 mg/ 100 mg once daily) + emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate (200 mg/ 300 mg once daily)/ ledipasvir (90 mg once daily)c/ sofosbuvir (400 mg once daily)c, d Dosed simultaneouslyf

Atazanavir ↔ Cmax 1.07 (0.99, 1.14) ↔ AUC 1.27 (1.18, 1.37) ↑ Cmin 1.63 (1.45, 1.84) Ritonavir ↔ Cmax 0.86 (0.79, 0.93) ↔ AUC 0.97 (0.89, 1.05) ↑ Cmin 1.45 (1.27, 1.64) Emtricitabine ↔ Cmax 0.98 (0.94, 1.02) ↔ AUC 1.00 (0.97, 1.04) ↔ Cmin 1.04 (0.96, 1.12) Tenofovir ↑ Cmax 1.47 (1.37, 1.58) ↔ AUC 1.35 (1.29, 1.42) ↑ Cmin 1.47 (1.38, 1.57) Ledipasvir ↑ Cmax 1.68 (1.54, 1.84) ↑ AUC 1.96 (1.74, 2.21) ↑ Cmin 2.18 (1.91, 2.50) Sofosbuvir ↔ Cmax 1.01 (0.88, 1.15) ↔ AUC 1.11 (1.02, 1.21) GS-331007 ↔ Cmax 1.17 (1.12, 1.23) ↔ AUC 1.31 (1.25, 1.36) ↑ Cmin 1.42 (1.34, 1.49)

When given with tenofovir disoproxil fumarate used in conjunction with atazanavir/ritonavir, Harvoni increased the concentration of tenofovir. The safety of tenofovir disoproxil fumarate in the setting of Harvoni and a pharmacokinetic enhancer (e.g. ritonavir or cobicistat) has not been established. The combination should be used with caution with frequent renal monitoring, if other alternatives are not available (see section 4.4). Atazanavir concentrations are also increased, with a risk for an increase in bilirubin levels/icterus. That risk is even higher if ribavirin is used as part of the HCV treatment.

12



a, b


Darunavir boosted with ritonavir (800 mg/ 100 mg once daily)/ ledipasvir (90 mg once daily)d

Darunavir ↔ Cmax 1.02 (0.88, 1.19) ↔ AUC 0.96 (0.84, 1.11) ↔ Cmin 0.97 (0.86, 1.10) Ledipasvir ↑ Cmax 1.45 (1.34, 1.56) ↑ AUC 1.39 (1.28, 1.49) ↑ Cmin 1.39 (1.29, 1.51)

No dose adjustment of Harvoni or darunavir (ritonavir boosted) is required. For the combination of tenofovir/emtricitabine + darunavir/ritonavir, please see below.

Darunavir boosted with ritonavir (800 mg/ 100 mg once daily)/ sofosbuvir (400 mg once daily)

Darunavir ↔ Cmax 0.97 (0.94, 1.01) ↔ AUC 0.97 (0.94, 1.00) ↔ Cmin 0.86 (0.78, 0.96) Sofosbuvir ↑ Cmax 1.45 (1.10, 1.92) ↑ AUC 1.34 (1.12, 1.59) GS-331007 ↔ Cmax 0.97 (0.90, 1.05) ↔ AUC 1.24 (1.18, 1.30)

Darunavir boosted with ritonavir (800 mg/ 100 mg once daily) + emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate (200 mg/ 300 mg once daily)/ ledipasvir (90 mg once daily)c/ sofosbuvir (400 mg once daily)c, d Dosed simultaneouslyf

Darunavir ↔ Cmax 1.01 (0.96, 1.06) ↔ AUC 1.04 (0.99, 1.08) ↔ Cmin 1.08 (0.98, 1.20) Ritonavir ↔ Cmax 1.17 (1.01, 1.35) ↔ AUC 1.25 (1.15, 1.36) ↑ Cmin 1.48 (1.34, 1.63) Emtricitabine ↔ Cmax 1.02 (0.96, 1.08) ↔ AUC 1.04 (1.00, 1.08) ↔ Cmin 1.03 (0.97, 1.10) Tenofovir ↑ Cmax 1.64 (1.54, 1.74) ↑ AUC 1.50 (1.42, 1.59) ↑ Cmin 1.59 (1.49, 1.70) Ledipasvir ↔ Cmax 1.11 (0.99, 1.24) ↔ AUC 1.12 (1.00, 1.25) ↔ Cmin 1.17 (1.04, 1.31) Sofosbuvir ↓ Cmax 0.63 (0.52, 0.75) ↓ AUC 0.73 (0.65, 0.82) GS-331007 ↔ Cmax 1.10 (1.04, 1.16) ↔ AUC 1.20 (1.16, 1.24) ↔ Cmin 1.26 (1.20, 1.32)

When given with darunavir/ritonavir used in conjunction with tenofovir disoproxil fumarate, Harvoni increased the concentration of tenofovir. The safety of tenofovir disoproxil fumarate in the setting of Harvoni and a pharmacokinetic enhancer (e.g. ritonavir or cobicistat) has not been established. The combination should be used with caution with frequent renal monitoring, if other alternatives are not available (see section 4.4).

13



a, b


Lopinavir boosted with ritonavir + emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate

Interaction not studied. Expected: ↑ Lopinavir ↑ Ritonavir ↔ Emtricitabine ↑ Tenofovir ↑ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007

When given with lopinavir/ritonavir used in conjunction with tenofovir disoproxil fumarate, Harvoni is expected to increase the concentration of tenofovir. The safety of tenofovir disoproxil fumarate in the setting of Harvoni and a pharmacokinetic enhancer (e.g. ritonavir or cobicistat) has not been established. The combination should be used with caution with frequent renal monitoring, if other alternatives are not available (see section 4.4).

Tipranavir boosted with ritonavir

Interaction not studied. Expected: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Induction of P-gp)

Co-administration of Harvoni with tipranavir (ritonavir boosted) is expected to decrease the concentration of ledipasvir, leading to reduced therapeutic effect of Harvoni. Co-administration is not recommended.

HIV ANTIVIRAL AGENTS: INTEGRASE INHIBITORS Raltegravir (400 mg twice daily)/ ledipasvir (90 mg once daily)d

Raltegravir ↓ Cmax 0.82 (0.66, 1.02) ↔ AUC 0.85 (0.70, 1.02) ↑ Cmin 1.15 (0.90, 1.46) Ledipasvir ↔ Cmax 0.92 (0.85, 1.00) ↔ AUC 0.91 (0.84, 1.00) ↔ Cmin 0.89 (0.81, 0.98)

No dose adjustment of Harvoni or raltegravir is required.

Raltegravir (400 mg twice daily)/ sofosbuvir (400 mg once daily)d

Raltegravir ↓ Cmax 0.57 (0.44, 0.75) ↓ AUC 0.73 (0.59, 0.91) ↔ Cmin 0.95 (0.81, 1.12) Sofosbuvir ↔ Cmax 0.87 (0.71, 1.08) ↔ AUC 0.95 (0.82, 1.09) GS-331007 ↔ Cmax 1.09 (0.99, 1.19) ↔ AUC 1.02 (0.97, 1.08)

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a, b


Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg once daily)/ ledipasvir (90 mg once daily)c/ sofosbuvir (400 mg once daily)c

Interaction not studied. Expected: ↔ Emtricitabine ↑ Tenofovir Observed: Elvitegravir ↔ Cmax 0.88 (0.82, 0.95) ↔ AUC 1.02 (0.95, 1.09) ↑ Cmin 1.36 (1.23, 1.49) Cobicistat ↔ Cmax 1.25 (1.18, 1.32) ↑ AUC 1.59 (1.49, 1.70) ↑ Cmin 4.25 (3.47, 5.22) Ledipasvir ↑ Cmax 1.63 (1.51, 1.75) ↑ AUC 1.78 (1.64, 1.94) ↑ Cmin 1.91 (1.76, 2.08) Sofosbuvir ↑ Cmax 1.33 (1.14, 1.56) ↑ AUC 1.36 (1.21, 1.52) GS-331007 ↑ Cmax 1.33 (1.22, 1.44) ↑ AUC 1.44 (1.41, 1.48) ↑ Cmin 1.53 (1.47, 1.59)

When given with elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate, Harvoni is expected to increase the concentration of tenofovir. The safety of tenofovir disoproxil fumarate in the setting of Harvoni and a pharmacokinetic enhancer (e.g. ritonavir or cobicistat) has not been established. The combination should be used with caution with frequent renal monitoring, if other alternatives are not available (see section 4.4).

Dolutegravir Interaction not studied. Expected: ↔ Dolutegravir ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007

No dose adjustment required.

HERBAL SUPPLEMENTS St. John’s wort Interaction not studied.

Expected: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 (Induction of P-gp)

Co-administration of Harvoni with St. John’s wort is contraindicated (see section 4.3).

HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS Rosuvastating ↑ Rosuvastatin

(Inhibition of drug transporters OATP and BCRP)

Co-administration of Harvoni with rosuvastatin may significantly increase the concentration of rosuvastatin (several fold-increase in AUC) which is associated with increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis. Co-administration of Harvoni with rosuvastatin is contraindicated (see section 4.3).

Pravastating ↑ Pravastatin Co-administration of Harvoni with pravastatin may significantly increase the concentration of pravastatin which is associated with increased risk of myopathy. Clinical and biochemical control is recommended in these patients and a dose adjustment may be needed (see section 4.4).

15



a, b


Other statins Expected: ↑ Statins

Interactions cannot be excluded with other HMG-CoA reductase inhibitors. When co-administered with Harvoni, a reduced dose of statins should be considered and careful monitoring for statin adverse reactions should be undertaken (see section 4.4).

NARCOTIC ANALGESICS Methadone Interaction not studied.

Expected: ↔ Ledipasvir

No dose adjustment of Harvoni or methadone is required.

Methadone (Methadone maintenance therapy [30 to 130 mg/daily])/ sofosbuvir (400 mg once daily)d

R-methadone ↔ Cmax 0.99 (0.85, 1.16) ↔ AUC 1.01 (0.85, 1.21) ↔ Cmin 0.94 (0.77, 1.14) S-methadone ↔ Cmax 0.95 (0.79, 1.13) ↔ AUC 0.95 (0.77, 1.17) ↔ Cmin 0.95 (0.74, 1.22) Sofosbuvir ↓ Cmax 0.95 (0.68, 1.33) ↑ AUC 1.30 (1.00, 1.69) GS-331007 ↓ Cmax 0.73 (0.65, 0.83) ↔ AUC 1.04 (0.89, 1.22)

IMMUNOSUPPRESSANTS Ciclosporing Interaction not studied.

Expected: ↑ Ledipasvir ↔ Ciclosporin

No dose adjustment of Harvoni or ciclosporin is required.

Ciclosporin (600 mg single dose)/ sofosbuvir (400 mg single dose)h

Ciclosporin ↔ Cmax 1.06 (0.94, 1.18) ↔ AUC 0.98 (0.85, 1.14) Sofosbuvir ↑ Cmax 2.54 (1.87, 3.45) ↑ AUC 4.53 (3.26, 6.30) GS-331007 ↓ Cmax 0.60 (0.53, 0.69) ↔ AUC 1.04 (0.90, 1.20)

Tacrolimus Interaction not studied. Expected: ↔ Ledipasvir

No dose adjustment of Harvoni or tacrolimus is required.

Tacrolimus (5 mg single dose)/ sofosbuvir (400 mg single dose)h

Tacrolimus ↓ Cmax 0.73 (0.59, 0.90) ↑ AUC 1.09 (0.84, 1.40) Sofosbuvir ↓ Cmax 0.97 (0.65, 1.43) ↑ AUC 1.13 (0.81, 1.57) GS-331007 ↔ Cmax 0.97 (0.83, 1.14) ↔ AUC 1.00 (0.87, 1.13)

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a, b


ORAL CONTRACEPTIVES Norgestimate/ ethinyl estradiol (norgestimate 0.180 mg/ 0.215 mg/ 0.25 mg/ ethinyl estradiol 0.025 mg)/ ledipasvir (90 mg once daily)d

Norelgestromin ↔ Cmax 1.02 (0.89, 1.16) ↔ AUC 1.03 (0.90, 1.18) ↔ Cmin 1.09 (0.91, 1.31) Norgestrel ↔ Cmax 1.03 (0.87, 1.23) ↔ AUC 0.99 (0.82, 1.20) ↔ Cmin 1.00 (0.81, 1.23) Ethinyl estradiol ↑ Cmax 1.40 (1.18, 1.66) ↔ AUC 1.20 (1.04, 1.39) ↔ Cmin 0.98 (0.79, 1.22)

No dose adjustment of oral contraceptives is required.

Norgestimate/ ethinyl estradiol (norgestimate 0.180 mg/ 0.215 mg/ 0.25 mg/ ethinyl estradiol 0.025 mg)/ sofosbuvir (400 mg once daily)d

Norelgestromin ↔ Cmax 1.07 (0.94, 1.22) ↔ AUC 1.06 (0.92, 1.21) ↔ Cmin 1.07 (0.89, 1.28) Norgestrel ↔ Cmax 1.18 (0.99, 1.41) ↑ AUC 1.19 (0.98, 1.45) ↑ Cmin 1.23 (1.00, 1.51) Ethinyl estradiol ↔ Cmax 1.15 (0.97, 1.36) ↔ AUC 1.09 (0.94, 1.26) ↔ Cmin 0.99 (0.80, 1.23)

a. Mean ratio (90% CI) of co-administered drug pharmacokinetics of study medicinal products alone or in combination. No effect = 1.00. b. All interaction studies conducted in healthy volunteers. c. Administered as Harvoni. d. Lack of pharmacokinetics interaction bounds 70-143%. e. These are drugs within class where similar interactions could be predicted. f. Staggered administration (12 hours apart) of atazanavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate or darunavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate and Harvoni provided similar results. g. This study was conducted in the presence of another two direct-acting antiviral agents. h. Bioequivalence/Equivalence boundary 80-125%. 4.6 Fertility, pregnancy and lactation Women of childbearing potential / contraception in males and females When Harvoni is used in combination with ribavirin, extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients and in female partners of male patients. Significant teratogenic and/or embryocidal effects have been demonstrated in all animal species exposed to ribavirin. Women of childbearing potential or their male partners must use an effective form of contraception during treatment and for a period of time after the treatment has concluded as recommended in the Summary of Product Characteristics for ribavirin. Refer to the Summary of Product Characteristics for ribavirin for additional information. Pregnancy There are no or limited amount of data (less than 300 pregnancy outcomes) from the use of ledipasvir, sofosbuvir or Harvoni in pregnant women. Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to reproductive toxicity. No significant effects on foetal development have been observed with ledipasvir or sofosbuvir in rats and

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rabbits. However, it has not been possible to fully estimate exposure margins achieved for sofosbuvir in the rat relative to the exposure in humans at the recommended clinical dose (see section 5.3). As a precautionary measure, it is preferable to avoid the use of Harvoni during pregnancy. Breast-feeding It is unknown whether ledipasvir or sofosbuvir and its metabolites are excreted in human milk. Available pharmacokinetic data in animals has shown excretion of ledipasvir and metabolites of sofosbuvir in milk (see section 5.3). A risk to the newborns/infants cannot be excluded. Therefore, Harvoni should not be used during breast-feeding. Fertility No human data on the effect of Harvoni on fertility are available. Animal studies do not indicate harmful effects of ledipasvir or sofosbuvir on fertility. If ribavirin is co-administered with Harvoni, the contraindications regarding use of ribavirin during pregnancy and breast-feeding apply (see also the Summary of Product Characteristics for ribavirin). 4.7 Effects on ability to drive and use machines Harvoni (administered alone or in combination with ribavirin) has no or negligible influence on the ability to drive and use machines. However, patients should be advised that fatigue was more common in patients treated with ledipasvir/sofosbuvir compared to placebo. 4.8 Undesirable effects Summary of the safety profile The safety assessment of ledipasvir/sofosbuvir is based on pooled data from three Phase 3 clinical studies including 215, 539 and 326 patients who received ledipasvir/sofosbuvir for 8, 12 and 24 weeks, respectively; and 216, 328 and 328 patients who received ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin combination therapy for 8, 12 and 24 weeks, respectively. These studies did not include any control group not receiving ledipasvir/sofosbuvir. Further data include a double-blind comparison of the safety of ledipasvir/sofosbuvir (12 weeks) and placebo in 155 cirrhotic patients. The proportion of patients who permanently discontinued treatment due to adverse events was 0%, < 1% and 1% for patients receiving ledipasvir/sofosbuvir for 8, 12 and 24 weeks, respectively; and < 1%, 0%, and 2% for patients receiving ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin combination therapy for 8, 12 and 24 weeks, respectively. In clinical studies, fatigue and headache were more common in patients treated with ledipasvir/sofosbuvir compared to placebo. When ledipasvir/sofosbuvir was studied with ribavirin, the most frequent adverse drug reactions to ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin combination therapy were consistent with the known safety profile of ribavirin, without increasing the frequency or severity of the expected adverse drug reactions. The following adverse drug reactions have been identified with Harvoni (Table 4). The adverse reactions are listed below by body system organ class and frequency. Frequencies are defined as follows: very common (≥ 1/10), common (≥ 1/100 to < 1/10), uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100), rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000) or very rare (< 1/10,000).

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Table 4: Adverse drug reactions identified with Harvoni Frequency Harvoni Nervous system disorders: Very common headache General disorders: Very common fatigue Paediatric population The safety and efficacy of Harvoni in children and adolescents aged less than 18 years have not yet been established. No data are available. Reporting of suspected adverse reactions Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting system listed in Appendix V. 4.9 Overdose The highest documented doses of ledipasvir and sofosbuvir were 120 mg twice daily for 10 days and a single dose of 1,200 mg, respectively. In these healthy volunteer studies, there were no untoward effects observed at these dose levels, and adverse reactions were similar in frequency and severity to those reported in the placebo groups. The effects of higher doses are not known. No specific antidote is available for overdose with Harvoni. If overdose occurs the patient must be monitored for evidence of toxicity. Treatment of overdose with Harvoni consists of general supportive measures including monitoring of vital signs as well as observation of the clinical status of the patient. Haemodialysis is unlikely to result in significant removal of ledipasvir as ledipasvir is highly bound to plasma protein. Haemodialysis can efficiently remove the predominant circulating metabolite of sofosbuvir, GS-331007, with an extraction ratio of 53%. 5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 5.1 Pharmacodynamic properties Pharmacotherapeutic group: Direct-acting antiviral, ATC code: not yet assigned Mechanism of action Ledipasvir is a HCV inhibitor targeting the HCV NS5A protein, which is essential for both RNA replication and the assembly of HCV virions. Biochemical confirmation of NS5A inhibition by ledipasvir is not currently possible as NS5A has no enzymatic function. In vitro resistance selection and cross-resistance studies indicate ledipasvir targets NS5A as its mode of action. Sofosbuvir is a pan-genotypic inhibitor of the HCV NS5B RNA-dependent RNA polymerase, which is essential for viral replication. Sofosbuvir is a nucleotide prodrug that undergoes intracellular metabolism to form the pharmacologically active uridine analogue triphosphate (GS-461203), which can be incorporated into HCV RNA by the NS5B polymerase and acts as a chain terminator. GS-461203 (the active metabolite of sofosbuvir) is neither an inhibitor of human DNA and RNA polymerases nor an inhibitor of mitochondrial RNA polymerase. Antiviral activity The EC50 values of ledipasvir and sofosbuvir against full-length or chimeric replicons encoding NS5A and NS5B sequences from clinical isolates are detailed in Table 5. The presence of 40% human serum had no effect on the anti-HCV activity of sofosbuvir but reduced the anti-HCV activity of ledipasvir by 12-fold against genotype 1a HCV replicons.

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Table 5: Activity of ledipasvir and sofosbuvir against chimeric replicons Genotype replicons

Ledipasvir activity (EC50, nM) Sofosbuvir activity (EC50, nM) Stable replicons NS5A transient

replicons Median (range)a

Stable replicons NS5B transient replicons Median (range)a

Genotype 1a 0.031 0.018 (0.009-0.085) 40 62 (29-128) Genotype 1b 0.004 0.006 (0.004-0.007) 110 102 (45-170) Genotype 2a 21-249 - 50 29 (14-81) Genotype 2b 16-530b - 15b - Genotype 3a 168 - 50 81 (24-181) Genotype 4a 0.39 - 40 - Genotype 4d 0.60 - - - Genotype 5a 0.15b - 15b - Genotype 6a 1.1b - 14b - Genotype 6e 264b - - - a. Transient replicons carrying NS5A or NS5B from patient isolates. b. The chimeric replicons carrying NS5A genes from genotype 2b, 5a, 6a and 6e were used for testing ledipasvir while the chimeric replicons carrying NS5B genes from genotype 2b, 5a or 6a were used for testing sofosbuvir. Resistance In cell culture HCV replicons with reduced susceptibility to ledipasvir have been selected in cell culture for genotype 1a and 1b. Reduced susceptibility to ledipasvir was associated with the primary NS5A substitution Y93H in both genotype 1a and 1b. Additionally a Q30E substitution developed in genotype 1a replicons. Site-directed mutagenesis of NS5A RAVs showed that substitutions conferring a fold-change > 100 and ≤ 1,000 in ledipasvir susceptibility are Q30H/R, L31I/M/V, P32L and Y93T in genotype 1a and P58D and Y93S in genotype 1b; and substitutions conferring a fold-change > 1,000 are M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S in genotype 1a and A92K and Y93H in genotype 1b. HCV replicons with reduced susceptibility to sofosbuvir have been selected in cell culture for multiple genotypes including 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a and 6a. Reduced susceptibility to sofosbuvir was associated with the primary NS5B substitution S282T in all replicon genotypes examined. Site-directed mutagenesis of the S282T substitution in replicons of 8 genotypes conferred 2- to 18-fold reduced susceptibility to sofosbuvir and reduced the viral replication capacity by 89% to 99% compared to the corresponding wild-type. In clinical studies In a pooled analysis of patients who received ledipasvir/sofosbuvir in Phase 3 studies, 37 patients (29 with genotype 1a and 8 with genotype 1b) qualified for resistance analysis due to virologic failure or early study drug discontinuation and having HCV RNA > 1,000 IU/mL. Post-baseline NS5A and NS5B deep sequencing data (assay cut off of 1%) were available for 37/37 and 36/37 patients, respectively. NS5A resistance-associated variants (RAVs) were observed in post-baseline isolates from 29/37 patients (22/29 genotype 1a and 7/8 genotype 1b) not achieving sustained virologic response (SVR). Of the 29 genotype 1a patients who qualified for resistance testing, 22/29 (76%) patients harboured one or more NS5A RAVs at positions K24, M28, Q30, L31, S38 and Y93 at failure, while the remaining 7/29 patients had no NS5A RAVs detected at failure. The most common variants were Q30R, Y93H and L31M. Of the 8 genotype 1b patients who qualified for resistance testing, 7/8 (88%) harboured one or more NS5A RAVs at positions L31 and Y93 at failure, while 1/8 patients had no NS5A RAVs at failure. The most common variant was Y93H. Among the 8 patients who had no NS5A RAVs at failure, 7 patients received 8 weeks of treatment (n = 3 with ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 with ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin) and 1 patient received ledipasvir/sofosbuvir for 12 weeks. In phenotypic analyses, post-baseline isolates from patients who harboured NS5A RAVs at failure showed 20- to at least a 243-fold (the highest dose tested) reduced susceptibility to ledipasvir. Site-directed mutagenesis of the Y93H substitution in both genotype 1a and 1b as well as the Q30R

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and L31M substitution in genotype 1a conferred high levels of reduced susceptibility to ledipasvir (fold-change in EC50 ranging from 544-fold to 1,677-fold). The sofosbuvir resistance-associated substitution S282T in NS5B was not detected in any virologic failure isolate from the Phase 3 studies. However, the NS5B S282T substitution in combination with NS5A substitutions L31M, Y93H and Q30L were detected in one patient at failure following 8 weeks of treatment with ledipasvir/sofosbuvir from a Phase 2 study (LONESTAR). This patient was subsequently retreated with ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin for 24 weeks and achieved SVR following retreatment. Effect of baseline HCV resistance-associated variants on treatment outcome Analyses were conducted to explore the association between pre-existing baseline NS5A RAVs and treatment outcome. In the pooled analysis of the Phase 3 studies, 16% of patients had baseline NS5A RAVs identified by population or deep sequencing irrespective of subtype. Baseline NS5A RAVs were overrepresented in patients who experienced relapse in the Phase 3 studies (see “Clinical efficacy and safety”). Following 12 weeks of treatment with ledipasvir/sofosbuvir (without ribavirin) in treatment-experienced patients (arm 1 of ION-2 study) 4/4 patients with baseline NS5A RAVs conferring a ledipasvir fold-change of ≤ 100 achieved SVR. For the same treatment arm, patients with baseline NS5A RAVs conferring a fold-change of > 100, relapse occurred in 4/13 (31%), as compared to 3/95 (3%) in those without any baseline RAVs or RAVs conferring a fold-change of ≤ 100. The group of NS5A RAVs that conferred > 100-fold shift and was observed in patients were the following substitutions in genotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) or in genotype 1b (Y93H). The proportion of such baseline NS5A RAVs seen with deep sequencing varied from very low (cut off for assay = 1%) to high (main part of the plasma population). The sofosbuvir resistance-associated substitution S282T was not detected in the baseline NS5B sequence of any patient in Phase 3 studies by population or deep sequencing. SVR was achieved in all 24 patients (n = 20 with L159F+C316N; n = 1 with L159F; and n = 3 with N142T) who had baseline variants associated with resistance to NS5B nucleoside inhibitors. Cross-resistance Ledipasvir was fully active against the sofosbuvir resistance-associated substitution S282T in NS5B while all ledipasvir resistance-associated substitutions in NS5A were fully susceptible to sofosbuvir. Both sofosbuvir and ledipasvir were fully active against substitutions associated with resistance to other classes of direct-acting antivirals with different mechanisms of actions, such as NS5B non-nucleoside inhibitors and NS3 protease inhibitors. NS5A substitutions conferring resistance to ledipasvir may reduce the antiviral activity of other NS5A inhibitors. Clinical efficacy and safety The efficacy of Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) was evaluated in three open-label Phase 3 studies with data available for a total of 1,950 patients with genotype 1 CHC. The three Phase 3 studies included one study conducted in non-cirrhotic treatment-naïve patients (ION-3); one study in cirrhotic and non-cirrhotic treatment-naïve patients (ION-1); and one study in cirrhotic and non-cirrhotic patients who failed prior therapy with an interferon-based regimen, including regimens containing an HCV protease inhibitor (ION-2). Patients in these studies had compensated liver disease. All three Phase 3 studies evaluated the efficacy of ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin. Treatment duration was fixed in each study. Serum HCV RNA values were measured during the clinical studies using the COBAS TaqMan HCV test (version 2.0), for use with the High Pure System. The assay had a lower limit of quantification (LLOQ) of 25 IU/mL. SVR was the primary endpoint to determine the HCV cure rate which was defined as HCV RNA less than LLOQ at 12 weeks after the cessation of treatment.

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Treatment-naïve adults without cirrhosis – ION-3 (study 0108) – Genotype 1 ION-3 evaluated 8 weeks of treatment with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin and 12 weeks of treatment with ledipasvir/sofosbuvir in treatment-naïve non-cirrhotic patients with genotype 1 CHC. Patients were randomised in a 1:1:1 ratio to one of the three treatment groups and stratified by HCV genotype (1a versus 1b). Table 6: Demographics and baseline characteristics in study ION-3 Patient disposition LDV/SOF

8 weeks (n = 215)

LDV/SOF+RBV 8 weeks (n = 216)

LDV/SOF 12 weeks (n = 216)

TOTAL (n = 647)

Age (years): median (range) 53 (22-75) 51 (21-71) 53 (20-71) 52 (20-75) Male gender 60% (130) 54% (117) 59% (128) 58% (375) Race: Black/ African American 21% (45) 17% (36) 19% (42) 19% (123) White 76% (164) 81% (176) 77% (167) 78% (507) Genotype 1a 80% (171) 80% (172) 80% (172) 80% (515)a IL28CC genotype 26% (56) 28% (60) 26% (56) 27% (172) FibroTest-Determined Metavir scoreb F0-F1 33% (72) 38% (81) 33% (72) 35% (225) F2 30% (65) 28% (61) 30% (65) 30% (191) F3-F4 36% (77) 33% (71) 37% (79) 35% (227) Not interpretable < 1% (1) 1% (3) 0% (0) < 1% (4) a. One patient in the LDV/SOF 8-week treatment arm did not have a confirmed genotype 1 subtype. b. Non-missing FibroTest results are mapped to Metavir scores according to: 0-0.31 = F0-F1; 0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4. Table 7: Response rates in study ION-3 LDV/SOF

8 weeks (n = 215)



SVR 94% (202/215) 93% (201/216) 96% (208/216) Outcome for patients without SVR On-treatment virologic failure 0/215 0/216 0/216 Relapsea 5% (11/215) 4% (9/214) 1% (3/216) Otherb < 1% (2/215) 3% (6/216) 2% (5/216) Genotype Genotype 1a 93% (159/171) 92% (159/172) 96% (165/172) Genotype 1b 98% (42/43) 95% (42/44) 98% (43/44) a. The denominator for relapse is the number of patients with HCV RNA < LLOQ at their last on-treatment assessment. b. Other includes patients who did not achieve SVR and did not meet virologic failure criteria (e.g. lost to follow-up). The 8-week treatment of ledipasvir/sofosbuvir without ribavirin was non-inferior to the 8-week treatment of ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin (treatment difference 0.9%; 95% confidence interval: -3.9% to 5.7%) and the 12-week treatment of ledipasvir/sofosbuvir (treatment difference -2.3%; 97.5% confidence interval: -7.2% to 3.6%). Among patients with a baseline HCV RNA < 6 million IU/mL, the SVR was 97% (119/123) with 8-week treatment of ledipasvir/sofosbuvir and 96% (126/131) with 12-week treatment of ledipasvir/sofosbuvir.

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Table 8: Relapse rates by baseline characteristics in the ION-3 study, virological failure population* LDV/SOF

8 weeks (n = 213)



Gender Male 8% (10/129) 7% (8/114) 2% (3/127) Female 1% (1/84) 1% (1/96) 0% (0/84) IL28 genotype CC 4% (2/56) 0% (0/57) 0% (0/54) Non-CC 6% (9/157) 6% (9/153) 2% (3/157) Baseline HCV RNAa HCV RNA < 6 million IU/mL 2% (2/121) 2% (3/136) 2% (2/128) HCV RNA ≥ 6 million IU/mL 10% (9/92) 8% (6/74) 1% (1/83) * Patients lost to follow-up or who withdrew consent excluded. a. HCV RNA values were determined using the Roche TaqMan Assay; a patient’s HCV RNA may vary from visit to visit. Treatment-naïve adults with or without cirrhosis – ION-1 (study 0102) – Genotype 1 ION-1 was a randomised, open-label study that evaluated 12 and 24 weeks of treatment with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin in 865 treatment-naïve patients with genotype 1 CHC including those with cirrhosis (randomised 1:1:1:1). Randomisation was stratified by the presence or absence of cirrhosis and HCV genotype (1a versus 1b). Table 9: Demographics and baseline characteristics in study ION-1 Patient disposition LDV/SOF

12 weeks (n = 214)

LDV/SOF+ RBV 12 weeks (n = 217)



TOTAL (n = 865)

Age (years): median (range) 52 (18-75) 52 (18-78) 53 (22-80) 53 (24-77) 52 (18-80) Male gender 59% (127) 59% (128) 64% (139) 55% (119) 59% (513) Race: Black/ African American

11% (24) 12% (26) 15% (32) 12% (26) 12% (108)

White 87% (187) 87% (188) 82% (177) 84% (183) 85% (735) Genotype 1aa 68% (145) 68% (148) 67% (146) 66% (143) 67% (582) IL28CC genotype 26% (55) 35% (76) 24% (52) 34% (73) 30% (256) FibroTest-Determined Metavir scoreb F0-F1 27% (57) 26% (56) 29% (62) 30% (66) 28% (241) F2 26% (56) 25% (55) 22% (47) 28% (60) 25% (218) F3-F4 47% (100) 48% (104) 49% (107) 42% (91) 46% (402) Not interpretable < 1% (1) 1% (2) < 1% (1) 0% (0) < 1% (4) a. Two patients in the LDV/SOF 12-week treatment arm, one patient in the LDV/SOF+RBV 12-week treatment arm, two patients in the LDV/SOF 24-week treatment arm, and two patients in the LDV/SOF+RBV 24-week treatment arm did not have a confirmed genotype 1 subtype. b. Non-missing FibroTest results are mapped to Metavir scores according to: 0-0.31 = F0-F1; 0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4.

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Table 10: Response rates in study ION-1 LDV/SOF

12 weeks (n = 214)




SVR 99% (210/213) 97% (211/217) 98% (213/217) 99% (215/217) Outcome for patients without SVR On-treatment virologic

failure 0/213a 0/217 < 1% (1/217) 0/216

Relapseb < 1% (1/212) 0/217 < 1% (1/215) 0/216 Otherc < 1% (2/213) 3% (6/217) < 1% (2/217) < 1% (2/217) SVR rates for selected subgroups Genotype Genotype 1a 98% (142/145) 97% (143/148) 99% (144/146) 99% (141/143) Genotype 1b 100% (67/67) 99% (67/68) 97% (67/69) 100% (72/72) Cirrhosisd No 99% (176/177) 97% (177/183) 98% (181/184) 99% (178/180) Yes 94% (32/34) 100% (33/33) 97% (32/33) 100% (36/36) a. One patient was excluded from the LDV/SOF 12-week treatment arm and one patient was excluded from the LDV/SOF+RBV 24-week treatment arm as both patients were infected with genotype 4 CHC. b. The denominator for relapse is the number of patients with HCV RNA < LLOQ at their last on-treatment assessment. c. Other includes patients who did not achieve SVR and did not meet virologic failure criteria (e.g. lost to follow-up). d. Patients with missing cirrhosis status were excluded from this subgroup analysis. Previously treated adults with or without cirrhosis – ION-2 (study 0109) – Genotype 1 ION-2 was a randomised, open-label study that evaluated 12 and 24 weeks of treatment with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin (randomised 1:1:1:1) in genotype 1 HCV-infected patients with or without cirrhosis who failed prior therapy with an interferon-based regimen, including regimens containing an HCV protease inhibitor. Randomisation was stratified by the presence or absence of cirrhosis, HCV genotype (1a versus 1b) and response to prior HCV therapy (relapse/breakthrough versus non-response). Table 11: Demographics and baseline characteristics in study ION-2 Patient disposition LDV/SOF

12 weeks (n = 109)




TOTAL (n = 440)

Age (years): median (range)

56 (24-67) 57 (27-75) 56 (25-68) 55 (28-70) 56 (24-75)

Male gender 68% (74) 64% (71) 68% (74) 61% (68) 65% (287) Race: Black/ African

American 22% (24) 14% (16) 16% (17) 18% (20) 18% (77)

White 77% (84) 85% (94) 83% (91) 80% (89) 81% (358) Genotype 1a 79% (86) 79% (88) 78% (85) 79% (88) 79% (347) Prior HCV therapy PEG-IFN+RBV 39% (43) 42% (47) 53% (58) 53% (59) 47% (207)a HCV protease

inhibitor + PEG-IFN+RBV

61% (66) 58% (64) 46% (50) 46% (51) 53% (231)a

IL28CC genotype 9% (10) 10% (11) 14% (16) 16% (18) 13% (55) FibroTest-Determined Metavir scoreb F0-F1 14% (15) 10% (11) 12% (13) 16% (18) 13% (57) F2 28% (31) 26% (29) 28% (31) 30% (33) 28% (124) F3-F4 58% (63) 64% (71) 58% (63) 54% (60) 58% (257) Not interpretable 0% (0) 0% (0) 2% (2) 0% (0) < 1% (2) a. One patient in the LDV/SOF 24-week treatment arms and one patient in the LDV/SOF+RBV 24-week treatment arm were prior treatment failures of a non-pegylated interferon based regimen. b. Non-missing FibroTest results are mapped to Metavir scores according to: 0-0.31 = F0-F1; 0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4.

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Table 12: Response rates in study ION-2 LDV/SOF

12 weeks (n = 109)




SVR 94% (102/109) 96% (107/111) 99% (108/109) 99% (110/111) Outcome for patients without SVR On-treatment virologic

failure 0/109 0/111 0/109 < 1% (1/111)

Relapsea 6% (7/108) 4% (4/111) 0/109 0/110 Otherb 0/109 0/111 < 1% (1/109) 0/111 SVR rates for selected subgroups Genotype Genotype 1a 95% (82/86) 95% (84/88) 99% (84/85) 99% (87/88) Genotype 1b 87% (20/23) 100% (23/23) 100% (24/24) 100% (23/23) Cirrhosis No 95% (83/87) 100% (88/88)c 99% (85/86)c 99% (88/89) Yesd 86% (19/22) 82% (18/22) 100% (22/22) 100% (22/22) Prior HCV therapy PEG-IFN+RBV 93% (40/43) 96% (45/47) 100% (58/58) 98% (58/59) HCV protease inhibitor

+ PEG-IFN+RBV 94% (62/66) 97% (62/64) 98% (49/50) 100% (51/51)

a. The denominator for relapse is the number of patients with HCV RNA < LLOQ at their last on-treatment assessment. b. Other includes patients who did not achieve SVR and did not meet virologic failure criteria (e.g. lost to follow-up). c. Patients with missing cirrhosis status were excluded from this subgroup analysis. d. Metavir score = 4 or Ishak score ≥ 5 by liver biopsy, or FibroTest score of > 0.75 and (APRI) of > 2. Table 13 presents relapse rates with the 12-week regimens (with or without ribavirin) for selected subgroups (see also previous section “Effect of baseline HCV resistance-associated variants on treatment outcome”). In non-cirrhotic patients relapses only occurred in the presence of baseline NS5A RAVs, and during therapy with ledipasvir/sofosbuvir without ribavirin. In cirrhotic patients relapses occurred with both regimens, and in the absence and presence of baseline NS5A RAVs. Table 13: Relapse rates for selected subgroups in study ION-2 LDV/SOF

12 weeks (n = 109)




Number of responders at end of treatment

108 111 109 110

Cirrhosis No 5% (4/86)a 0% (0/88)b 0% (0/86)b 0% (0/88) Yes 14% (3/22) 18% (4/22) 0% (0/22) 0% (0/22) Presence of baseline NS5A resistance-associated substitutionsc No 3% (3/91)d 2% (2/94) 0% (0/96) 0% (0/95)f Yes 24% (4/17)e 12% (2/17) 0% (0/13) 0% (0/14) a. These 4 non-cirrhotic relapsers all had baseline NS5A resistance-associated polymorphisms. b. Patients with missing cirrhosis status were excluded from this subgroup analysis. c. Analysis (by deep sequencing) included NS5A resistance-associated polymorphisms that conferred > 2.5-fold change in EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T, and Y93C/F/H/N/S for genotype 1a and L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, and Y93C/H/N/S for genotype 1b HCV infection). d. 3/3 of these patients had cirrhosis. e. 0/4 of these patients had cirrhosis. f. One patient who achieved a viral load < LLOQ at end of treatment had missing baseline NS5A data and was excluded from the analysis. HCV/HIV co-infected adults – ERADICATE ERADICATE was an open-label study to evaluate 12 weeks of treatment with ledipasvir/sofosbuvir in 50 patients with genotype 1 CHC co-infected with HIV. All patients were treatment-naïve to HCV therapy without cirrhosis, 26% (13/50) of patients were HIV antiretroviral naïve and 74% (37/50) of patients were receiving concomitant HIV antiretroviral therapy. At the time of the interim analysis 40 patients have reached 12 weeks post treatment and SVR12 was 98% (39/40).

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Patients awaiting liver transplantation and post-liver transplant – SOLAR-1 (see also section 4.4) SOLAR-1 is an open-label, multicentre study evaluating 12 and 24 weeks of treatment with ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin in patients with genotype 1 or 4 CHC who have advanced liver disease and/or who have undergone liver transplantation. Seven patient populations are being evaluated (patients with decompensated cirrhosis [CPT B and C] pre-transplant; post-transplant, no cirrhosis; post-transplant CPT A; post-transplant CPT B; post-transplant CPT C; post-transplant fibrosing cholestatic hepatitis). Preliminary data from the SOLAR-1 study include interim SVR data from a total of 302 genotype 1 patients from across the treatment groups including limited SVR data from 4 patients with fibrosing cholestatic hepatitis. An SVR4 rate of approximately 90% was achieved with ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin in patients with decompensated cirrhosis (CPT B or C) for both treatment durations studied (12 or 24 weeks). In post-liver transplant patients without decompensated liver disease, SVR4 rates were > 95%. Among patients with fibrosing cholestatic hepatitis, all 4 have achieved SVR4. Clinical efficacy and safety in genotype 3 (see also section 4.4) In a Phase 2 open-label study, the safety and efficacy of ledipasvir/sofosbuvir were evaluated with or without ribavirin in 51 treatment-naïve patients with genotype 3 HCV infection, with or without cirrhosis. Patients were treated with ledipasvir/sofosbuvir (n = 25) or ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin (n = 26) for 12 weeks. SVR12 rates were 64% (16/25) and 100% (26/26) in the ledipasvir/sofosbuvir and ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin treatment groups, respectively. Clinical efficacy and safety in genotype 4 (see also section 4.4) Two patients with genotype 4d HCV infection were enrolled into the ION-1 study. One patient received ledipasvir/sofosbuvir for 12 weeks; another patient received ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin for 24 weeks. Both achieved SVR12. In a Phase 2 study evaluating ledipasvir/sofosbuvir for 12 weeks, 21 genotype 4 patients are being treated. Post-treatment week 12 data is available for 5 patients: all 5 have achieved SVR12. Ledipasvir and sofosbuvir have demonstrated in vitro antiviral activity in genotype 4 viral replicons (see above “Antiviral activity”). Clinical efficacy and safety in other genotypes Data are currently not available on the safety and efficacy of ledipasvir/sofosbuvir in patients infected with HCV genotype 2, 5 or 6. Paediatric population The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with ledipasvir/sofosbuvir in one or more subsets of the paediatric population in the treatment of chronic hepatitis C (see section 4.2 for information on paediatric use). 5.2 Pharmacokinetic properties Absorption Following oral administration of ledipasvir/sofosbuvir to HCV-infected patients, ledipasvir median peak plasma concentration was observed at 4.0 hours post-dose. Sofosbuvir was absorbed quickly and the median peak plasma concentrations were observed ~ 1 hour post-dose. Median peak plasma concentration of GS-331007 was observed at 4 hours post-dose. Based on the population pharmacokinetic analysis in HCV-infected patients, geometric mean steady-state AUC0-24 for ledipasvir (n = 2,113), sofosbuvir (n = 1,542), and GS-331007 (n = 2,113) were 7,290, 1,320 and 12,000 ng•h/mL, respectively. Steady-state Cmax for ledipasvir, sofosbuvir and GS-331007 were 323, 618 and 707 ng/mL, respectively. Sofosbuvir and GS-331007 AUC0-24 and Cmax were similar in healthy adult subjects and patients with HCV infection. Relative to healthy subjects (n = 191), ledipasvir AUC0-24 and Cmax were 24% lower and 32% lower, respectively, in HCV-infected patients. Ledipasvir AUC is dose proportional over the dose range of 3 to 100 mg. Sofosbuvir and GS-331007 AUCs are near dose proportional over the dose range of 200 mg to 400 mg.

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Effects of food Relative to fasting conditions, the administration of a single dose of ledipasvir/sofosbuvir with a moderate fat or high fat meal increased the sofosbuvir AUC0-inf by approximately 2-fold, but did not significantly affect the sofosbuvir Cmax. The exposures to GS-331007 and ledipasvir were not altered in the presence of either meal type. Harvoni can be administered without regard to food. Distribution Ledipasvir is > 99.8% bound to human plasma proteins. After a single 90 mg dose of [14C]-ledipasvir in healthy subjects, the blood to plasma ratio of [14C]-radioactivity ranged between 0.51 and 0.66. Sofosbuvir is approximately 61-65% bound to human plasma proteins and the binding is independent of drug concentration over the range of 1 μg/mL to 20 μg/mL. Protein binding of GS-331007 was minimal in human plasma. After a single 400 mg dose of [14C]-sofosbuvir in healthy subjects, the blood to plasma ratio of [14C]-radioactivity was approximately 0.7. Biotransformation In vitro, no detectable metabolism of ledipasvir was observed by human CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4. Evidence of slow oxidative metabolism via an unknown mechanism has been observed. Following a single dose of 90 mg [14C]-ledipasvir, systemic exposure was almost exclusively due to the parent drug (> 98%). Unchanged ledipasvir is also the major species present in faeces. Sofosbuvir is extensively metabolised in the liver to form the pharmacologically active nucleoside analogue triphosphate GS-461203. The active metabolite is not observed. The metabolic activation pathway involves sequential hydrolysis of the carboxyl ester moiety catalysed by human cathepsin A or carboxylesterase 1 and phosphoramidate cleavage by histidine triad nucleotide-binding protein 1 followed by phosphorylation by the pyrimidine nucleotide biosynthesis pathway. Dephosphorylation results in the formation of nucleoside metabolite GS-331007 that cannot be efficiently rephosphorylated and lacks anti-HCV activity in vitro. Within ledipasvir/sofosbuvir, GS-331007 accounts for approximately 85% of total systemic exposure. Elimination Following a single 90 mg oral dose of [14C]-ledipasvir, mean total recovery of the [14C]-radioactivity in faeces and urine was 87%, with most of the radioactive dose recovered from faeces (86%). Unchanged ledipasvir excreted in faeces accounted for a mean of 70% of the administered dose and the oxidative metabolite M19 accounted for 2.2% of the dose. These data suggest that biliary excretion of unchanged ledipasvir is a major route of elimination with renal excretion being a minor pathway (approximately 1%). The median terminal half-life of ledipasvir in healthy volunteers following administration of ledipasvir/sofosbuvir in the fasted state was 47 hours. Following a single 400 mg oral dose of [14C]-sofosbuvir, mean total recovery of the dose was greater than 92%, consisting of approximately 80%, 14%, and 2.5% recovered in urine, faeces, and expired air, respectively. The majority of the sofosbuvir dose recovered in urine was GS-331007 (78%) while 3.5% was recovered as sofosbuvir. This data indicate that renal clearance is the major elimination pathway for GS-331007 with a large part actively secreted. The median terminal half-lives of sofosbuvir and GS-331007 following administration of ledipasvir/sofosbuvir were 0.5 and 27 hours, respectively. Neither ledipasvir nor sofosbuvir are substrates for hepatic uptake transporters, organic cation transporter (OCT) 1, organic anion-transporting polypeptide (OATP) 1B1 or OATP1B3. GS-331007 is not a substrate for renal transporters including organic anion transporter (OAT) 1 or OAT3, or OCT2. In vitro potential for ledipasvir/sofosbuvir to affect other medicinal products At concentrations achieved in the clinic, ledipasvir is not an inhibitor of hepatic transporters including the OATP 1B1 or 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, multidrug and toxic compound extrusion (MATE) 1 transporter, multidrug resistance protein (MRP) 2 or MRP4. Sofosbuvir and GS-331007

27

are not inhibitors of drug transporters P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 and GS-331007 is not an inhibitor of OAT1, OCT2 and MATE1. Sofosbuvir and GS-331007 are not inhibitors or inducers of CYP or uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 enzymes. Pharmacokinetics in special populations Race and gender No clinically relevant pharmacokinetic differences due to race have been identified for ledipasvir, sofosbuvir or GS-331007. No clinically relevant pharmacokinetic differences due to gender have been identified for sofosbuvir or GS-331007. AUC and Cmax of ledipasvir were 77% and 58% higher, respectively, in females than males; however, the relationship between gender and ledipasvir exposures was not considered clinically relevant. Elderly Population pharmacokinetic analysis in HCV-infected patients showed that within the age range (18 to 80 years) analysed, age did not have a clinically relevant effect on the exposure to ledipasvir, sofosbuvir or GS-331007. Clinical studies of ledipasvir/sofosbuvir included 117 patients aged 65 years and over. Renal impairment The pharmacokinetics of ledipasvir were studied with a single dose of 90 mg ledipasvir in HCV negative patients with severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min by Cockcroft-Gault, median [range] CrCl 22 [17-29] mL/min). No clinically relevant differences in ledipasvir pharmacokinetics were observed between healthy subjects and patients with severe renal impairment. The pharmacokinetics of sofosbuvir were studied in HCV negative patients with mild (eGFR ≥ 50 and < 80 mL/min/1.73 m2), moderate (eGFR ≥ 30 and < 50 mL/min/1.73 m2), severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) and patients with ESRD requiring haemodialysis following a single 400 mg dose of sofosbuvir. Relative to patients with normal renal function (eGFR > 80 mL/min/1.73 m2), the sofosbuvir AUC0-inf was 61%, 107% and 171% higher in mild, moderate and severe renal impairment, while the GS-331007 AUC0-inf was 55%, 88% and 451% higher, respectively. In patients with ESRD, relative to patients with normal renal function, sofosbuvir AUC0-inf was 28% higher when sofosbuvir was dosed 1 hour before haemodialysis compared with 60% higher when sofosbuvir was dosed 1 hour after haemodialysis. The AUC0-inf of GS-331007 in patients with ESRD administered with sofosbuvir 1 hour before or 1 hour after haemodialysis was at least 10-fold and 20-fold higher, respectively. GS-331007 is efficiently removed by haemodialysis with an extraction coefficient of approximately 53%. Following a single 400 mg dose of sofosbuvir, a 4 hour haemodialysis removed 18% of administered sofosbuvir dose. The safety and efficacy of sofosbuvir have not been established in patients with severe renal impairment or ESRD. Hepatic impairment The pharmacokinetics of ledipasvir were studied with a single dose of 90 mg ledipasvir in HCV negative patients with severe hepatic impairment (CPT class C). Ledipasvir plasma exposure (AUCinf) was similar in patients with severe hepatic impairment and control patients with normal hepatic function. Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected patients indicated that cirrhosis had no clinically relevant effect on the exposure to ledipasvir. The pharmacokinetics of sofosbuvir were studied following 7-day dosing of 400 mg sofosbuvir in HCV-infected patients with moderate and severe hepatic impairment (CPT class B and C). Relative to patients with normal hepatic function, the sofosbuvir AUC0-24 was 126% and 143% higher in moderate and severe hepatic impairment, while the GS-331007 AUC0-24 was 18% and 9% higher, respectively. Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected patients indicated that cirrhosis had no clinically relevant effect on the exposure to sofosbuvir and GS-331007.

28

Body weight Body weight did not have a significant effect on sofosbuvir exposure according to a population pharmacokinetic analysis. Exposure to ledipasvir decreases with increasing body weight but the effect is not considered to be clinically relevant. Paediatric population The pharmacokinetics of ledipasvir, sofosbuvir and GS-331007 in paediatric patients have not been established (see section 4.2). 5.3 Preclinical safety data Ledipasvir No target organs of toxicity were identified in rat and dog studies with ledipasvir at AUC exposures approximately 7 times the human exposure at the recommended clinical dose. Ledipasvir was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays, including bacterial mutagenicity, chromosome aberration using human peripheral blood lymphocytes and in vivo rat micronucleus assays. Ledipasvir carcinogenicity studies are ongoing. Ledipasvir had no adverse effects on mating and fertility. In female rats, the mean number of corpora lutea and implantation sites were slightly reduced at maternal exposures 6-fold the exposure in humans at the recommended clinical dose. At the no observed effect level, AUC exposure to ledipasvir was approximately 7- and 3-fold, in males and females, respectively, the human exposure at the recommended clinical dose. No teratogenic effects were observed in rat and rabbit developmental toxicity studies with ledipasvir. In a rat pre- and postnatal study, at a maternally toxic dose, the developing rat offspring exhibited mean decreased body weight and body weight gain when exposed in utero (via maternal dosing) and during lactation (via maternal milk) at a maternal exposure 4 times the exposure in humans at the recommended clinical dose. There were no effects on survival, physical and behavioural development and reproductive performance in the offspring at maternal exposures similar to the exposure in humans at the recommended clinical dose. When administered to lactating rats, ledipasvir was detected in plasma of suckling rats likely due to excretion of ledipasvir via milk. Sofosbuvir In repeat dose toxicology studies in rat and dog, high doses of the 1:1 diastereomeric mixture caused adverse liver (dog) and heart (rat) effects and gastrointestinal reactions (dog). Exposure to sofosbuvir in rodent studies could not be detected likely due to high esterase activity; however, exposure to the major metabolite GS-331007 at doses which cause adverse effects was 16 times (rat) and 71 times (dog) higher than the clinical exposure at 400 mg sofosbuvir. No liver or heart findings were observed in chronic toxicity studies at exposures 5 times (rat) and 16 times (dog) higher than the clinical exposure. No liver or heart findings were observed in the 2-year carcinogenicity studies at exposures 17 times (mouse) and 9 times (rat) higher than the clinical exposure. Sofosbuvir was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays, including bacterial mutagenicity, chromosome aberration using human peripheral blood lymphocytes and in vivo mouse micronucleus assays. Carcinogenicity studies in mice and rats do not indicate any carcinogenicity potential of sofosbuvir administered at doses up to 600 mg/kg/day in mouse and 750 mg/kg/day in rat. Exposure to GS-331007 in these studies was up to 17 times (mouse) and 9 times (rat) higher than the clinical exposure at 400 mg sofosbuvir.

29

Sofosbuvir had no effects on embryo-foetal viability or on fertility in rat and was not teratogenic in rat and rabbit development studies. No adverse effects on behaviour, reproduction or development of offspring in rat were reported. In rabbit studies exposure to sofosbuvir was 6 times the expected clinical exposure. In the rat studies, exposure to sofosbuvir could not be determined but exposure margins based on the major human metabolite was approximately 5 times higher than the clinical exposure at 400 mg sofosbuvir. Sofosbuvir-derived material was transferred through the placenta in pregnant rats and into the milk of lactating rats. 6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS 6.1 List of excipients Tablet core Copovidone Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Colloidal anhydrous silica Magnesium stearate Film-coating Polyvinyl alcohol Titanium dioxide Macrogol 3350 Talc Sunset yellow FCF aluminium lake (E110) 6.2 Incompatibilities Not applicable. 6.3 Shelf life 2 years. 6.4 Special precautions for storage This medicinal product does not require any special storage conditions. 6.5 Nature and contents of container Harvoni tablets are supplied in high density polyethylene (HDPE) bottles with a polypropylene child-resistant closure containing 28 film-coated tablets with a silica gel desiccant and polyester coil. The following pack sizes are available: outer cartons containing 1 bottle of 28 film-coated tablets and outer cartons containing 84 (3 bottles of 28) film-coated tablets. Not all pack sizes may be marketed. 6.6 Special precautions for disposal Any unused medicinal product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.

30

7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT United Kingdom 8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/14/958/001 EU/1/14/958/002 9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION Date of first authorisation: 10. DATE OF REVISION OF THE TEXT Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu

欧州製品概要（日本語訳）

欧州製品概要（EU Summary of Product Characteristics）の日本語訳を、以下に示す。

1

本剤は、追加モニタリングの対象である。追加モニタリングによって、新たな安全性情報を速やかに

検出することができるようになる。医療提供者は副作用が疑われる事象を全て報告すること。副作用

報告に関しては、第 4.8 項を参照のこと。 1. 販売名

Harvoni 90 mg/400 mg フィルムコーティング錠

2. 成分及び含量フィルムコーティング錠 1 錠中には、ledipasvir 90 mg と sofosbuvir 400 mg を含有する。添加物：フィルムコーティング錠 1 錠中にラクトース 158.6 mg（一水和物として含有）及び黄色 5 号のアルミ

ニウムレーキ 261 μg を含有する。全添加物の一覧は 6.1 項参照。

3. 剤型フィルムコーティング錠橙色、ダイヤモンド型のフィルムコーティング錠で、長径 19 mm、短径 10mm、表面に「GSI」及び

裏面に「7985」の刻印がされている。

4. 臨床に関する項目

4.1 適応症 Harvoni は成人の C 型慢性肝炎（CHC）の治療を適応とする（4.2、4.4 及び 5.1 項参照）。 C 型肝炎ウイルス（HCV）のジェノタイプ別の活性については 4.4 及び 5.1 項参照のこと。

4.2 用法及び用量 Harvoni を用いた治療は、CHC 患者の管理について経験のある医師のもとで開始し、その管理下で行

うこと。

用量 Harvoni の推奨用量は、1 日 1 回 1 錠で、食後又は空腹時に経口投与する（5.2 項参照）。

2

表 1：Harvoni の推奨治療期間及び特定の患者群に対する ribavirin との併用に関する推奨使用方法

患者群* 治療治療期間

ジェノタイプ 1型又はジェノタイプ４型の CHC患者

肝硬変を有していない場合 Harvoni

12 週間 - 未治療のジェノタイプ 1 型の患者では、8 週間の治療を

考慮してもよい（5.1 項、 ION-3 試験参照）。 - 治療経験があり、再治療法が明確ではない患者では、24

週間の治療を考慮すること（4.4 項参照）。

代償性肝硬変を有する場合 Harvoni

24 週間 - 臨床的に疾患の進行のリスクが低いと思われ、再治療法

がある患者では、12 週間の治療を考慮してもよい（4.4項参照）。

非代償性肝硬変を有する場合、

肝移植前又は肝移植後の場合 Harvoni + ribavirin 24 週間（4.4 項及び 5.1 項参照）

ジェノタイプ 3型の CHC 患者

肝硬変を有する及び/又は前治

療無効の場合 Harvoni + ribavirin 24 週間（4.4 項及び 5.1 項参照）

＊ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に重複感染している患者を含む。

Ribavirin を併用投与する場合、ribavirin の欧州製品概要も参照すること。非代償性肝硬変を有しておらず、ribavirin との併用治療が必要な患者（表 1 参照）では、ribavirin の 1日量は体重に応じて調整（75 kg 未満では 1,000 mg、75 kg 以上では 1,200 mg）し、2 回に分けて食後

に経口投与する。非代償性肝硬変を有する患者では、ribavirin は 1 日量 600 mg を開始用量とし、分割投与すること。開

始用量で忍容性が認められた場合、1 日量として最大 1000～1200 mg（75 kg 未満では 1,000 mg、75 kg以上では 1,200 mg）まで増量可能である。開始用量で忍容性が認められない場合、ヘモグロビン量に

基づき指示通りに、減量すべきである。 1日量 1000～1200 mg の ribavirin を使用している患者における用量調整 Harvoni と ribaviri を併用し、ribavirin に関連する可能性のある重篤な副作用が発現した場合、可能で

あれば副作用が軽減又はその重症度が軽減するまで ribavirin の用量を調整又は休薬すること。表 2 に

患者のヘモグロビン量及び心臓の状態に基づいた用量調整又は投与中止のガイドラインを示す。

表 2：Harvoni と併用する場合の ribavirin の用量調整ガイドライン臨床検査値 Ribavirin の投与量を

600 mg/日に減量する場合: Ribavirin を中止する場合

心疾患を有さない患者におけるヘモグ

ロビン量 10 g/dL 未満 8.5 g/dL 未満

安定した心疾患の既往歴を有する患者

におけるヘモグロビン量投与中のいずれかの 4 週間の期間中にヘモ

グロビン量が 2 g/dL 以上減少減量後、4 週間経過して

も 12 g/dL 未満

臨床検査値異常又は臨床症状により、ribavirinの投与を一旦中止した場合、600 mg/日で投与を再開し、

その後 800 mg/日に増量してもよい。ただし、ribavirin の用量を当初の用量（1,000 mg～1,200 mg）へ

増量することは推奨されない。服薬後 5 時間以内に嘔吐した場合は、さらに 1 錠服薬するよう患者に指示すること。服薬後 5 時間以

降に嘔吐した場合は、追加の服薬は不要である（5.1 項参照）。服薬を忘れた場合、通常の服薬時間の 18 時間以内ならば、できるだけ速やかに服薬し、次回は通常

の時間に服薬するよう患者に指示すること。18 時間を超えていた場合は、服薬せずに次の通常の時間

に服薬するよう患者に指示すること。また、2 回分を服薬しないよう患者に指示すること。

高齢者

高齢者に対する用量調整の必要はない（5.2 項参照）。

3

腎機能障害

軽度から中等度の腎機能障害を有する患者では、Harvoni の用量調整の必要はない。重度の腎機能障

害（推定糸球体濾過量［eGFR］が 30 mL/min/1.73m2未満）又は血液透析を要する末期腎不全（ESRD）

患者における ledipasvir/sofosbuvir の安全性は確立されていない（5.2 項参照）。

肝機能障害

軽度、中等度又は重度（Child-Pugh-Turcotte［CPT］分類 A、B 又は C）の肝機能障害を有する患者に

対する Harvoni の用量調整の必要はない（ 5.2 項参照）。非代償性肝硬変患者における

ledipasvir/sofosbuvir の安全性及び有効性は確立されていない（5.1 項参照）。

小児患者

18 歳未満の小児及び青年患者における Harvoni の安全性及び有効性は確立されていない。利用可能な

データはない。

投与方法

経口用食後又は空腹時に錠剤をそのまま服用すること。苦味があるため、フィルムコーティング錠をかんだ

りつぶしたりせず、そのまま飲みこむよう患者に指示すること（5.2 項参照）。

4.3 禁忌

有効成分又は 6.1 項に記載されたいずれかの添加物に対し過敏症がある場合。ロスバスタチン又はセント・ジョーンズ・ワート（Hypericum perforatum）との併用（4.5 項参照）。

4.4 特別な警告及び使用上の注意

Harvoni と sofosbuvir を含む他の医薬品との併用投与は行わないこと。

ジェノタイプ特有の活性 HCV ジェノタイプ別のレジメンは 4.2 項を、ウイルス学的及び臨床的特性は 5.1 項参照のこと。ジェノタイプ 3 型の HCV 感染患者に対する Harvoni 投与を支持する臨床データは限られている（5.1項参照）。Ledipasvir/sofosbuvir+ribavirin の 12 週間投与と sofosbuvir+ribavirin の 24 週間投与の相対的

有効性は検討されていない。従来の 24 週間治療は、治療経験のある及び肝硬変を有する未治療のジ

ェノタイプ 3 型の患者において考慮すること（4.2 項参照）。ジェノタイプ 4 型の HCV 感染患者における Harvoni 投与を支持する臨床データは限られている（5.1項参照）。ジェノタイプ 2、5 又は 6 型の HCV 感染患者における ledipasvir/sofosbuvir の有効性は検討されていな

い；したがって、これらジェノタイプの患者に Harvoni を使用すべきではない。

過去に HCV 直接作用型抗ウイルス薬の使用経験がある患者の治療 Ledipasvir/sofosbuvir による治療が不成功であった患者では、多くの場合 ledipasvir への感受性が著し

く低下する NS5A 耐性変異の発現が見られる（5.1 項参照）。長期にわたる追跡でそのような NS5A耐性変異が復帰しないとするデータは限られている。現在のところ、ledipasvir/sofosbuvir による治療

が不成功であった患者に対し、NS5A 阻害剤を含むレジメンで再治療した際の有効性を支持するよう

なデータはない。同様に、NS3/4A プロテアーゼ阻害剤を含む治療が不成功であった患者に対し、

NS3/4A プロテアーゼ阻害剤を含むレジメンで再治療した際の有効性を支持するようなデータはない。

そのような患者では、HCV 感染の治療において他のクラスの薬剤を用いることになる。したがって、

再治療の選択肢がわかっていない患者に対する長期にわたる治療については十分に検討すべきであ

る。

4

腎機能障害軽度から中等度の腎機能障害を有する患者では、Harvoni の用量を調整する必要はない。重度の腎機

能障害（推定糸球体濾過量［eGFR］が 30 mL/min/1.73m2未満）又は血液透析を要する末期腎不全（ESRD）

患者における Harvoni の安全性は評価されていない。Harvoni を ribavirin と併用使用する場合、クレア

チニンクリアランス（CrCl）が 50 mL/min 未満の患者については、ribavirin の製品概要を参照のこと

（5.2 項参照）。

非代償性肝硬変及び/又は肝移植待機又は肝移植後の患者 12 週間及び 24 週間治療の相対的有効性は確立していない。したがって、24 週間治療が推奨される（4.2項及び 5.1 項参照）。Harvoni による治療は、個々の患者におけるベネフィットとリスクを評価し行う

べきである。

強力な P-gp 誘導剤との併用強力な P-糖蛋白（P-gp）誘導作用のある薬剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン等）

は、ledipasvir 及び sofosbuvir の血漿中濃度を著しく低下させ、Harvoni の治療効果を減弱させる可能

性がある。そのような薬剤と Harvoni を併用すべきではない（4.5 項参照）。

HIV 抗レトロウイルス薬との併用 Harvoni は、特に tenofovir disoproxil fumarate と薬物動態学的増強因子（リトナビル又はコビシスタッ

ト）を含むHIV治療レジメンとともに用いた場合、tenofovirの曝露を増大させることが示されている。

Harvoni 及び薬物動態学的増強因子とともに用いた tenofovir disoproxil fumarate の安全性は確立されて

いない。Harvoni と elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate を含有する固定用量配

合剤又は Harvoni と tenofovir disoproxil fumarate 及びブーストされた HIV プロテアーゼ阻害剤（アタザ

ナビル、ダルナビル等）の併用における潜在的リスク及びベネフィットは、特に腎機能障害のリスク

が高い患者においては考慮すべきである。Harvoni と elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate を含有する固定用量配合剤又は Harvoni と tenofovir disoproxil fumarate 及びブースト

された HIV プロテアーゼ阻害剤を併用する患者では tenofovir に関連する副作用をモニタリングすべ

きである。腎機能のモニタリングに関しては、tenofovir disoproxil fumarate、emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate 又は elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarat の製品概要を参照

すること。

HMG-CoA 還元酵素阻害薬との併用 Harvoni と HMG-CoA 還元酵素阻害薬（スタチン）の併用はスタチンの血漿中濃度を著しく上昇させ、

ミオパチー及び横紋筋融解症の発現リスクを上昇させることがある（4.5 項参照）。

HCV/HBV（B 型肝炎ウイルス）重複感染 HCV/HBV 重複感染患者における Harvoni の使用に関するデータはない。

小児患者小児及び 18歳未満の青年患者におけるHarvoniの投与の安全性及び有効性は確立されておらず推奨さ

れない。

添加剤 Harvoni は、アレルギー反応を引き起こす可能性があるアゾ着色剤 sunset yellow FCF aluminium lake （E110）を含有している。また、乳糖も含有している。したがって、遺伝的にガラクトース不耐症、

Lapp ラクターゼ欠乏症又はグルコース-ガラクトース吸収不全症を有する患者には、使用しないこと。

4.5 他の医薬品との相互作用及びその他の相互作用

Harvoni は ledipasvir 及び sofosbuvir を含有しており、Harvoni 服用により、これら成分で特定されて

いる相互作用が生じる可能性がある。

5

Harvoni の他剤に対する薬物相互作用の可能性 Ledipasvir は in vitro で薬物トランスポーターである P-gp 及び乳癌耐性タンパク質（BCRP）の阻害剤

であることが示されており、これらの基質の腸管吸収を増大させる可能性がある。In vitro 試験のデー

タから、ledipasvir は CYP3A4、CYP2C 及び UGT1A1 などの代謝酵素を弱いながら誘導する可能性が

示唆されている。これら酵素の基質となる化合物を ledipasvir/sofosbuvir と併用した場合、その血漿中

濃度が低下する可能性がある。In vitro で ledipasvir は消化管内の CYP3A4 及び UGT1A1 を阻害する。

治療域が狭くこれらのアイソザイムにより代謝される薬剤は、注意深いモニターのもと慎重に使用さ

れるべきである。

他剤の Harvoni に対する薬物相互作用の可能性 Ledipasvir 及び sofosbuvir は、薬物トランスポーターである P-糖タンパク質（P-gp）及び乳癌耐性タン

パク質（BCRP）の基質であるが、GS-331007 は基質ではない。強力な P-糖タンパク（P-gp）誘導作

用のある薬剤（リファンピシン、セント・ジョーンズ・ワート、カルバマゼピン及フェニトイン等）

は、ledipasvir 及び sofosbuvir の血漿中濃度を低下させ、ledipasvir/sofosbuvir の効果を減弱させる可能

性があるので、Harvoni と併用すべきではない（4.3 及び 4.4 項参照）。P-gp 及び/又は BCRP を阻害す

る薬剤を併用した場合、GS-331007 の血漿中濃度の上昇を伴わずに ledipasvir 及び sofosbuvir の血漿中

濃度が上昇する可能性がある；Harvoni は P-gp 及び/又は BCRP の阻害剤との併用は可能であると考え

られる。Ledipasvir/sofosbuvir との併用で、CYP450s 又は UGT1A1 を介した臨床上重大な薬物間相互

作用はないと考えられる。

薬物間相互作用表 3 には、既知の又は潜在的に臨床上重要な薬物相互作用の可能性のある薬剤一覧を示す［最少幾何

平均比（GLSM ratio）の 90%信頼区間：事前に規定された同等性の基準と同等“↔”、上昇“↑”、又は減

少“↓”）］。薬物間相互作用は ledipasvir/sofosbuvir による試験、ledipasvir 又は sofosbuvir を単独で用

いた試験の結果を基に記載し、ledipasvir/sofosbuvir 併用によって予測される薬物間相互作用を記載し

た。本表は全てを網羅するものではない｡表 3：Harvoni と他剤の薬物間相互作用

治療領域薬剤の血中濃度に対する影響 AUC, Cmax, Cmin a,b の平均比（90%信

頼区間） Harvoni との併用投与の推奨

胃内 pH を上昇させる薬剤

pH 上昇に従い ledipasvir の溶解度は

減少する。胃内 pH を上昇させる薬

剤は ledipasvir の血中濃度を減少さ

せるおそれがある。制酸剤と Harvoni の投与間隔は 4 時

間あけることが推奨される。 Harvoni と H2受容体拮抗薬を併用投

与する場合、famotidine 40mg 1 日 2回に相当する用量を、同時併用投

与又は少し時間をあけた投与が可

能と考えられる。

制酸剤例：水酸化アルミニウム・水酸

化マグネシウム合剤；炭酸カル

シウム

相互作用は検討されていない予測： ↓ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 （胃内 pH 上昇）

H2受容体拮抗薬 Famotidine（40 mg 単回投与）/ ledipasvir（90 mg 単回投与）c/ sofosbuvir（400 mg 単回投与）c、

d Famotidineと Harvoniの同時併用

投与 d Cimetidinee Nizatidinee Ranitidinee

Ledipasvir ↓ Cmax 0.80（0.69, 0.93） ↔ AUC 0.89（0.76, 1.06） Sofosbuvir ↔ Cmax 1.15（0.88, 1.50） ↔ AUC 1.11（1.00, 1.24） GS-331007 ↔ Cmax 1.06（0.97, 1.14） ↔ AUC 1.06（1.02, 1.11）（胃内 pH 上昇）

6

治療領域薬剤の血中濃度に対する影響 AUC, Cmax, Cmin a,b の平均比（90%信頼区間）

Harvoni との併用投与の推奨

Famotidine（40 mg 単回投与）/ ledipasvir（90 mg 単回投与） c/ sofosbuvir（400 mg 単回投与）c, d Famotidine を Harvoni 投与の 12時間前に投与 d

Ledipasvir ↓ Cmax 0.83 (0.69, 1.00) ↔ AUC 0.98 (0.80, 1.20) Sofosbuvir ↔ Cmax 1.00 (0.76, 1.32) ↔ AUC 0.95 (0.82, 1.10) GS-331007 ↔ Cmax 1.13 (1.07, 1.20) ↔ AUC 1.06 (1.01, 1.12) （胃内 pH 上昇）

Omeprazole 20 mg に相当する用量で

あれば Harvoni と併用可能である。

Harvoni 服用前にプロトンポンプ阻

害剤を服用しないこと。

プロトンポンプ阻害剤 Omeprazole（20 mg 1 日 1 回）

/ledipasvir 単回投与（90 mg 1 日 1回）c/ sofosbuvir（400 mg 1 日 1回）c OmeprazoleとHarvoniの同時併用

投与 Lansoprazolee Rabeprazolee Pantoprazolee Esomeprazolee

Ledipasvir ↓ Cmax 0.89（0.61, 1.30） ↓ AUC 0.96（0.66, 1.39） Sofosbuvir ↔ Cmax 1.12（0.88, 1.42） ↔ AUC 1.00（0.80, 1.25） GS-331007 ↔ Cmax 1.14（1.01, 1.29） ↔ AUC 1.03（0.96, 1.12）（胃内 pH 上昇）

抗不整脈薬 Digoxin 相互作用は検討されていない

予測： ↑ Digoxin ↔ Ledipasvir ↔Sofosbuvir ↔ GS-331007 （P-gp の阻害）

Harvoni と digoxin を併用投与した場

合、digoxin の血中濃度が上昇するお

それがある。Harvoni と digoxin を併

用投与する場合は注意し、digoxin の

血中濃度のモニタリングを行うこと

が推奨される。

抗凝固剤 Dabigatran etexilate 相互作用は検討されていない

予測： ↑Dabigatran ↔ Ledipasvir ↔Sofosbuvir ↔ GS-331007 （P-gp の阻害）

Dabigatran etexilate と Harvoni を併用

する場合は、出血及び貧血の徴候の

確認のための臨床モニタリングが推

奨される。凝固試験は、dabigatran の

曝露が増大したことによって出血リ

スクが増大した患者の特定に役立

つ。抗痙攣薬 Carbamazepine Phenytoin Phenobarbital Oxcarbazepine

相互作用は検討されていない予測： ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 （P-gp の誘導）

Harvoni と carbamazepine、phenytoin、phenobarbital 又は oxcarbazepine を併

用投与した場合、 ledipasvir 及び

sofosbuvir の血中濃度が減少し、

Harvoni の有効性が低下すると考え

られる。Harvoni はこれら薬剤と併用

すべきではない。抗菌薬 Rifampicin（600 mg1 日 1 回）/ ledipasvir（90 mg 単回投与）d

相互作用は検討されていない予測： Rifampicin ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin 測定： Ledipasvir ↓ Cmax 0.65（0.56, 0.76） ↓ AUC 0.41（0.36, 0.48）（P-gp の誘導）

Harvoni と腸管 P-gp の強力な誘導剤

であるリファンピシンを併用しない

こと（4.4 項参照）。

7

治療領域薬剤の血中濃度に対する影響 AUC, Cmax, Cmin a,b の平均比（90%信頼区間）

Harvoni との併用投与の推奨

Rifampicin（600 mg1 日 1 回）/ sofosbuvir（400 mg 単回投与）d

相互作用は検討されていない予測： Rifampicin ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin 測定： Sofosbuvir ↓Cmax 0.23 (0.19, 0.29) ↓AUC 0.28 (0.24, 0.32) GS-331007 ↔ Cmax 1.23 (1.14, 1.34) ↔ AUC 0.95 (0.88, 1.03) （P-gp の誘導）

Harvoni と rifabutin 又は rifapentine を併用投与した場合、ledipasvir 及び

sofosbuvir の血中濃度が減少し、

Harvoni の有効性が低下すると考え

られる。併用は推奨されない。

Rifabutin Rifapentine

相互作用は検討されていない予測： ↓ Sofosbuvir ↔GS-331007 （P-gp の誘導）

HCV 製剤 Simeprevir（150 mg 1 日 1 回）/ ledipasvir（30 mg 1 日 1 回）

Simeprevir ↑ Cmax 2.61（2.39, 2.86） ↑ AUC 2.69（2.44, 2.96） Ledipasvir ↑ Cmax 1.81（1.69, 1.94） ↑ AUC 1.92（1.77, 2.07）

SimeprevirとHarvoniを併用投与した

場合、 ledipasvir 、 sofosbuvi 及び

simeprevir の血中濃度が上昇する。併

用投与は推奨されない。

Simeprevir h Simeprevir ↔ Cmax 0.96 (0.71, 1.30) ↔ AUC 0.94 (0.67, 1.33) Sofosbuvir ↑ Cmax 1.91 (1.26, 2.90) ↑ AUC 3.16 (2.25, 4.44) GS-331007 ↓ Cmax 0.69 (0.52, 0.93) ↔ AUC 1.09 (0.87, 1.37)

8

治療領域薬剤の血中濃度に対する影響 AUC, Cmax, Cmin a,b の平均比

（90%信頼区間） Harvoni との併用投与の推奨

HIV 抗ウイルス製剤：逆転写酵素阻害薬 Efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate（600 mg/ 200 mg/ 300 mg/1 日 1 回）/ ledipasvir（90 mg1日 1 回）c/ sofosbuvir（400 mg 1 日 1回）c, d

Efavirenz ↔ Cmax 0.87（0.79, 0.97） ↔ AUC 0.90（0.84, 0.96） ↔ Cmin 0.91（0.83, 0.99） Emtricitabine ↔ Cmax 1.08（0.97, 1.21） ↔ AUC 1.05（0.98, 1.11） ↔ Cmin 1.04（0.98, 1.11） Tenofovir ↑ Cmax 1.79（1.56, 2.04） ↑ AUC 1.98（1.77, 2.23） ↑ Cmin 2.63（2.32, 2.97） Ledipasvir ↓ Cmax 0.66（0.59, 0.75） ↓ AUC 0.66（0.59, 0.75） ↓ Cmin 0.66（0.57, 0.76） Sofosbuvir ↔ Cmax 1.03（0.87, 1.23） ↔ AUC 0.94（0.81, 1.10） GS-331007 ↔ Cmax 0.86（0.76, 0.96） ↔ AUC 0.90（0.83, 0.97） ↔ Cmin 1.07（1.02, 1.13）

Harvoni と efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate を併用投

与する場合、用量調整の必要はない。

Emtricitabine/ rilpivirine/ tenofovir disoproxil fumarate （ 200 mg/25 mg/300 mg1 日 1 回）/ ledipasvir（90 mg1 日 1 回）c/ sofosbuvir （400 mg 1 日 1 回）c, d

Emtricitabine ↔ Cmax 1.02（0.98, 1.06） ↔ AUC 1.05（1.02, 1.08） ↔ Cmin 1.06（0.97, 1.15） Rilpivirine ↔ Cmax 0.97（0.88, 1.07） ↔ AUC 1.02（0.94, 1.11） ↔ Cmin 1.12（1.03, 1.21） Tenofovir ↔ Cmax 1.32（1.25, 1.39） ↑ AUC 1.40（1.31, 1.50） ↑ Cmin 1.91（1.74, 2.10） Ledipasvir ↔ Cmax 1.01（0.95, 1.07） ↔ AUC 1.08（1.02, 1.15） ↔ Cmin 1.16（1.08, 1.25） Sofosbuvir ↔ Cmax 1.05（0.93, 1.20） ↔ AUC 1.10（1.01, 1.21） Cmin（NA） GS-331007 ↔ Cmax 1.06（1.01, 1.11） ↔ AUC 1.15（1.11, 1.19） ↔ Cmin 1.18（1.13, 1.24）

Harvoni と emtricitabine/ rilpivirine/ tenofovir disoproxil fumarate を併用投与

する場合、用量調整の必要はない。

9



Abacavir/ lamivudine（600 mg/300 mg 1 日 1 回）/ ledipasvir （90 mg 1日 1 回）c/ sofosbuvir （400 mg 1 日

1 回）c, d

Abacavir ↔ Cmax 0.92（0.87, 0.97） ↔ AUC 0.90（0.85, 0.94） Lamivudine ↔ Cmax 0.93（0.87, 1.00） ↔ AUC 0.94（0.90, 0.98） ↔ Cmin 1.12（1.05, 1.20） Ledipasvir ↔ Cmax 1.10（1.01, 1.19） ↔ AUC 1.18（1.10, 1.28） ↔ Cmin 1.26（1.17, 1.36） Sofosbuvir ↔ Cmax 1.08（0.85, 1.35） ↔ AUC 1.21（1.09, 1.35） GS-331007 ↔ Cmax 1.00（0.94, 1.07） ↔ AUC 1.05（1.01, 1.09） ↔ Cmin 1.08（1.01, 1.14）

Harvoni と abacavir/lamivudine を併用投

与する場合、用量調整の必要はない。

HIV 抗ウイルス製剤：HIV プロテアーゼ阻害剤 Ritonavir でブーストした atazanavir（ 300 mg/100 mg 1 日 1 回） / ledipasvir （90 mg 1 日 1 回） c/ sofosbuvir （400 mg 1 日 1 回）c, d

Atazanavir ↔ Cmax 1.07（1.00, 1.15） ↔ AUC 1.33（1.25, 1.42） ↑ Cmin 1.75（1.58, 1.93） Ledipasvir ↑ Cmax 1.98（1.78, 2.20） ↑ AUC 2.13（1.89, 2.40） ↑ Cmin 2.36（2.08, 2.67） Sofosbuvir ↔ Cmax 0.96（0.88, 1.05） ↔ AUC 1.08（1.02, 1.15） GS-331007 ↔Cmax 1.13（1.08, 1.19） ↔ AUC 1.23（1.18, 1.29） ↔ Cmin 1.28（1.21, 1.36）

Harvoni 又は atazanavir（ritonavir でブ

ースト）の用量調整の必要はない。 Tenofovir/emtricitabine+ atazanavir/ritonavir の併用については以

下を参照のこと。

Ritonavir でブーストした atazanavir（ 300 mg/100 mg 1 日 1 回）+emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate（200 mg/ 300 mg 1 日 1 回）

/ ledipasvir（90 mg 1 日 1 回）c/ sofosbuvir（400 mg 1 日 1 回）c, d 同時投与 f

Atazanavir ↔ Cmax 1.07 (0.99, 1.14) ↔ AUC 1.27 (1.18, 1.37) ↑ Cmin 1.63 (1.45, 1.84) Ritonavir ↔ Cmax 0.86 (0.79, 0.93) ↔ AUC 0.97 (0.89, 1.05) ↑ Cmin 1.45 (1.27, 1.64) Emtricitabine ↔ Cmax 0.98 (0.94, 1.02) ↔ AUC 1.00 (0.97, 1.04) ↔ Cmin 1.04 (0.96, 1.12) Tenofovir ↑ Cmax 1.47 (1.37, 1.58) ↔ AUC 1.35 (1.29, 1.42) ↑ Cmin 1.47 (1.38, 1.57) Ledipasvir ↑ Cmax 1.68 (1.54, 1.84) ↑ AUC 1.96 (1.74, 2.21) ↑ Cmin 2.18 (1.91, 2.50) Sofosbuvir ↔ Cmax 1.01 (0.88, 1.15) ↔ AUC 1.11 (1.02, 1.21) GS-331007 ↔ Cmax 1.17 (1.12, 1.23) ↔ AUC 1.31 (1.25, 1.36) ↑ Cmin 1.42 (1.34, 1.49)

Atazanavir/ritonavir と組み合わせた

tenofovir disoproxil fumarate を Harvoniと併用した場合、tenofovir の血中濃度

が上昇した。 Harvoni 及び薬物動態学的増強因子

（ritonavir 又は cobicistat）と併用した

時の tenofovir disoproxil fumarateの安全

性は確立されていない。他に方法がない場合、併用時には頻繁

に腎機能のモニタリングを行い注意す

ること（4.4 項参照）。ビリルビン値の上昇/黄疸のリスクを

伴い、Atazanavir の血中濃度も上昇す

る。このリスクは HCV 治療の一部と

してリバビリンが用いられた場合、よ

り高くなる。

10



Ritonavir でブーストした darunavir （ 800 mg/100 mg 1 日 1 回） / ledipasvir （90 mg 1 日 1 回）d

Darunavir ↔ Cmax 1.02（0.88, 1.19） ↔ AUC 0.96（0.84, 1.11） ↔ Cmin 0.97（0.86, 1.10） Ledipasvir ↑ Cmax 1.45（1.34, 1.56） ↔AUC 1.39（1.28, 1.49） ↑ Cmin 1.39（1.29, 1.51）

Harvoni 又は darunavir（ritonavir でブー

スト）の用量調整の必要はない。 Tenofovir/emtricitabine と darunavir/ ritonavir の併用については、以下を参

照のこと。

Ritonavir でブーストした darunavir（ 800 mg/100 mg 1 日 1 回） / sofosbuvir （400 mg 1 日 1 回）

Darunavir ↔ Cmax 0.97（0.94, 1.01） ↔ AUC 0.97（0.94, 1.00） ↔ Cmin 0.86（0.78, 0.96） Sofosbuvir ↑ Cmax 1.45（1.10, 1.92） ↑ AUC 1.34（1.12, 1.59） GS-331007 ↔ Cmax 0.97（0.90, 1.05） ↔ AUC 1.24（1.18, 1.30）

Ritonavir でブーストした darunavir（800 mg/100 mg 1 日 1 回）+ emtricitabine/ tenofovir disoproxil（ 200 mg/ 300 mg1 日 1 回） / ledipasvir （90 mg 1 日 1 回） c/ sofosbuvir （400 mg 1 日 1 回）c, d

同時投与 f

Darunavir ↔ Cmax 1.01 (0.96, 1.06) ↔ AUC 1.04 (0.99, 1.08) ↔ Cmin 1.08 (0.98, 1.20) Ritonavir ↔ Cmax 1.17 (1.01, 1.35) ↔ AUC 1.25 (1.15, 1.36) ↑ Cmin 1.48 (1.34, 1.63) Emtricitabine ↔ Cmax 1.02 (0.96, 1.08) ↔ AUC 1.04 (1.00, 1.08) ↔ Cmin 1.03 (0.97, 1.10) Tenofovir ↑ Cmax 1.64 (1.54, 1.74) ↑ AUC 1.50 (1.42, 1.59) ↑ Cmin 1.59 (1.49, 1.70) Ledipasvir ↔ Cmax 1.11 (0.99, 1.24) ↔ AUC 1.12 (1.00, 1.25) ↔ Cmin 1.17 (1.04, 1.31) Sofosbuvir ↓ Cmax 0.63 (0.52, 0.75) ↓ AUC 0.73 (0.65, 0.82) GS-331007 ↔ Cmax 1.10 (1.04, 1.16) ↔ AUC 1.20 (1.16, 1.24) ↔ Cmin 1.26 (1.20, 1.32)

Tenofovir disoproxil fumarate と組み合

わせた darunavir/ritonavir を Harvoni と併用した場合、tenofovir の血中濃度が

上昇した。 Harvoni 及び薬物動態学的増強因子





ること（4.4 項参照）。

Ritonavir でブーストした lopinavir+ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate

相互作用は検討されていない。予測： ↑ Lopinavir ↑ Ritonavir ↔ Emtricitabine ↑ Tenofovir ↑ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007

Tenofovir disoproxil fumarate と組み合

わせた lopinavir/ritonavir を Harvoni と併用した場合、tenofovir の血中濃度が

上昇すると考えられる。 Harvoni 及び薬物動態学的増強因子





ること（4.4 項参照）。 Ritonavir でブーストした tipranavir 相互作用は検討されていない。

予測： ↓ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 （P-gp の誘導）

Harvoni と tipranavir（ritonavir でブース

ト）を併用した場合、ledipasvir の血中

濃度が減少し、Harvoni の有効性が低下

すると考えられる。併用は推奨されな

い。

11



抗レトロウイルス剤：HIV インテグラ―ゼ阻害薬 Raltegravir（400 mg 1 日 2 回）

/ledipasvir （90 mg 1 日 1 回）d Raltegravir ↓ Cmax 0.82 （0.66, 1.02） ↔ AUC 0.85 （0.70, 1.02） ↑ Cmin 1.15 （0.90, 1.46） Ledipasvir ↔ Cmax 0.92 （0.85, 1.00） ↔ AUC 0.91 （0.84, 1.00） ↔ Cmin 0.89 （0.81, 0.98）

Harvoni と raltegravir を併用投与する場

合、用量調整の必要はない。

Raltegravir（400 mg 1 日 2 回）

/sofosbuvir （400 mg 1 日 1 回）d Raltegravir ↓ Cmax 0.57（0.44, 0.75） ↓ AUC 0.73（0.59, 0.91） ↔ Cmin 0.95（0.81, 1.12） Sofosbuvir ↔ Cmax 0.87（0.71, 1.08） ↔ AUC 0.95（0.82, 1.09）GS-331007 ↔ Cmax 1.09（0.99, 1.19） ↔ AUC 1.02（0.97, 1.08）

Elvitegravir/ cobicistat/emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate（ 150 mg/150 mg/200 mg/300 mg 1日 1 回）/ ledipasvir （90 mg 1 日 1回）c/sofosbuvir （400 mg 1 日 1 回）c

相互作用は検討されていない。予測： ↔ Emtricitabine ↑ Tenofovir 測定： Elvitegravir ↔ Cmax 0.88 (0.82, 0.95) ↔ AUC 1.02 (0.95, 1.09) ↑ Cmin 1.36 (1.23, 1.49) Cobicistat ↔ Cmax 1.25 (1.18, 1.32) ↑ AUC 1.59 (1.49, 1.70) ↑ Cmin 4.25 (3.47, 5.22) Ledipasvir ↑ Cmax 1.63 (1.51, 1.75) ↑ AUC 1.78 (1.64, 1.94) ↑ Cmin 1.91 (1.76,2.08) Sofosbuvir ↑ Cmax 1.33 (1.14, 1.56) ↑ AUC 1.36 (1.21, 1.52) GS-331007 ↑ Cmax 1.33 (1.22, 1.44) ↑ AUC 1.44 (1.41, 1.48) ↑ Cmin 1.53 (1.47, 1.59)

Harvoni と elvitegravir/cobicistat/ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate を併用した場合、tenofovir の血中濃度が上昇すると考えられる。 Harvoni 及び薬物動態学的増強因子





ること（4.4 項参照）。

Dolutegravir 相互作用は検討されていない。予測： ↔ Dolutegravir ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007

用量調整の必要はない。

ハーブ系サプリメント St. John's wort 相互作用は検討されていない。

予測： ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 （P-gp の誘導）

Harvoni と St. John's wor の併用は禁忌

である（4.3 項参照）。

12



HMG-CoA 還元酵素阻害剤ロスバスタチン g ↑ Rosuvastatin

（薬物トランスポーターOATP及び BCRP の阻害）

Harvoni と rosuvastatin を併用投与した

場合、rosuvastatin の血中濃度が顕著に

上昇（AUC が数倍に増大）し、横紋筋

融解症を含むミオパチーの発現リスク

が上昇するおそれがある。Harvoni と

rosuvastatin の併用投与は禁忌である

（4.3 項参照）。 Pravastating ↑ Pravastatin Harvoni と pravastatin を併用投与した

場合、pravastatin の血中濃度が顕著に

上昇し、ミオパチーの発現リスクが上

昇するおそれがある。これらの患者に

ついては、臨床的及び生物化学的な管

理が推奨され、用量調整が必要である

と考えられる（4.4 項参照）。他のスタチン予測：

↑ Statins 他の HMG-CoA 還元酵素阻害剤との相

互作用は否定できない。Harvoni と併用

する場合は、スタチンの減量を考慮し、

スタチンによる副作用を注意深くモニ

タリングすべきである（4.4 項参照）。麻薬性鎮痛薬 Methadone 相互作用は検討されていない。

予測： ↔ Ledipasvir

Harvoni と methadone を併用投与する

場合、どちらも用量調整の必要はない。

Methadone （メサドン維持療法［30～130 mg/日］）/ sofosbuvir （400 mg 1 日 1 回）d

R-Methadone ↔ Cmax 0.99（0.85, 1.16） ↔ AUC 1.01（0.85, 1.21） ↔ Cmin 0.94（0.77, 1.14） S-Methadone ↔ Cmax 0.95（0.79, 1.13） ↔ AUC 0.95（0.77, 1.17） ↔ Cmin 0.95（0.74, 1.22） Sofosbuvir ↓ Cmax 0.95（0.68, 1.33） ↑ AUC 1.30（1.00, 1.69）GS-331007 ↓ Cmax 0.73（0.65, 0.83） ↔ AUC 1.04（0.89, 1.22）

免疫抑制剤 Ciclosporing 相互作用は検討されていない。

予測： ↑ Ledipasvir ↔ Ciclosporin

Harvoni と ciclosporin を併用投与する


Ciclosporin （600 mg 単回投与） / sofosbuvir （400 mg 単回投与）h

Ciclosporin ↔ Cmax 1.06 （0.94, 1.18） ↔ AUC 0.98（0.85, 1.14） Sofosbuvir ↑ Cmax 2.54 （1.87, 3.45） ↑ AUC 4.53 （3.26, 6.30）GS-331007 ↓ Cmax 0.60（0.53, 0.69） ↔ AUC 1.04（0.90, 1.20）

Tacrolimus 相互作用は検討されていない。予測： ↔ Ledipasvir

Harvoniと tacrolimusを併用投与する場

合、どちらも用量調整の必要はない。

13



Tacrolimus （5 mg 単回投与）/sofosbuvir （400 mg 単回投与）h

Tacrolimus ↓ Cmax 0.73（0.59, 0.90） ↑ AUC 1.09（0.84, 1.40） Sofosbuvir ↓ Cmax 0.97（0.65, 1.43） ↑ AUC 1.13（0.81, 1.57） GS-331007 ↔ Cmax 0.97（0.83, 1.14） ↔ AUC 1.00（0.87, 1.13）

経口避妊薬 Norgestimate/ ethinyl estradiol (norgestimate 0.180 mg/0.215 mg/ 0.25 mg /ethinyl estradiol 0.025 mg）/ ledipasvir （90 mg 1 日 1 回）d

Norelgestromin ↔ Cmax 1.02 （0.89, 1.16） ↔ AUC 1.03（0.90, 1.18） ↔ Cmin 1.09 （0.91, 1.31） Norgestrel ↔ Cmax 1.03 （0.87, 1.23） ↔ AUC 0.99（0.82, 1.20） ↔ Cmin 1.00 （0.81, 1.23） Ethinyl estradiol ↔ Cmax 1.15 （0.97, 1.36） ↔ AUC 1.09（0.94, 1.26） ↔ Cmin 0.99 （0.80, 1.23）

Harvoni と経口避妊薬を併用投与する


Norgestimate/ethinyl estradiol (norgestimate 0.180 mg/0.215 mg/ 0.25 mg /0.025 mg)/sofosbuvir （400 mg 1 日 1 回）d

Norelgestromin ↔ Cmax 1.07 （0.94, 1.22） ↔ AUC 1.06（0.92, 1.21） ↔Cmin 1.07 （0.89, 1.28） Norgestrel ↔ Cmax 1.18 （0.99, 1.41） ↑ AUC 1.19 （0.98, 1.45） ↑Cmin 1.23 （1.00, 1.51） Ethinyl estradiol ↑ Cmax 1.40 （1.18, 1.66） ↑ AUC 1.20 （1.04, 1.39） ↔Cmin 0.98 （0.79, 1.22）

a. 治験薬単剤投与又は併用投与における併用薬剤の薬物動態の平均変化率（90% CI）影響なし= 1.00 b. 相互作用を検討した試験はすべて健康被験者を対象とした。 c. Harvoni として投与。 d. 70～143%は薬物動態学的相互作用なしとした。 e. これらの薬剤は同じクラスに属しており、同様の相互作用が考えられる。 f. atazanavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate 又は darunavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir

disoproxil fumarate と Harvoni の時間間隔をあけた投与（12 時間）では同様の結果であった。 g. 本試験は他の直接作用型抗ウイルス剤 2 剤の併用下で実施した。 h. 生物学的同等性/同等性は、80～125%とした。

4.6 受胎能、妊娠及び授乳期の使用

妊娠の可能性のある女性／避妊 Harvoni を ribavirin と併用する場合、女性患者及び男性患者のパートナーは妊娠を避けるために細心

の注意を払わねばならない。全ての動物種において、ribavirin の曝露により顕著な催奇形性及び／又

は胚・胎児致死作用が認められている。妊娠する可能性のある婦人及びその男性パートナーは、リバ

ビリンの欧州製品概要に記載されているように、治療中及び治療後の一定期間は有効な避妊法を用い

なければならない。追加情報については ribavirin の欧州製品概要を参照のこと。

妊娠妊娠中の女性における ledipasvir、sofosbuvir 又は Harvoni の投与に関するデータは非常に限られたも

の（300 例未満）である。

14

動物試験では、生殖毒性に関して、直接的又は間接的な有害作用は認められていない。ラット及びウ

サギを用いた試験では、ledipasvir 又は sofosbuvir の胎児発生への影響は認められていない。しかし、

ラットにおける sofosbuvir の曝露マージンをもって、推奨臨床用量におけるヒトでの曝露について十

分な推定をすることはできない（5.3 項参照）。妊娠中は Harvoni の投与を避けることが望ましい。

授乳 Ledipasvir 又は sofosbuvir がヒト乳汁中へ移行するかどうかは分かっていない。動物における薬物動態データでは、ledipasvir 及び sofosbuvir の代謝物が乳汁中へ移行することが示さ

れている（5.3 項参照）。新生児／幼児に対するリスクは否定できない。したがって、授乳中は Harvoni を使用すべきではない。

受胎能ヒトでの Harvoni の受胎能に対する影響についてのデータはない。動物試験では、ledipasvir 又は

sofosbuvir による受胎能への有害な影響は示されていない。 Ribavirin が Harvoni に併用される場合、妊娠中及び授乳中の ribavirin 使用に関する禁忌が適用される

（ribavirin の欧州製品概要を参照のこと）。

4.7 自動車運転及び機械操作に対する影響

Harvoni（単独投与又は ribavirin との併用投与）は、自動車運転及び機械操作への影響はないか、あっ

たとしても問題にはならない程度である。しかし、患者には ledipasvir/sofosbuvir 投与ではプラセボ投

与に比較し、疲労がより多く報告されていることを伝えるべきである。

4.8 望ましくない作用

安全性プロファイルの概要 Ledipasvir/sofosbuvir の安全性は、第 3 相試験 3 試験から得られたデータ、すなわち 8 週、12 週及び

24 週にわたり ledipasvir/sofosbuvir の投与を受けたそれぞれ 215 例、539 例及び 326 例及び

ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin の併用投与を受けたそれぞれ 216 例、328 例及び 328 例の患者を含む統

合データに基づいて評価した。これら試験では、ledipasvir/sofosbuvir を投与しない対照群を含んでな

かった。この他に、155 例の肝硬変患者を対象に、ledipasvir/sofosbuvir（12 週投与）とプラセボの安

全性について二重盲検で比較したデータがある。有害事象発現により治療を完全に中止した患者の割合は、ledipasvir/sofosbuvir の 8 週間投与例で 0%、

12 週間投与例で 1%未満及び 24 週間投与例で 1%であり、ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin の 8 週間投与

例で 1%未満、12 週間投与例で 0%及び 24 週間投与例で 2%であった。臨床試験では、ledipasvir/sofosbuvir 投与でプラセボ投与と比較して疲労及び頭痛が多く見られた。

Ledipasvir/sofosbuvirと ribavirinの併用投与でもっと多く見られた副作用は、既に知られている ribavirinの安全性プロファイルと一致したものであり、その頻度や重症度を増すものではなかった。以下の副作用は、Harvoni 投与で確認されたものである（表 4）。副作用は器官別大分類及び頻度別に

以下にリストされている。頻度は、very common（1/10 以上）、common（1/100 以上 1/10 未満）、uncommon（1/1,000 以上 1/100 未満）、rare（1/10,000 以上 1/1,000 未満）、very rare（1/10,000 未満）と定義する。

15

表 4：Harvoni で確認された副作用頻度

神経系障害: Very common 頭痛一般・全身障害 Very common 疲労

小児患者小児及び 18 歳未満の青年患者における Harvoni の安全性及び有効性は確立されていない。利用可能な

データはない。

副作用が疑われる報告製造販売後に得られた副作用が疑われる報告は重要であり、製品のベネフィット／リスクのバランス

の継続的なチェックとなる。医療従事者は、別紙 5 に示す報告システムを通じて、副作用の疑いがあ

る場合にはいかなる事象も報告すること。

4.9 過量投与

Ledipasvir 及び sofosbuvir における最高用量は、それぞれ 120 mg 1 日 2 回 10 日間の投与及び 1200 mgの単回投与であった。健康被験者を対象としたこれらの試験において有害な作用はみられず、副作用

の発現率や重症度はプラセボ投与群で報告されたものと同様であった。さらに高用量での作用につい

ては不明である。 Harvoni の過量投与に対する特別な解毒剤はない。過量投与の場合には、毒性発現の徴候がないかど

うか患者を観察すること。過量投与の処置としては、患者の臨床状態の観察とともにバイタルサイン

の測定等の一般的な支持療法である。Ledipasvir はヒト血漿タンパク結合率が高く、血液透析による

大幅な除去は望めない。Sofosbuvir の主要な血中代謝物である GS-331007 は、血液透析によって効率

的に除去することができ、その除去率は 53%である。

5. 薬理学的特性

5.1 薬理学的特性

薬効分類：直接作用型抗ウイルス剤、ATC コード：未指定

作用機序 Ledipasvir は HCV の複製及び HCV 粒子の会合に必須である NS5A を標的とする HCV 阻害剤である。

NS5A は酵素機能を持たないため、レジパスビルによる NS5A 阻害を生化学的に確認することはでき

ない。In vitro 耐性発現試験及び交差耐性試験結果から、ledipasvir の作用機序が NS5A を介したもの

であることが示唆されている。 Sofosbuvir は、ウイルス複製に必須である HCV NS5B RNA 依存性 RNA ポリメラーゼに対する阻害剤

である。Sofosbuvir はヌクレオチドプロドラッグであり、細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン

酸体（GS-461203）に変換され、NS5B ポリメラーゼにより取り込まれ、チェーンターミネーターとし

て作用する。GS-461203（ソホスブビルの活性代謝物）はヒト DNA 及び RNA ポリメラーゼ阻害剤で

もミトコンドリア RNA ポリメラーゼ阻害剤でもなかった。

抗ウイルス活性臨床分離株の NS5A 配列及び NS5B 配列をコードする全長レプリコン細胞又はキメラレプリコン細胞

に対する ledipasvir 及び sofosbuvir の EC50値を表 5 に示す。40%ヒト血清存在下では、sofosbuvir の抗

HCV 活性に変化はなかったが、HCV ジェノタイプ 1a 型レプリコン細胞に対する ledipasvir の活性は

1/12 に低下した。

16

表 5：キメラレプリコン細胞に対する ledipasvir 及び sofosbuvir の活性ジェノタイプ Ledipasvir の活性（EC50、nM） Sofosbuvir の活性（EC50、nM）

安定的発現レプ

リコン細胞 NS5A 一過性発現レプリ

コン細胞中央値（範囲）a

安定的発現レ

プリコン細胞 NS5B 一過性発現

レプリコン細胞

中央値（範囲）a

1a 型 0.031 0.018 (0.009-0.085) 40 62 (29-128)

1b 型 0.004 0.006 (0.004-0.007) 110 102 (45-170)

2a 型 21-249 - 50 29 (14-81)

2b 型 16-530b - 15b -

3a 型 168 - 50 81 (24-181)

4a 型 0.39 - 40 -

4d 型 0.60 - - -

5a 型 0.15 b - 15b -

6a 型 1.1 b - 14b -

6e 型 264 b - - -

a 患者から分離された NS5A 又は NS5B 変異を有する一過性発現レプリコン細胞 b ジェノタイプ 2b、5a、6a 及び 6e 型の NS5A 遺伝子に変異を有するキメラレプリコン細胞は ledipasvir の、

ジェノタイプ 2b、5a 又は 6a 型の NS5B 遺伝子に変異を有するキメラレプリコン細胞は sofosbuvir の検討に

用いた。

耐性発現

培養細胞 Ledipasvir に感受性低下を示すジェノタイプ 1a 及び 1b 型の HCV レプリコンが検出された。ジェノタイプ

1a 及び 1b 型のいずれにおいても、Y93H が NS5A の主な耐性変異として検出され、ジェノタイプ 1a 型で

は Q30E も検出された。Ledipasvirh の感受性が 1/100～1/1000 まで低下する部位特異的 NS5A 耐性変異は、

ジェノタイプ 1a 型では Q30H/R、L31I/M/V、P32L 及び Y93T、ジェノタイプ 1b 型では P58D 及び Y93S で

ある。1/1000 を超えて低下する変異は、ジェノタイプ 1a 型では M28A/G、Q30E/G/K、H58D 及び Y93C/H/N/Sであり、ジェノタイプ 1b 型では A92K 及び Y93H である。HCV ジェノタイプ 1b、2a、2b、3a、4a、5a 及

び 6a 型のレプリコン細胞株で sofosbuvir に対する感受性低下が検出された。検討した全てのレプリコン細

胞で NS5B S282T 変異がソホスブビルの感受性低下に関与していた。S282T 変異を有する 8 つのジェノタ

イプのレプリコン細胞で sofosbuvir の感受性は 1/2～1/18 に低下し、ウイルス複製能は対応する野生型と比

較して 89～99%低下した。臨床試験第 3 相試験で本剤の投与を受けた被験者の統合解析において、37 例（ジェノタイプ 1a 型が 29 例、1b 型が

8 例）がウイルス学的治療不成功又は試験中止例で、HCV RNA 量が 1000 IU/mL を超えた。ベースライン

後の NS5A 及び NS5B の大規模シークエンシング（アッセイカットオフ値：1%）では、それぞれ 37 例及

び 36 例から塩基配列が得られた。 SVR を達成しなかった被験者 37 例中 29 例（ジェノタイプ 1a 型 22/29 例、1b 型 7/8 例）で、ベースライン

後の分離株において、NS5A に関連する耐性変異が確認された。耐性解析に適格であったジェノタイプ 1a型の被験者 29 例のうち、22 例（76%）でアミノ酸位 K24、M28、Q30、L31、S38 又は Y93 に 1 つ以上の

ledipasvir に対する耐性変異が検出され、残りの 7 例の被験者ではウイルス学的治療不成功時点で NS5A 耐

性変異は検出されなかった。最も頻度が高かった耐性変異は、Q30R、Y93H、L31M であった。耐性解析に

適格であったジェノタイプ 1b 型被験者 8 例のうち、7 例（88%）でアミノ酸位 L31、S38 又は Y93 に 1 つ

以上の ledipasvir に対する耐性変異が検出され、残りの 1 例ではウイルス学的治療不成功時に耐性変異は検

出されなかった。Y93H の耐性変異が最も頻度が高かった。ウイルス学的治療不成功時点で NS5A 耐性変異

が検出されなかった 8 例の被験者のうち、7 例は 8 週間（本剤単独投与 3 例、ribavirin 併用投与 4 例）、1例は本剤単独による 12 週間の治療を受けた。薬剤感受性解析では、ウイルス学的治療不成功時点で NS5A耐性変異が検出された被験者から得られたベースライン後の分離株において、ledipasvir に対し 20～243（解

析した最大値）倍を超えた感受性低下が見られた。ジェノタイプ 1a 型及び 1b 型における Y93H の部位特

17

異的変異はジェノタイプ 1a 型における Q30R 及び L31M の変異と同様に、ledipasvir に対する感受性が大き

く低下した（EC50値が、544～1677 倍）。 Sofosbuvir に関連する NS5B S282T 変異は、第 3 相試験で SVR を達成しなかった被験者のいずれの分離株

でも検出されなかった。しかし、第 2 相試験の LONESTAR 試験の被験者 1 例で、本剤 8 週間投与後のウイ

ルス学的治療不成功時に NS5A の L31M、Y93H 及び Q30L 変異並びに NS5B の S282T 変異が検出された。

その後、この被験者は本剤及び ribavirin の 24 週間併用投与による再治療を受け、SVR を達成した。

ベースラインの HCV 耐性関連変異の治療成績への影響ベースライン時に既に存在する NS5A 耐性変異と治療成績の関連性を探索するための解析が実施された。

第 3 相試験の統合解析では、集団又は大規模シークエンシングにより、サブタイプを問わず、16%の被験

者において、ベースライン時に NS5A 耐性変異が検出された。ベースライン時の NS5A 耐性変異は、第 3相試験で再燃を経験した被験者において多く見られた（有効性及び安全性の項参照）。前治療のある被験者を対象とした ledipasvir/sofosbuvir による 12 週間の治療で（ION-2 試験の治療群 1）、

ベースライン時に ledipasvir に対する感受性低下が 100 倍以下の NS5A 耐性変異が検出された被験者 4 例の

全例が SVR を達成した。同じ治療群で、感受性低下が 100 倍超の被験者では 13 例中 4 例（31%）が再燃

したが、ベースライン時に NS5A 耐性変異が検出されなかった又は ledipasvir に対する感受性低下が 100 倍

以下の NS5A 耐性変異が検出された 95 例では再燃例は 3 例（3%）であった。 100 倍超の変化を示す NS5A 耐性変異は、ジェノタイプ 1a 型被験者で M28A、Q30H/R/E、L31M/V/I、H58D及び Y93H/N/C、ジェノタイプ 1b 型被験者で Y93H にみられた。大規模シークエンシングで検出されたベ

ースライン時の NS5A 耐性変異の割合は、非常に小さいものから大きいものまで様々であった。 Sofosbuvir 抵抗性に関連する NS5B 耐性変異 S282T は、第 3 相試験の被験者のベースライン時の集団又は

大規模シークエンシングにおいて、いずれの被験者からも検出されなかった。ベースライン時に NS5B ヌクレオシド阻害剤に対して抵抗性を示す耐性変異を有していた 24 例の被験者全

例で SVR が達成された（20 例が L159F+C316N、1 例が L159F、3 例が N142T）。

交差耐性 Ledipasvir は sofosbuvir の耐性に関連する NS5B S282T 変異に十分な活性を示す一方、sofosbuvir は ledipasvirの耐性に関連する NS5A の全ての変異に感受性を示した。Ledipasvir 及び sofosbuvir は、いずれも NS5B 非

ヌクレオシド阻害剤や NS3 プロテアーゼ阻害剤など、別の作用機序を有する直接作用型抗ウイルス薬の耐

性変異に対して十分な活性を有していた。Ledipasvir に耐性を示す NS5A の変異は、他の NS5A 阻害剤の抗

ウイルス活性を減弱する可能性がある。

有効性及び安全性 Harvoni（ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]）の有効性は、ジェノタイプ 1 型の慢性 HCV 感染患者計 1950 例

を対象としたオープンラベルの第 3 相試験 3 試験で評価した。3 試験のうち、1 試験は肝硬変を有していな

い未治療被験者を対象とした試験（ION-3）であり、残り 2 試験のうちの 1 試験は肝硬変の有無に関わらず

未治療被験者を対象とした試験（ION-1）で、もう 1 試験は肝硬変の有無に関わらず HCV プロテアーゼ阻

害剤を含むインターフェロンをベースとした治療が不成功であった被験者を対象とした試験（ION-2）であ

った。これら 3 試験に組み入れられた被験者は全て代償性肝疾患を有していた。また、これら 3 試験は全

て ribavirin の併用下又は非併用下での ledipasvir /sofosbuvir の有効性を検討した試験であった。投与期間は各試験で固定した。各臨床試験の実施期間中の血清中 HCV RNA 量を測定は、High Pure Systemを用いた COBAS TaqMan HCV test（バージョン 2.0）で行った。同測定法の定量下限値は 25 IU/mL であっ

た。持続的ウイルス陰性化率（SVR）を HCV 治癒率の主要評価項目とし、治療終了 12 週後の HCV RNA量が定量下限値未満と定義した。

肝硬変を有さない成人未治療被験者を対象とした試験 - ION-3（0108試験）-ジェノタイプ１型 ION-3 試験では、肝硬変を有さない未治療のジェノタイプ 1 型 CHC 患者における ledipasvir /sofosbuvir±RBVの 8 週間投与又は ledipasvir/sofosbuvir の 12 週間投与を評価した。HCV ジェノタイプ（1a 又は 1b 型）によ

り層別無作為化を行い、被験者を 3 投与群へ 1:1:1 の割合で割り付けた。

18

表 6：ION-3 試験における人口統計学的特性及びベースライン特性 LDV/SOF

8 週（215 例） LDV/SOF +RBV

8 週（216 例） LDV/SOF

12 週（216 例）計

（647 例）年齢（歳）：中央値（範囲） 53 (22-75) 51 (21-71) 53 (20-71) 52 (20-75) 男性 60% (130) 54% (117) 59% (128) 58% (375) 人種：黒人/アフリカ系アメリ

カ人 21% (45) 17% (36) 19% (42) 19% (123)

白人 76% (164) 81% (176) 77% (167) 78% (507) ジェノタイプ 1a 型 80% (171) 80% (172) 80% (172) 80% (515)a IL28CC ジェノタイプ 26% (56) 28% (60) 26% (56) 27% (172) FibroTest による Metavir scoreb F0-F1 33% (72) 38% (81) 33% (72) 35% (225) F2 30% (65) 28% (61) 30% (65) 30% (191) F3-F4 36% (77) 33% (71) 37% (79) 35% (227) 判別不可 < 1% (1) 1% (3) 0% (0) < 1% (4)

a LDV/SOF 8 週投与群の 1 例は、ジェノタイプ 1 型である確認ができなかった。 b FibroTest の結果を以下の通り Metavir score に割り付けた：0-0.31=F0-F1；0.32-0.58=F2；0.59-1.00=F3-F4

表 7：ION-3 試験における反応率 LDV/ SOF

8 週（215 例） LDV/ SOF +RBV 8 週（216 例）

LDV/ SOF 12 週（216 例）

SVR 94% (202/215) 93% (201/216) 96% (208/216) SVR が得られなかった患者の転帰

治療中のウイルス学的治療不成功 0/215 0/216 0/216 再燃 a 5% (11/215) 4% (9/214) 1% (3/216) その他 b < 1% (2/215) 3% (6/216) 2% (5/216)

ジェノタイプ 1a 型 93% (159/171) 92% (159/172) 96% (165/172) 1b 型 98% (42/43) 95% (42/44) 98% (43/44)

a. 再燃の分母は、治療最終時の HCV RNA 値が定量限界未満の患者数とした。 b. 「その他」には、SVR12 が得られず、かつ、ウイルス学的治療不成功の基準を満たさなかった患者（追跡調

査不能例等）を含む。

Ribavirin 非併用下での ledipasvir/sofosbuvir の 8 週間投与は、ribavirin 併用下での ledipasvir/sofosbuvir の 8 週

間投与及び 12 週間投与に対して非劣性であることが示された（それぞれ、投与群間差 0.9%；95%信頼区間：

-3.9% ~ 5.7%、投与群間差-2.3%；95%信頼区間：-7.2% ~ 3.6%）。ベースライン時の HCV RNA 量が 6x106 IU/mL未満の患者では、ledipasvir/sofosbuvir の 8 週間投与及び 12 週間投与による SVR は、それぞれ 97%（119/123例）及び 96%（126/131 例）であった。

表 8：ION-3 試験におけるベースライン特性による再燃率、ウイルス学的治療不成功例* LDV/ SOF

8 週（213 例） LDV/ SOF +RBV 8 週（210 例）

LDV/ SOF 12 週（211 例）

性男性 8% (10/129) 7% (8/114) 2% (3/127) 女性 1% (1/84) 1% (1/96) 0% (0/84)

IL28 ジェノタイプ CC 4% (2/56) 0% (0/57) 0% (0/54) non-CC 6% (9/157) 6% (9/153) 2% (3/157)

ベースライン時の HCV RNA 量 a 6x106 IU/mL 未満 2% (2/121) 2% (3/136) 2% (2/128) 6x106 IU/mL 以上 10% (9/92) 8% (6/74) 1% (1/83)

* 追跡調査不能例又は同意撤回例を除外した。 a. HCV RNA 量は Roche TaqMan Assay により測定した；個々の被験者における HCV RNA 量は、受診から次の

受診までの間で大きく変化する可能性がある。

19

肝硬変の有無に関わらず未治療の成人被験者を対象とした試験- ION-1（0102試験）-ジェノタイプ１型 ION-1 試験は無作為化、オープンラベル試験であり、未治療のジェノタイプ 1 型の CHC 患者で肝硬変を有

する被験者を含む 865 例を対象に、ledipasvir/sofosbuvir±RBV の 12 週間投与又は 24 週間投与を評価した（無

作為に 4 群に 1:1:1:1 に割り付け）。肝硬変の有無及び HCV ジェノタイプ（1a 型又は 1b 型）により層別無

作為化を行った。


12 週（214 例）

LDV/SOF +RBV 12 週

（217 例）

LDV/SOF 24 週

（217 例）

LDV/SOF +RBV 24 週

（217 例）

計（865 例）

年齢（歳）：中央値（範囲）

52 (18-75) 52 (18-78) 53 (22-80) 53 (24-77) 52 (18-80)

男性 59% (127) 59% (128) 64% (139) 55% (119) 59% (513) 人種：黒人/アフリカ

系アメリカ人 11% (24) 12% (26) 15% (32) 12% (26) 12% (108)

白人 87% (187) 87% (188) 82% (177) 84% (183) 85% (735) ジェノタイプ 1a 型 a 68% (145) 68% (148) 67% (146) 66% (143) 67% (582) IL28CC ジェノタイプ 26% (55) 35% (76) 24% (52) 34% (73) 30% (256) FibroTest による Metavir scoreb F0-F1 27% (57) 26% (56) 29% (62) 30% (66) 28% (241) F2 26% (56) 25% (55) 22% (47) 28% (60) 25% (218) F3-F4 47% (100) 48% (104) 49% (107) 42% (91) 46% (402) 判別不可 < 1% (1) 1% (2) < 1% (1) 0% (0) < 1% (4)

a LDV/SOF 12 週投与群の 2 例、LDV/SOF＋RBV 12 週投与群の 1 例、LDV/SOF 24 週投与群の 2 例、LDV/SOF＋RBV 24 週投与群の 2 例は、ジェノタイプ 1 型との確認ができなかった。

b FibroTest の結果を以下の通り Metavir score に割り付けた：0-0.31=F0-F1；0.32-0.58=F2；0.59-1.00=F3-F4

表 10：ION-1 試験における反応率

LDV/SOF 12 週（214 例）

LDV/SOF +RBV 12 週（217 例）


LDV/SOF +RBV 24 週（217 例）

SVR 99% (210/213) 97% (211/217) 98% (213/217) 99% (215/217) SVR が得られなかった患者の転帰

治療中のウイル

ス学的治療不成

功 0/213a 0/217 < 1% (1/217) 0/216

再燃 b < 1% (1/212) 0/217 < 1% (1/215) 0/216 その他 c < 1% (2/213) 3% (6/217) < 1% (2/217) < 1% (2/217)

部分集団の SVR ジェノタイプ

1a 型 98% (142/145) 97% (143/148) 99% (144/146) 99% (141/143) 1b 型 100% (67/67) 99% (67/68) 97% (67/69) 100% (72/72)

肝硬変 d なし 99% (176/177) 97% (177/183) 98% (181/184) 99% (178/180) あり 94% (32/34) 100% (33/33) 97% (32/33) 100% (36/36)

a. ジェノタイプ 4 型の CHC であったことから、LDV/SOF 12 週投与群及び LDV/SOF＋RBV 24 週投与群の各 1例は除外した。

b. 再燃の分母は、治療最終時の HCV RNA 値が定量限界未満の患者数とした。 c. 「その他」には、SVR12 が得られず、かつウイルス学的治療不成功の基準を満たさなかった患者（追跡調査

不能例等）を含む。 d. 肝硬変の状態が不明の場合は、本部分解析から除外した。

肝硬変の有無に関わらず前治療のある成人被験者を対象とした試験- ION-2（0109 試験）-ジェノタイプ１型 ION-2 試験は、無作為化、オープンラベル試験であり、肝硬変の有無に関わらずジェノタイプ 1 型 HCV 感

染で、HCV プロテアーゼ阻害剤による治療レジメンを含むインターフェロンをベースとした投与レジメン

による前治療がある被験者における ledipasvir /sofosbuvir±RBV の 12 週間投与又は 24 週間投与を評価した

（無作為に 4 群に 1:1:1:1 に割り付け）。肝硬変の有無、HCV ジェノタイプ（1a 型又は 1b 型）及び前治療

への反応性（再燃、ブレークスルー又は治療無効）により層別無作為化を行った。

20


12 週（109 例）

LDV/SOF+RBV 12 週

（111 例）

LDV/SOF 24 週

（109 例）

LDV/SOF+RBV 24 週

（111 例）

計（440 例）

年齢（歳）：中央値（範囲）

56 (24-67) 57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

男性 68% (74) 64% (71) 68% (74) 61% (68) 65% (287) 人種：黒人/アフリカ系ア

メリカ人 22% (24) 14% (16) 16% (17) 18% (20) 18% (77)

白人 77% (84) 85% (94) 83% (91) 80% (89) 81% (358) ジェノタイプ 1a 型 a 79% (86) 79% (88) 78% (85) 79% (88) 79% (347) 前治療

PEG-IFN+RBV 39% (43) 42% (47) 53% (58) 53% (59) 47% (207)a HCV プロテアーゼ阻害

剤+PEG-IFN +RBV 61% (66) 58% (64) 46% (50) 46% (51) 53% (231)a

IL28CC ジェノタイプ 9% (10) 10% (11) 14% (16) 16% (18) 13% (55) FibroTest による Metavir scoreb F0-F1 14% (15) 10% (11) 12% (13) 16% (18) 13% (57) F2 28% (31) 26% (29) 28% (31) 30% (33) 28% (124) F3-F4 58% (63) 64% (71) 58% (63) 54% (60) 58% (257) 判別不可 0% (0) 0% (0) 2% (2) 0% (0) < 1% (2)

a LDV/SOF24 週投与群及び LDV/SOF＋RBV 24 週投与群の各 1 例は、Peg-IFN をベースとしない治療が不成功で

あった。 b FibroTest の結果を以下の通り Metavir score に割り付けた：0-0.31=F0-F1；0.32-0.58=F2；0.59-1.00=F3-F4

表 12：ION-2 試験における反応率 LDV/SOF

12 週（109 例） LDV/SOF+RBV 12 週（111 例）


LDV/SOF+RBV 24 週（111 例）

SVR 94% (102/109) 96% (107/111) 99% (108/109) 99% (110/111) SVR が得られなかった患者の転帰

治療中のウイル

ス学的治療不成

功

0/109 0/111 0/109 < 1% (1/111)

再燃 a 6% (7/108) 4% (4/111) 0/109 0/110 その他 b 0/109 0/111 < 1% (1/109) 0/111

部分集団の SVR ジェノタイプ

1a 型 95% (82/86) 95% (84/88) 99% (84/85) 99% (87/88) 1b 型 87% (20/23) 100% (23/23) 100% (24/24) 100% (23/23)

肝硬変なし 95% (83/87) 100% (88/88)c 99% (85/86)c 99% (88/89) あり d 86% (19/22) 82% (18/22) 100% (22/22) 100% (22/22)

前治療 PEG-IFN+RBV 93% (40/43) 96% (45/47) 100% (58/58) 98% (58/59) HCV プロテア

ーゼ阻害剤+PEG-IFN +RBV

94% (62/66) 97% (62/64) 98% (49/50) 100% (51/51)

a. 再燃の分母は、治療最終時の HCV RNA 値が定量限界未満の患者数とした。 b. 「その他」には、SVR12 が得られず、かつ、ウイルス学的治療不成功の基準を満たさなかった患者（追跡調

査不能例等）を含む。 c. 肝硬変の状態が不明の場合は、本部分解析から除外した。 d. 肝生検において、Metavir score が 4 又は Ishak score が 5 以上、又は FibroTest score が 0.75 を超え（APRI）が

2 を超えた場合。

表 13 は、12 週間のレジメン（ribavirin との併用下又は非併用下）での、部分集団別（「ベースラインの

HCV 耐性に関連する変異の治療成績への影響」の項参照）の再燃率を示す。肝硬変を有していない被験者

では、再燃はベースラインに NS5A 耐性変異を有し、ribavirin との非併用下で ledipasvir/sofosbuvir による治

療中に場合のみ見られた。肝硬変を有する被験者では、再燃は ribavirin との併用下及び非併用下の両方で、

また NS5A 耐性変異の有無に関係なく見られた。

21

表 13：ION-2 試験における部分集団の再燃率 LDV/SOF

12 週（109 例） LDV/SOF+RBV 12 週（111 例）


LDV/SOF+RBV 24 週（111 例）

治療終了時の反応者

数 108 111 109 110

肝硬変なし 5% (4/86)a 0% (0/88)b 0% (0/86)b 0% (0/88) あり 14% (3/22) 18% (4/22) 0% (0/22) 0% (0/22)

ベースライン時の NS5A 耐性変異の有無 c なし 3% (3/91)d 2% (2/94) 0% (0/96) 0% (0/95)f あり 24% (4/17)e 12% (2/17) 0% (0/13) 0% (0/14)

a. 肝硬変を有さない再燃例 4 例全例で、ベースライン時に NS5A 耐性変異を有していた。 b. 肝硬変の状態が不明の場合は、本部分解析から除外した。 c. （大規模シークエンシング）分析では、EC50値で 2.5 超の変化を示す NS5A 耐性変異（ジェノタイプ 1a 型で

は K24G/N/R、M28A/G/T、Q30E/G/H/L/K/R/T、L31I/F/M/V、P32L、S38F、H58D、A92K/T、Y93C/F/H/N/S及びジェノタイプ 1b 型では L31I/F/M/V、P32L、P58D、A92K、Y93C/H/N/S）を含んでいた。

d. これら 3 例は肝硬変を有していた。 e. これら 4 例は肝硬変を有していなかった。 f. 治療終了時に HCV RNA 量が定量下限値未満となった被験者 1 例は、ベースライン時の NS5A に関するデー

タが欠測しており、この解析から除外した。 HCV/HIV に重複感染している成人被験者を対象とした試験-ERADICATE ERADICATE は HIV に重複感染したジェノタイプ 1 型の CHC 被験者 50 例を対象に、ledipasvir/sofosbuvirの 12 週間投与を検討したオープンラベル試験である。被験者は全て肝硬変を有しておらず治療経験はなか

った。また、26%（13/50 例）が HIV 感染に対する抗レトロウイルス薬の治療歴がなく、74%（37/50 例）

が抗レトロウイルス薬による治療を併用して受けた。中間解析時に、治療終了後 12 週までの成績が得られ

た 40 例の SVR12 は 98%（39/40 例）であった。

肝移植待機及び肝移植後の被験者を対象とした試験- SOLAR-1（4.4 項も参照）

SOLAR-1 試験は、ジェノタイプ 1 又は 4 型の肝疾患が進行した及び/又は肝移植後の被験者を対象に、

ledipasvir/sofosbuvir+ribavirinの 12週間及び 24週間投与を検討したオープンラベル、多施設共同試験であり、

7 つの被験者集団（肝移植前、非代償性肝硬変［CPT B 又は C］；肝移植後、肝硬変なし；肝移植後、CPT A；肝移植後、CPT B；肝移植後、CPT C；肝移植後、胆汁うっ滞型肝炎）を対象として検討が行われてい

る。 SOLAR-1 試験の予備データには、治療群間を通じて 302 例のジェノタイプ 1 型の被験者から得られた SVRの中間データが示されており、その中には限られたものではあるが胆汁うっ滞型肝炎の被験者 4 例から得

られた SVR データも含まれている。Ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin の 12 週投与及び 24 週投与ともに、非

代償性肝硬変［CPT B 又は C］の被験者における SVR4 率は約 90%であった。非代償性肝疾患を有してな

い肝移植後の被験者における SVR4 率は 95%を上回るものであった。胆汁うっ滞型肝炎を有する被験者で

は全例が SVR4 を達成した。

ジェノタイプ 3 型の被験者における臨床的有効性及び安全性（4.4 項も参照）

第 2 相オープンレベル試験では、未治療の肝硬変を有する又は有さないジェノタイプ 3 型の HCV 感染被験

者 51 例を対象に、ledipasvir/sofosbuvir の有効性及び安全性を ribavirin 併用下又は非併用下で評価した。被

験者には、ledipasvir/sofosbuvir （25 例）又は ledipasvir/sofosbuvir +ribavirin （26 例）を 12 週間投与した。

SVR12 率は ledipasvir/sofosbuvir 及び ledipasvir/sofosbuvir +ribavirin でそれぞれ 64%（16/25 例）及び 100%（26/26 例）であった。

ジェノタイプ 4 型の被験者における臨床的有効性及び安全性（4.4 項も参照）ジェノタイプ 4d 型の HCV 感染被験者 2 例が ION-1 試験に組み入れられた。このうち 1 例には

ledipasvir/sofosbuvir が 12 週間、残りの 1 例には ledipasvir/sofosbuvir +ribavirin が 24 週間投与された。両者

とも SVR12 を達成した。Ledipasvir/sofosbuvir の 12 週間投与を検討した第 2 相試験では、ジェノタイプ 4型の 21 例の被験者が治療されている。5 例について治療後 12 週のデータが得られており、全例が SVR12を達成していた。In vitro で ledipasvir 及び sofosbuvir は、ジェノタイプ 4 型レプリコン細胞に対し抗ウイル

ス活性を示した（抗ウイルス活性の項参照）。

22

その他のジェノタイプの被験者における臨床的有効性及び安全性ジェノタイプ 2、5 又は 6 型の HCV 感染患者における ledipasvir/sofosbuvir の安全性及び有効性は現在のと

ころデータがない。

小児患者集団欧州医薬品庁は、C 型慢性肝炎の治療における一つ又は複数の小児集団における ledipasvir/sofosbuvir を用

いた試験結果の提出の延期を許可した（小児における使用については 4.2 項参照）。

5.2 薬物動態学的特性

吸収 HCV 感染被験者に ledipasvir/sofosbuvir を投与後、ledipasvir の血漿中濃度ピークは投与後 4.0 時間に見られ

た。Sofosbuvir は速やかに吸収され、血漿中濃度のピークの中央値は投与後約 1 時間までに見られた。

GS-331007 の血漿中濃度ピークの中央値は投与後 4 時間に見られた。 HCV 感染患者におけるポピュレーション PK 解析の結果、ledipasvir（2113 例）、sofosbuvir（1542 例）及

び GS-331007（2113 例）の定常状態での AUC0-24 の幾何平均は、それぞれ 7290 ng•h/mL、1320 ng•hr/mL 及

び12,000 ng•hr/mLであった。定常状態における ledipasvir、sofosbuvir及びGS-331007のCmaxはそれぞれ323、618 及び 707 ng/mL であった。Sofosbuvir 及び GS-331007 の AUC0-24及び Cmax は健康被験者と HCV 感染患

者間で同様であった。健康被験者（191 例）と比較して、HCV 感染患者では ledipasvir の AUC0-24及び Cmax

はそれぞれ 24%及び 32%低かった。Ledipasvir の AUC は 3～100 mg の範囲で線形性がみられ、sofosbuvir 及び GS-331007 の AUC は 200 mg～400 mg の範囲でほぼ線形性がみられた。

食事の影響空腹時に比較して、標準的な脂肪食（～600 kcal、脂肪分 25%～30%）又は高脂肪食（～1000 kcal、脂肪分

50%）とともに ledipasvir/sofosbuvir を単回投与した場合、sofosbuvir の AUC0-infは約 2 倍に増加したが、Cmax

に顕著な影響はなかった。GS-331007 及び ledipasvir の曝露はいずれの食事においても変更なかった。

Harvoni は食事に関係なく投与することが可能である。

分布 Ledipasvir のヒト血漿タンパクへの結合率は 99.8%超である。健康被験者に[14C]- ledipasvir 90 mg で単回投

与後の放射能の血液／血漿中濃度比は 0.51～0.66 であった。 Sofosbuvir のヒト血漿タンパクへの結合率は約 61%～65%であり、薬物濃度が 1～20 µg/mL の範囲では、薬

物濃度への依存性はみられなかった。GS-331007 のヒト血漿タンパク結合率はわずかであった。健康被験

者に[14C]- sofosbuvir 400 mg を単回投与後の放射能の血液／血漿中濃度比は約 0.7 であった。

代謝 In vitro ではヒト CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 及び CYP3A4 発現系で ledipasvir の代

謝物は検出されなかった。Ledipasvir の緩徐な酸化による代謝はみられたものの、その機序は不明である。

[14C]- ledipasvir 90 mg で単回投与後の循環血中の大部分は未変化体（98%超）であった。糞中には主に未変

化体が検出された。 Sofosbuvir は肝臓で広範な代謝を受け、活性代謝物であるヌクレオシド誘導体三リン酸 GS-461203 へと変

換される。活性代謝物は検出されていない。この細胞内活性化にはカテプシン A 又はカルボキシエステラ

ーゼによるカルボキシル基の加水分解並びに histidine triad nucleotide-binding protein 1 によるホスホロアミ

ド酸の分解に続いて、ピリミジンヌクレオチド生合成経路を介したリン酸化が含まれる。また、脱リン酸

化によりヌクレオシド誘導体である GS-331007 に代謝されるが、GS-331007 の再リン酸化の効率は低く、

in vitro で抗 HCV 活性を持たない。Ledipasvir/sofosbuvir 投与において、全身曝露に対する GS-331007 の割

合は約 85%であった。

排泄 [14C]-ledipasvir 90 mg 単回経口投与後の放射能の糞及び尿中総回収率は平均で約 87%であり、放射能のほと

んどは糞中に排泄された（約 86%）。未変化体の糞中排泄率は平均で投与量の 70%であり、酸化代謝物で

ある M19 の排泄率は投与量の 2.2%であった。この結果は、ledipasvir の主要排泄経路が未変化体の胆汁中

排泄であり、尿中排泄が少ないことを示している（約 1%）。健康被験者に本剤を空腹時に投与した後の

ledipasvir の消失半減期の中央値は 47 時間であった。 [14C]-sofosbuvir 400 mg 単回経口投与後の放射能の平均総回収率は 92%以上であり、尿中、糞中及び呼気

中からそれぞれ約 80%、14%及び 2.5%が回収された。尿中、糞中及び呼気中にそれぞれ約 80%、14%及び

2.5%排泄された。尿中に排泄された放射能の大部分は GS-331007 であり（78%）、sofosbuvir は 3.5%であ

23

った。これは、GS-331007 の主要排泄経路が尿中であることを示している。本剤投与後の sofosbuvir 及び

GS-331007 の消失半減期の中央値はそれぞれ 0.5 時間及び 27 時間であった。 Ledipasvir 及び sofosbuvir ともに肝臓の取り込みトランスポーターである OCT1、OATP1B1 及び OATP1B3の基質ではない。GS-331007は有機アニオントランスポーターであるOAT1、OAT3又は有機カチオントラ

ンスポーターである OCT2 を含む腎臓のトランスポーターの基質ではない。

In vitro 試験に基づく ledipasvir/sofosbuvir が他剤に影響を与える可能性 Ledipasvir は、臨床濃度では肝臓の取り込みトランスポーターである OATP1B1 又は OATP1B3、BSEP 、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、MRP2、MRP4 の阻害剤ではない。Sofosbuvir 及び GS-331007 は薬

物トランスポーターである P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3 及び OCT1 の阻害剤ではな

く、GS-331007 は OAT1、OCT2 及び MATE1 の阻害剤ではない。 Sofosbuvir 及び GS-331007 は CYP 又は UGT1A1 の阻害剤でも誘導剤でもない。

特別な患者集団における薬物動態

性別及び人種

Ledipasvir、sofosbuvir 又は GS-331007 の薬物動態について人種による臨床的に意義のある違いはみられな

かった。Sofosbuvir 又は GS-331007 の薬物動態について、性別による臨床的に意義のある違いはみられな

かった。Ledipasvir の AUC 及び Cmax は男性と比較して、女性でそれぞれ 77%及び 58%高かったが、性別と

ledipasvir 曝露との関連性について臨床的に意義はないと考えられる。高齢者 18 歳～80 歳の HCV 感染患者におけるポピュレーション PK 解析では、年齢は ledipasvir、sofosbuvir 又は

GS-331007 の曝露において臨床的に意義のある影響は及ぼさないことが示された。Ledipasvir/sofosbuvir の

臨床試験には 65 歳以上の患者が 117 例組み入れられた。腎機能障害 Ledipasvir の薬物動態については、重度（eGFR が 30 mL/min 未満、CrCl 22 mL/min（中央値）［範囲：17-29 mL/min］）の腎機能障害のある HCV 非感染被験者に ledipasvir 90 mg を単回投与し検討した。健康被験者

と重度の腎機能障害を有する被験者の間で臨床的に意味のある差はみられなかった。 Sofosbuvir の薬物動態については、軽度（eGFR が 50 mL/min/1.73m2以上 80 mL/min/1.73m2未満）、中等度

（eGFR が 30 mL/min/1.73m2以上 50 mL/min/1.73m2未満）、重度（eGFR が 30 mL/min/1.73m2未満）及び血

液透析が必要な末期腎不全（ESRD）を有する HCV 非感染患者に sofosbuvir 400 mg を単回投与し検討した。

腎機能が正常（eGFR が 80 mL/min/1.73m2超）の場合と比較して、軽度、中等度及び重度の腎機能障害を有

する被験者における sofosbuvir の AUC0-inf はそれぞれ 61%、107%及び 171%高く、GS-331007 の AUC0- infは

それぞれ 55%、88%及び 451% 高かった。ESRD 患者では、正常な腎機能を有する被験者と比較して、血

液透析 1 時間前に sofosbuvir を投与した場合の AUC0-infは 28%高く、透析 1 時間後に投与した場合の AUC0-inf

は 60%高かった。ESRD 患者において透析 1 時間前に sofosbuvir を投与した場合、又は透析 1 時間後に投与

した場合の GS-331007 の AUC0-infはそれぞれ 10 倍以上又は 20 倍高かった。GS-331007 は血液透析により

効率的に除去され、除去率は 53%であった。Sofosbuvir 400 mg 単回投与後の 4 時間の血液透析により投与

した sofosbuvir の 18%が除去された。重度の腎機能障害及び ESRD 患者における sofosbuvir の安全性及び有

効性は確立されていない。肝機能障害重度の肝機能障害（CPT 分類 C）を有する HCV 非感染患者における ledipasvir 90 mg 単回投与時の薬物動

態を検討した。Ledipasvir の血漿中曝露量（AUCinf）は重度の肝機能障害を有する被験者及び肝機能が正常

な対照被験者において同様であった。HCV 感染患者におけるポピュレーション PK 解析の結果、ledipasvirの曝露量において、肝硬変は臨床上意味のある影響を及ぼさないことが示された。中等度から重度の肝機能障害（CPT 分類 B 及び C）を有する HCV 感染患者に、sofosbuvir 400 mg を 7 日

間投与して sofosbuvir の薬物動態を検討した。肝機能が正常な被験者と比較して、中等度及び重度の肝機能

障害のある患者では、sofosbuvir の AUC0-24 はそれぞれ 126%及び 143%高く、GS-331007 の AUC0-24はそれ

ぞれ 18%及び 9%高かった。HCV 感染患者におけるポピュレーション PK 解析では、肝硬変の有無は

sofosbuvir 及び GS-331007 の曝露に対し臨床的に意義のある影響を及ぼさないことが示された。体重ポピュレーション PK 解析の結果、体重は sofosbuvir の曝露量に大きな影響を与えないことが示された。

Ledipasvir の曝露量は体重の増加に伴って減少したが、その影響は臨床的に意味があるとは考えられない。小児患者小児患者における ledipasvir 及び sofosbuvir 及び GS-331007 の薬物動態は明らかではない（4.2 項参照）。

24

5.3 非臨床安全性データ

Ledipasvir ラット及びイヌの試験において、ledipasvir は推奨臨床用量でのヒト曝露量の約 7 倍の曝露量（AUC）で、

毒性学的な標的臓器は特定されなかった。 Ledipasvir は、in vitro 及び in vivo コアバッテリー試験、すなわち細菌を用いる復帰突然変異試験、ヒト末

梢リンパ球を用いる染色体異常試験及び in vivo ラット小核試験において遺伝毒性を認めなかった。 Ledipasvir のがん原性試験は実施中である。 Ledipasvir は交配及び生殖能に有害な作用を示さなかった。ラットでは、母動物での曝露量が推奨臨床用

量におけるヒト曝露量の 6 倍のとき、平均黄体数及び着床数が軽度低下した。無影響量での ledipasvir の曝

露量（AUC）は、推奨臨床用量におけるヒト曝露量の約 7 倍（雄）及び 3 倍（雌）であった。ラット及びウサギ生殖発生毒性試験において、ledipasvir は催奇形性を示さなかった。ラット出生前及び出生後発生試験では、母動物毒性が認められる用量で、母動物への投与による子宮内で

の曝露及び授乳期間中の乳汁を介した曝露により、出生仔の平均体重の低値及び体重増加抑制が認められ

た。このときの曝露量は、推奨臨床用量におけるヒト曝露量の約 4 倍であった。推奨臨床曝露量とほぼ同

程度の母動物曝露を認めた用量では、出生仔の生存、身体的発育、行動及び生殖能に影響は認められなか

った。授乳ラットに投与したとき、乳汁を介した ledipasvir 曝露のため離乳前のラット血漿中に ledipasvir が検出

された。 Sofosbuvir ラット及びイヌ反復投与毒性試験では、1:1 ジアステレオマー混合物の高用量投与により肝臓（イヌ）及び

心臓（ラット）への影響並びに消化管反応（イヌ）が認められた。げっ歯類の試験では、高いエステラー

ゼ活性のために sofosbuvir の曝露は検出できなかった。しかし、毒性を認めた用量での主要代謝物である

GS-331007 の曝露量は 400 mg の sofosbuvir 投与による臨床曝露量の 16 倍（ラット）及び 71 倍（イヌ）を

上回った。慢性毒性試験では、肝臓及び心臓の所見は臨床曝露量の 5 倍（ラット）及び 16 倍（イヌ）まで

認められなかった。2 年間のがん原性試験においても、肝臓及び心臓の所見は臨床曝露量の 17 倍（マウス）

及び 9 倍（ラット）まで観察されなかった。 Sofosbuvir は in vitro 及び in vivo コアバッテリー試験、すなわち細菌を用いる復帰突然変異試験、ヒト末梢

リンパ球を用いる染色体異常試験及び in vivo マウス小核試験において遺伝毒性を認めなかった。 2 年間のマウス及びラットがん原性試験において、sofosbuvir はマウスで 600 mg/kg/日、ラットで 750 mg/kg/日までがん原性を認めなかった。これらの試験での GS-331007 曝露量は、400 mg の sofosbuvir 投与

における臨床曝露量と比較してマウスで 17 倍及びラットで 9 倍高値であった。 Sofosbuvir はラット胚・胎児の生存及び生殖能に影響を及ぼさず、ラット及びウサギ生殖発生毒性試験で

催奇形性を示さなかった。ラット出生仔の行動、生殖能及び発育に有害作用は報告されなかった。ウサギ

の試験では sofosbuvir の曝露量は臨床曝露量の 6 倍であった。ラットでは sofosbuvir の曝露量は測定できな

かったが、主要代謝物の臨床曝露量を基づくと sofosbuvir 400 mg 投与における曝露量の約 5 倍であった。 Sofosbuvir 由来物質は妊娠ラットでは胎盤を通過し、授乳ラットでは乳汁に移行した。

6. 薬剤学的特性

6.1 添加物一覧

素錠部

コポビドン乳糖水和物結晶セルロースクロスカルメロースナトリウム軽質無水ケイ酸ステアリン酸マグネシウム

コーティング層

ポリビニルアルコール酸化チタン

25

ポリエチレングリコールタルクサンセットイエロー FCF アルミニウムレーキ

6.2 配合禁忌

該当なし

6.3 有効期間

2年

6.4 保管上の注意

本剤は特別な保管条件を必要としない。

6.5 包装の特徴と包装単位

本剤は、28 錠をシリカゲル乾燥剤及びポリエステル製緩衝材が入った高密度ポリエチレン（HDPE）製容

器に充填し、チャイルドレジスタンス機能が付いたポリプロピレン製スクリューキャップで施栓して、供

給される。包装単位：1×28 錠入りボトル／箱（28 錠）又は 3×28 錠入りボトル／箱（84 錠）販売しない包装単位もある。

6.6 廃棄時の注意

未使用の医薬品又は廃棄物は地方自治体の規制に基づいて廃棄すること。

7. 医薬品製造販売承認取得者 Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT United Kingdom

8. 承認番号 EU/1/14/958/001 EU/1/14/958/002 9. 初回承認日/承認更新日初回承認日 10. 改訂日この医薬品に関する詳細な情報はEuropean Medicines Agency（欧州医薬品庁）のウェブサイトで入手でき

る；http://www.ema.europa.eu




1.7 同種同効品一覧表


1.7 同種同効品一覧表ハーボニー® 配合錠

2

1.7 同種同効品一覧表

ダクラタスビル塩酸塩（ダクルインザ®錠 60mg）、アスナプレビル（スンベプラ®カプセル 100mg）、シメプレビル（ソブリアード®カプセ 100mg）

及びテラプレビル（テラビック®錠 250mg）の効能・効果、用法・用量及び使用上の注意を本剤の添付文書（案）とともに以下に示す。

一般的名称レジパスビル／ソホスブビル配合錠ダクラタスビル塩酸塩アスナプレビル販売名ハーボニー® 配合錠ダクルインザ® 錠 60mg スンベプラ® カプセル 100mg 会社名ギリアド・サイエンシズ株式会社ブリストル・マイヤーズ株式会社ブリストル・マイヤーズ株式会社承認年月日－ 2014 年（平成 26 年）7 月 4 日 2014 年（平成 26 年）7 月 4 日再評価年月日再審査年月日－－－

規制区分処方箋医薬品劇薬、処方箋医薬品劇薬、処方箋医薬品化学構造式レジパスビルアセトン付加物

ソホスブビル

剤形・含量錠剤

1 錠中にレジパスビル 90 mg 及びソホスブビル

400 mg を含有する。

錠剤

1 錠中ダクラタスビル塩酸塩 66 mg（ダクラタス

ビルとして 60 mg）を含有する。

カプセル剤

1 カプセル中アスナプレビル 100 mg を含有す

る。

効能・効果セログループ 1（ジェノタイプ 1）の C 型慢性肝

炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症

の改善

セログループ 1（ジェノタイプ 1）の C 型慢性肝

炎又は C 型代償性肝硬変における次のいずれか

のウイルス血症の改善 (1) インターフェロンを含む治療法に不適格の未

セログループ 1（ジェノタイプ 1）の C 型慢性肝

炎又は C 型代償性肝硬変における次のいずれか

のウイルス血症の改善 (1) インターフェロンを含む治療法に不適格の未


3

一般的名称レジパスビル／ソホスブビル配合錠ダクラタスビル塩酸塩アスナプレビル＜効能・効果に関連する使用上の注意＞

本剤の使用に際しては、HCV RNA が陽性である

ことを確認すること。また、肝予備能、臨床症

状等により非代償性肝硬変でないことを確認す

ること。

治療あるいは不耐容の患者 (2) インターフェロンを含む治療法で無効となっ

た患者＜効能又は効果に関連する使用上の注意＞ (1) 本剤の使用に際しては，HCV RNA が陽性で

あることを確認すること。また，組織像又は

肝予備能，血小板数等により，非代償性肝硬

変でないことを確認すること。 (2) ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験

を持つ医師が臨床成績の内容を熟知した上

で，投与の可否を判断すること。（「その他

の注意」，「臨床成績」の項参照）

治療あるいは不耐容の患者 (2) インターフェロンを含む治療法で無効となっ

た患者＜効能又は効果に関連する使用上の注意＞ (1) 本剤の使用に際しては，HCV RNA が陽性で

あることを確認すること。また，組織像又は

肝予備能，血小板数等により，非代償性肝硬

変でないことを確認すること。 (2) ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験

を持つ医師が臨床成績の内容を熟知した上

で，投与の可否を判断すること。（「その他

の注意」，「臨床成績」の項参照）なお，イ

ンターフェロンを含む治療法のうち，他のプ

ロテアーゼ阻害剤による既治療患者に対する

投与経験はない。これらの患者に対しては，

前治療の種類，前治療に対する反応性，耐性

変異の有無，患者の忍容性等を考慮するこ

と。

用法・用量通常、成人には 1 日 1 回 1 錠（レジパスビルと

して 90 mg 及びソホスブビルとして 400 mg）を

12 週間経口投与する。＜用法・用量に関連する使用上の注意＞本剤は、有効成分としてレジパスビル及びソホ

スブビルを含有した配合錠である。本剤の有効

成分であるソホスブビルを含む製剤と併用しな

いこと。

通常，成人にはダクラタスビルとして 1 回

60 mg を 1 日 1 回経口投与する。本剤はアスナプレビルと併用し，投与期間は 24週間とする。＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞ (1) 投与開始時は，本剤及びアスナプレビルを同

時に投与し，投与開始後は用量の変更及び投

与の中断をしないこと。ただし，副作用の発

現により投与の継続が困難な場合には，本剤

及びアスナプレビルを同時に中断すること。

投与再開の可否については，リスクとベネフ

ィットを考慮して慎重に判断し，投与を再開

する場合は，本剤及びアスナプレビルを同時

に再開すること。 (2) 本剤投与中は，血中 HCV RNA 量を測定する

こと。ウイルス学的ブレイクスルー（投与中

に血中 HCV RNA 量が最低値から 1 log10を超

通常，成人にはアスナプレビルとして 1 回

100 mg を 1 日 2 回経口投与する。本剤はダクラタスビル塩酸塩と併用し，投与期

間は 24 週間とする。＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞ (1) 投与開始時は，本剤及びダクラタスビル塩酸

塩を同時に投与し，投与開始後は用量の変更

及び投与の中断をしないこと。ただし，副作

用の発現により投与の継続が困難な場合に

は，本剤及びダクラタスビル塩酸塩を同時に

中断すること。投与再開の可否については，

リスクとベネフィットを考慮して慎重に判断

し，投与を再開する場合は，本剤及びダクラ

タスビル塩酸塩を同時に再開すること。 (2) 本剤投与中は，血中 HCV RNA 量を測定する

こと。ウイルス学的ブレイクスルー（投与中

に血中 HCV RNA 量が最低値から 1 log10を超


4

一般的名称レジパスビル／ソホスブビル配合錠ダクラタスビル塩酸塩アスナプレビルえて増加）が発現した場合は，本剤及びアス

ナプレビルの投与中止を考慮すること。えて増加）が発現した場合は，本剤及びダク

ラタスビル塩酸塩の投与中止を考慮するこ

と。

使用上の注意【警告】

本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知

識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適

切と判断される患者に対してのみ投与するこ

と。

【警告】本剤は，ウイルス性肝疾患の治療に十分な知

識・経験を持つ医師のもとで，本剤の投与が

適切と判断される患者に対してのみ投与する

こと。

【警告】本剤は，ウイルス性肝疾患の治療に十分な知



こと。

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】

1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 重度の腎機能障害（eGFR < 30mL/分/1.73 m2）

又は透析を必要とする腎不全の患者（【薬物

動態】の項参照） 3. 次の薬剤を投与中の患者：カルバマゼピン、

フェニトイン、リファンピシン、セイヨウオ

トギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）

含有食品（「相互作用」の項参照）

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 次の薬剤を使用中の患者：リファンピシン，

リファブチン，フェニトイン，カルバマゼピ

ン，フェノバルビタール，デキサメタゾン全

身投与，セイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort，セント・ジョーンズ・ワート）含有食

品（「相互作用」の項参照） (3) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［動

物実験で胚・胎児致死作用及び催奇形性作用

等が報告されている。］（「妊婦，産婦，授

乳婦等への投与」の項参照）

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 中等度以上（Child-Pugh 分類 B 又は C）の肝

機能障害又は非代償性肝疾患のある患者［本

剤の血中濃度が上昇する。］（「薬物動態」

の項参照） (3) 次の薬剤を使用中の患者：アゾール系抗真菌

剤（経口又は注射剤），クラリスロマイシ

ン，エリスロマイシン，ジルチアゼム，ベラ

パミル塩酸塩，コビシスタットを含有する製

剤，HIV プロテアーゼ阻害剤，リファンピシ

ン，リファブチン，フェニトイン，カルバマ

ゼピン，フェノバルビタール，デキサメタゾ

ン全身投与，モダフィニル，非ヌクレオシド

系逆転写酵素阻害剤（リルピビリン塩酸塩を

除く），ボセンタン水和物，セイヨウオトギ

リソウ（St. John’s Wort，セント・ジョーン

ズ・ワート）含有食品，シクロスポリン，フ

レカイニド，プロパフェノン（｢相互作用｣の

項参照）


5

一般的名称レジパスビル／ソホスブビル配合錠ダクラタスビル塩酸塩アスナプレビル

1．重要な基本的注意

本剤とアミオダロンの併用投与により、徐脈等

の不整脈があらわれるおそれがあり、海外の市

販後において死亡例も報告されていることか

ら、本剤とアミオダロンの併用は可能な限り避

けること。ただし、やむを得ず併用する場合に

は、患者又はその家族に対して併用投与により

徐脈等の重篤な不整脈が発現するリスクがある

こと等を十分説明するとともに、不整脈の徴候

又は症状（失神寸前の状態又は失神、浮動性め

まい、ふらつき、倦怠感、脱力、極度の疲労

感、息切れ、胸痛、錯乱、記憶障害等）が認め

られた場合には、速やかに担当医師に連絡する

よう指導すること。また、併用投与開始から少

なくとも 3 日間は入院下で適切に心電図モニタ

リングを実施し、退院後少なくとも 2 週間は患

者又はその家族等が心拍数を連日確認し、不整

脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異

常が認められた場合には適切な対応を行うこ

と。なお、アミオダロンを長期間投与した際の血漿

からの消失半減期は 19～53 日と極めて長いた

め、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を

中止した患者に対しても、上記の対応を実施す

ること。注：β遮断剤を投与中の患者、又は心疾患、重度

の肝疾患を有する患者では、アミオダロンの併

用により徐脈等の不整脈の発現リスクが増加す

るおそれがある。


(1) 本剤は，アスナプレビルと併用するため，ア

スナプレビルの添付文書に記載されている，

警告，禁忌，併用禁忌，重要な基本的注意，

重大な副作用等の「使用上の注意」を必ず確

認すること。 (2) 本剤及びアスナプレビルを併用した国内臨床

試験において，肝機能障害が報告されてい

る。投与開始 12 週目までは少なくとも 2 週ご

と，それ以降は 4 週ごとに肝機能検査を行う

こと。肝機能の悪化が認められた場合には，

より頻回に検査を行い，投与を中止するなど

適切な処置を行うこと。（「重大な副作用」

の項参照） (3) 本剤は，動物実験で胚・胎児致死作用及び催

奇形性作用等が報告されており，胎児等への

影響が疑われるので，妊娠する可能性のある

婦人への投与に際しては，次の点に留意する

こと。 1) 本剤の投与に際しては，妊娠検査を行い，妊

娠していないことを確認すること。 2) 患者には，本剤が胎児等に悪影響を及ぼす可

能性があることを十分に説明し理解させ，本

剤投与中及び投与終了後 5 週間は適切な避妊

を徹底するよう指導すること。（「妊婦，産

婦，授乳婦等への投与」の項参照）なお，本剤と併用するアスナプレビルは，エ

チニルエストラジオール含有製剤（経口避妊

薬）の血中濃度を低下させるおそれがある。 3) 本剤投与中に妊娠が確認された場合又は疑わ

れた場合には，直ちに投与を中止すること。


(1) 本剤は，ダクラタスビル塩酸塩と併用するた

め，ダクラタスビル塩酸塩の添付文書に記載

されている，警告，禁忌，併用禁忌，重要な

基本的注意，重大な副作用等の「使用上の注

意」を必ず確認すること。 (2) 本剤及びダクラタスビル塩酸塩を併用した国

内臨床試験において，肝機能障害が報告され

ている。投与開始 12 週目までは少なくとも 2週ごと，それ以降は 4 週ごとに肝機能検査を

行うこと。肝機能の悪化が認められた場合に

は，より頻回に検査を行い，投与を中止する

など適切な処置を行うこと。（「重大な副作

用」の項参照）


6


2．相互作用

レジパスビル及びソホスブビルはトランスポー

ター（P 糖蛋白（P-gp）、乳癌耐性蛋白

（BCRP））の基質である（【薬物動態】の項参

照）。 (1) 併用禁忌（併用しないこと）

薬剤名等臨床症状・措置方法

機序・危険因子

リファンピシン（リファジン）

本剤の血漿中濃度

が低下し、本剤の

効果が減弱するお

それがある。

これらの薬剤

の強力な P-gp誘導作用によ

り、本剤の血

漿中濃度が低

下するおそれ

がある。

カルバマゼピン（テグレトール）フェニトイン（アレビアチン）セイヨウオトギリソ

ウ（セント・ジョー

ンズ・ワート）含有

食品 (2) 併用注意（併用に注意すること）



制酸剤水酸化アルミニウ

ム、水酸化マグネシ

ウム等

レジパスビルの

血漿中濃度が低

下し、レジパス

ビルの効果が減

弱するおそれが

ある。

レジパスビル

の溶解性は胃

内 pH の上昇

により低下す

る。胃内 pHを上昇させる

薬剤との併用

ではレジパス

ビルの血漿中

濃度が低下す

る。

H2受容体拮抗剤ファモチジン等






ある。本剤と併

用する場合は、

H2 受容体拮抗剤

を本剤と同時に

投与又は本剤投

与と 12 時間の間

隔をあけて投与

すること（【薬

2．相互作用

本剤は，CYP3A4 及び P 糖蛋白（P-gp）の基質で

ある。また，P-gp，有機アニオントランスポータ

ー（OATP）1B1，1B3 及び乳癌耐性蛋白

（BCRP）の阻害作用を有する。（「薬物動態」

の項参照）

(1) 併用禁忌（併用しないこと）



ﾘﾌｧﾝﾋﾟｼﾝ(ﾘﾌｧｼﾞﾝ) ﾘﾌｧﾌﾞﾁﾝ(ﾐｺﾌﾞﾃｨﾝ) ﾌｪﾆﾄｲﾝ(ｱﾚﾋﾞｱﾁﾝ) ｶﾙﾊﾞﾏｾﾞﾋﾟﾝ(ﾃｸﾞﾚﾄｰﾙ) ﾌｪﾉﾊﾞﾙﾋﾞﾀｰﾙ(ﾌｪﾉﾊﾞｰﾙ) ﾃﾞｷｻﾒﾀｿﾞﾝ全身投与

(ﾃﾞｶﾄﾞﾛﾝ) ｾｲﾖｳｵﾄｷﾞﾘｿｳ(St. John’s Wort, ｾﾝﾄ･ｼﾞｮｰﾝｽﾞ･ﾜｰﾄ)含有食品

本剤の血中濃

度が低下し，

治療効果を減

弱させるおそ

れがある。

（「薬物動

態」の項参

照）

これらの薬剤

の強力な

CYP3A4 の誘

導作用によ

り，本剤の代

謝が促進され

る。

⑵ 併用注意（併用に注意すること）



ｱｿﾞｰﾙ系抗真菌剤ｹﾄｺﾅｿﾞｰﾙｲﾄﾗｺﾅｿﾞｰﾙ等

本剤の血中濃度

が上昇する。

（「薬物動態」

の項参照）

これらの薬剤

の強力な

CYP3A4 の阻

害作用によ

り，本剤の代

謝が阻害され

る。

HIV ﾌﾟﾛﾃｱｰｾﾞ阻害

剤ｱﾀｻﾞﾅﾋﾞﾙ/ﾘﾄﾅﾋﾞﾙ等

ｺﾋﾞｼｽﾀｯﾄを含有す

る製剤ｸﾗﾘｽﾛﾏｲｼﾝﾃﾗﾌﾟﾚﾋﾞﾙ

2．相互作用

本剤は，CYP3A，P 糖蛋白（P-gp），有機アニオ

ントランスポーター（OATP）1B1 及び 2B1 の基

質である。また，CYP2D6，OATP1B1，1B3，2B1 及び P-gp に対する阻害作用及び CYP3A4 の

誘導作用を有する。（｢薬物動態｣の項参照）




ｱｿﾞｰﾙ系抗真菌剤(経口

又は注射剤) ｹﾄｺﾅｿﾞｰﾙ(国内未承認) ｲﾄﾗｺﾅｿﾞｰﾙ(ｲﾄﾘｿﾞｰﾙ) ﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ(ｼﾞﾌﾙｶﾝ) ﾎｽﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ(ﾌﾟﾛｼﾞﾌ) ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ(ﾌﾞｲﾌｪﾝﾄﾞ) ﾐｺﾅｿﾞｰﾙ(ﾌﾛﾘｰﾄﾞ)

本剤の血中濃

度が上昇す

る。（｢薬物動

態｣の項参照）

肝臓に関連し

た有害事象が

発現し，また

重症化するお

それがある。

これらの薬剤

の強力又は中

程度の

CYP3A の阻

害作用によ

り，本剤の代

謝が阻害され

る。ｸﾗﾘｽﾛﾏｲｼﾝ(ｸﾗﾘｽ) ｴﾘｽﾛﾏｲｼﾝ(ｴﾘｽﾛｼﾝ) ｼﾞﾙﾁｱｾﾞﾑ(ﾍﾙﾍﾞｯｻｰ) ﾍﾞﾗﾊﾟﾐﾙ塩酸塩(ﾜｿﾗﾝ) ｺﾋﾞｼｽﾀｯﾄを含有する

製剤(ｽﾀﾘﾋﾞﾙﾄﾞ) HIV ﾌﾟﾛﾃｱｰｾﾞ阻害剤ﾘﾄﾅﾋﾞﾙ(ﾉｰﾋﾞｱ) ｱﾀｻﾞﾅﾋﾞﾙ硫酸塩(ﾚｲｱﾀｯﾂ) ｲﾝｼﾞﾅﾋﾞﾙ硫酸塩ｴﾀﾉｰﾙ

付加物(ｸﾘｷｼﾊﾞﾝ) ｻｷﾅﾋﾞﾙﾒｼﾙ酸塩(ｲﾝﾋﾞﾗｰｾﾞ) ﾀﾞﾙﾅﾋﾞﾙｴﾀﾉｰﾙ付加物

(ﾌﾟﾘｼﾞｽﾀ) ﾈﾙﾌｨﾅﾋﾞﾙﾒｼﾙ酸塩(ﾋﾞﾗｾﾌﾟﾄ) ﾎｽｱﾝﾌﾟﾚﾅﾋﾞﾙｶﾙｼｳﾑ水

和物(ﾚｸｼｳﾞｧ) ﾛﾋﾟﾅﾋﾞﾙ/ﾘﾄﾅﾋﾞﾙ(ｶﾚﾄﾗ)

本剤の血中濃

度が上昇す

る。肝臓に関

連した有害事

象が増加し，

また重症化す

るおそれがあ

る。

これらの薬剤

の CYP3A 及

び/又は

OATP1B1，2B1 の阻害作

用により，本

剤の代謝が阻

害される。


7

一般的名称レジパスビル／ソホスブビル配合錠ダクラタスビル塩酸塩アスナプレビル物動態】の項参

照）。プロトンポンプ阻害

剤オメプラゾール等






あるため、本剤

投与前にプロト

ンポンプ阻害剤

を投与しないこ

と。本剤と併用

する場合は、プ

ロトンポンプ阻

害剤を空腹時に

本剤と同時投与

すること（【薬

物動態】の項参

照）。アミオダロン徐脈等の不整脈

があらわれるお

それがあること

から、やむを得

ず本剤とアミオ

ダロンを併用す

る場合は、不整

脈の徴候の発現

等に注意して十

分に観察し、異

常が認められた

場合には適切な

対応を行うこ

と。

機序は不明で

ある。

ジゴキシンジゴキシンの血

漿中濃度が上昇

するおそれがあ

る。本剤と併用

する場合は、ジ

ゴキシンの血中

濃度のモニタリ

ングを行うなど

慎重に投与する

レジパスビル

の腸管での

P-gp 阻害作

用により、ジ

ゴキシンのバ

イオアベイラ

ビリティが増

加する。

ｴﾌｧﾋﾞﾚﾝﾂ本剤の血中濃度

が低下し，治療

効果を減弱させ

るおそれがあ

る。（「薬物動

態」の項参照）

エファビレンツ

の中程度の

CYP3A4 の誘導

作用により，本

剤の代謝が促進

される。ｼﾞｺﾞｷｼﾝジゴキシンの血

中濃度が上昇す


態」の項参照）ジゴキシンを併

用する場合に

は，ジゴキシン

の血中濃度をモ

ニタリングし，

投与量を調節す

ること。

本剤の P-gp 阻

害作用により，

ジゴキシンのバ

イオアベイラビ

リティが増加す

る。

ﾛｽﾊﾞｽﾀﾁﾝロスバスタチン

の血中濃度が上

昇する。（「薬

物動態」の項参

照）

本剤は，

OATP1B1 及び

1B3 を介したロ

スバスタチンの

肝臓への取り込

みを阻害する。

また，本剤の

BCRP 阻害作用

により，ロスバ

スタチンの肝臓

及び腸からの排

出を阻害する。ｱﾄﾙﾊﾞｽﾀﾁﾝﾌﾙﾊﾞｽﾀﾁﾝｼﾝﾊﾞｽﾀﾁﾝﾋﾟﾀﾊﾞｽﾀﾁﾝﾌﾟﾗﾊﾞｽﾀﾁﾝ

これらの薬剤の

血中濃度が上昇

する。

本剤は，

OATP1B1 及び

1B3 を介したこ

れらの薬剤の肝

臓への取り込み

を阻害する。

ﾘﾌｧﾝﾋﾟｼﾝ(ﾘﾌｧｼﾞﾝ) ﾘﾌｧﾌﾞﾁﾝ(ﾐｺﾌﾞﾃｨﾝ)

本剤の血中濃

度が低下し，

治療効果を減

弱させるおそ

れがある。

（｢薬物動態｣

の項参照）

これらの薬剤

の強力な又は

中程度の

CYP3A 誘導

作用により，

本剤の代謝が

促進される。

抗てんかん剤ﾌｪﾆﾄｲﾝ(ｱﾚﾋﾞｱﾁﾝ) ｶﾙﾊﾞﾏｾﾞﾋﾟﾝ(ﾃｸﾞﾚﾄｰﾙ) ﾌｪﾉﾊﾞﾙﾋﾞﾀｰﾙ(ﾌｪﾉﾊﾞｰﾙ) ﾃﾞｷｻﾒﾀｿﾞﾝ全身投与

(ﾃﾞｶﾄﾞﾛﾝ) ﾓﾀﾞﾌｨﾆﾙ(ﾓﾃﾞｨｵﾀﾞｰﾙ) 非ﾇｸﾚｵｼﾄﾞ系逆転写酵

素阻害剤(ﾘﾙﾋﾟﾋﾞﾘﾝ塩酸塩を除く) ｴﾌｧﾋﾞﾚﾝﾂ(ｽﾄｯｸﾘﾝ) ｴﾄﾗﾋﾞﾘﾝ(ｲﾝﾃﾚﾝｽ) ﾈﾋﾞﾗﾋﾟﾝ(ﾋﾞﾗﾐｭｰﾝ) ﾎﾞｾﾝﾀﾝ水和物 (ﾄﾗｸﾘｱ)

本剤の血中濃

度が低下し，

治療効果を減

弱させるおそ

れがある。

（｢薬物動態｣

の項参照）

これらの薬剤

の強力な又は

中程度の

CYP3A 誘導

作用により，

本剤の代謝が

促進される。

ｾｲﾖｳｵﾄｷﾞﾘｿｳ(St. John’s Wort,ｾﾝﾄ･ｼﾞｮｰﾝｽﾞ･ﾜｰﾄ)含有食品

ｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝ(ｻﾝﾃﾞｨﾐｭﾝ) 本剤の肝臓へ

の取り込みが

減少し，本剤

の治療効果を

減弱させるお

それがある。

シクロスポリ

ンは，

OATP1B1 を

阻害する。

ﾌﾚｶｲﾆﾄﾞ(ﾀﾝﾎﾞｺｰﾙ) ﾌﾟﾛﾊﾟﾌｪﾉﾝ(ﾌﾟﾛﾉﾝ)

これらの薬剤

の血中濃度が

上昇し，不整

脈が起こるお

それがある。

本剤の CYP 2D6 阻害作用

により，これ

らの薬剤（治

療域が狭い

CYP 2D6 の基

質）の代謝が

阻害される。


8

一般的名称レジパスビル／ソホスブビル配合錠ダクラタスビル塩酸塩アスナプレビルこと。

リファブチン

レジパスビル及

びソホスブビル

の血漿中濃度が

低下し、本剤の

効果が減弱する

おそれがある。

これら薬剤の

P-gp 誘導作

用により、レ

ジパスビル及

びソホスブビ

ルの消化管に

おける吸収が

低下する可能

性がある。

フェノバルビタール

テノホビルジソプロ

キシルフマル酸塩を

含有する製剤

テノホビルジソ

プロキシルフマル

酸塩を含有する製

剤と本剤の併用に

より、テノホビル

の血漿中濃度が上

昇する（【薬物動

態】の項参照）。

作用機序は不

明であるが、

テノホビルジソプロキシ

ルフマル酸塩

が基質となる

P-gp 及び

BCRP に対す

るレジパスビ

ルの阻害作用

が関与すると

考えられる。ロスバスタチンロスバスタチン

の血漿中濃度が

上昇し、横紋筋

融解症を含むミ

オパチーの発現

リスクが高くな

るおそれがあ

る。

レジパスビル

の BCRP 阻害

作用により、

ロスバスタチ

ンのバイオア

ベイラビリテ

ィが増加す

る。

(2) 併用注意（併用に注意すること）



ﾃﾞｷｽﾄﾛﾒﾄﾙﾌｧﾝ臭化

水素酸塩デキストロメト

ルファンの血中

濃度が上昇す


態｣の項参照）本剤とデキスト

ロメトルファン

を併用する場合

には，患者の状

態を十分に観察

し，必要に応じ

てデキストロメ

トルファンの減

量を考慮するこ

と。

本剤の CYP2D6の阻害作用によ

り，デキストロ

メトルファンの

代謝が阻害され

る。

ｼﾞｺﾞｷｼﾝジゴキシンの血

中濃度が上昇す


態｣の項参照）ジゴキシンを併

用する場合に

は，ジゴキシン

の血中濃度をモ

ニタリングし，

投与量を調節す

ること。

本剤の P-gp の

阻害作用によ

り，ジゴキシン

のバイオアベイ

ラビリティが増

加及び/又は排

泄が阻害され

る。

ﾐﾀﾞｿﾞﾗﾑミダゾラムの血

中濃度が低下す

るので，注意す

ること。（｢薬

物動態｣の項参

照）

本剤の弱い

CYP3A4 の誘導

作用により，ミ

ダゾラムの代謝

が促進される。


9

一般的名称レジパスビル／ソホスブビル配合錠ダクラタスビル塩酸塩アスナプレビル HMG-CoA 還元酵

素阻害剤ﾛｽﾊﾞｽﾀﾁﾝｱﾄﾙﾊﾞｽﾀﾁﾝﾌﾙﾊﾞｽﾀﾁﾝｼﾝﾊﾞｽﾀﾁﾝﾋﾟﾀﾊﾞｽﾀﾁﾝﾌﾟﾗﾊﾞｽﾀﾁﾝ


血中濃度が上昇

するので，注意

すること。

（｢薬物動態｣の

項参照）

本剤は，

OATP1B1 及び

1B3 を介したこ

れらの薬剤の肝

臓への取り込み

を阻害する。

ｴﾁﾆﾙｴｽﾄﾗｼﾞｵｰﾙ含有

製剤ｴﾁﾆﾙｴｽﾄﾗｼﾞｵｰﾙ-ﾉﾙｹﾞｽﾁﾒｰﾄ(国内未承

認)等

エチニルエスト

ラジオール及び

ノルエルゲスト

ロミン［ノルゲ

スチメート（国

内未承認）の活

性代謝物］の血

中濃度が低下す

るおそれがあ


態」の項参照）

本剤の弱い

CYP3A4 の誘導

作用により，エ

チニルエストラ

ジオールの代謝

が促進される。ノルゲスチメー

トとの相互作用

の機序は不明で

ある。

3．副作用

ジェノタイプ 1 の C 型慢性肝炎患者又は C 型代

償性肝硬変患者を対象に、本剤の単独投与にお

ける有効性及び安全性を評価した国内臨床第 3相試験において、157 例中 34 例（21.7%）に副

作用が認められた。主な副作用は、そう痒症 5例（3.2%）、悪心及び口内炎各 4 例（2.5%）等

であった。（承認時）以下のような副作用があらわれた場合には，症

状に応じて適切な処置を行うこと。器官分類 5%未満頻度不明注）

血液・リンパ系貧血神経系頭痛

消化器悪心、便秘、

口内炎、腹部

不快感

皮膚および皮下組織そう痒症、発

疹

その他疲労

3．副作用

本剤及びアスナプレビルを併用した国内臨床試

験において，255 例中 158 例（62.0%）に副作用

が認められた。主な副作用は，ALT（GPT）増加

45 例（17.6%），AST（GOT）増加 36 例

（14.1%），頭痛 33 例（12.9%），発熱 30 例

（11.8%）等であった。（承認時）本剤及びアスナプレビルの併用で認められた副

作用は，以下のとおりである。

(1) 重大な副作用

肝機能障害：ALT（GPT）増加 8.2%注 1），AST（GOT）増加 5.9%注 1），血中ビリルビン増加

0.8%注 2）

投与開始 12 週目までは少なくとも 2 週ごと，そ

れ以降は 4 週ごとに肝機能検査を行うこと。肝

機能の悪化が認められた場合には，より頻回に

検査を行い，投与を中止するなど適切な処置を

行うこと。ALT（GPT）が基準値上限 10 倍以上

3．副作用

本剤及びダクラタスビル塩酸塩を併用した国内

臨床試験において，255 例中 158 例（62.0%）に

副作用が認められた。主な副作用は，ALT（GPT）増加 45 例（17.6%），AST（GOT）増加

36 例（14.1%），頭痛 33 例（12.9%），発熱 30例（11.8%）等であった。（承認時）本剤及びダクラタスビル塩酸塩の併用で認めら

れた副作用は，以下のとおりである。


肝機能障害：ALT（GPT）増加 8.2%注 1），AST（GOT）増加 5.9%注 1），血中ビリルビン増加

0.8%注 2）

投与開始 12 週目までは少なくとも 2 週ごと，そ

れ以降は 4 週ごとに肝機能検査を行うこと。肝

機能の悪化が認められた場合には，より頻回に

検査を行い，投与を中止するなど適切な処置を

行うこと。ALT（GPT）が基準値上限 10 倍以上


10

一般的名称レジパスビル／ソホスブビル配合錠ダクラタスビル塩酸塩アスナプレビル注）発現頻度は、国内臨床試験成績に基づき算出した。海外

の臨床試験においてのみ報告された副作用は頻度不明とし

た。（承認時までのデータ）

に上昇した場合には，直ちに投与を中止し，再

投与しないこと。注 1）基準値上限 5 倍超注 2）基準値上限 2.5 倍超

(2) その他の副作用

次のような副作用があらわれた場合には，症状

に応じて適切な処置を行うこと。種類＼頻度 5%以上 5%未満

皮膚発疹，そう痒症，脱

毛症

血液好酸球増加症

（8.3%）血小板減少症，貧血

全身症状発熱（11.8%）倦怠感，疲労，悪寒精神・神経系

頭痛（12.9%）不眠症

消化器

下痢（6.7%）悪心，食欲減退，腹

部不快感，便秘，上

腹部痛，口内炎，腹

部膨満，嘔吐

肝臓

ALT（GPT）増

加（17.6%），

AST（GOT）増

加（14.1%）

血中ビリルビン増

加，γ-GTP 増加，血

中 ALP 増加

循環器高血圧筋・骨格系関節痛，筋骨格硬直

呼吸器鼻咽頭炎

（5.1%）口腔咽頭痛

その他リパーゼ増加，血中

アルブミン減少発現頻度は，本剤及びアスナプレビルを併用した国内

臨床試験の成績に基づき算出した。

に上昇した場合には，直ちに投与を中止し，再

投与しないこと。注 1）基準値上限 5 倍超注 2）基準値上限 2.5 倍超


次のような副作用があらわれた場合には，症状

に応じて適切な処置を行うこと。種類＼頻度 5%以上 5%未満

皮膚発疹，そう痒症，脱

毛症

血液好酸球増加症

（8.3%）血小板減少症，貧血

全身症状発熱（11.8%）倦怠感，疲労，悪寒精神・神経系

頭痛（12.9%）不眠症

消化器

下痢（6.7%）悪心，食欲減退，腹

部不快感，便秘，上

腹部痛，口内炎，腹

部膨満，嘔吐

肝臓

ALT（GPT）増

加（17.6%），

AST（GOT）増

加（14.1%）

血中ビリルビン増

加，γ-GTP 増加，血

中 ALP 増加

循環器高血圧筋・骨格系関節痛，筋骨格硬直

呼吸器鼻咽頭炎

（5.1%）口腔咽頭痛

その他リパーゼ増加，血中

アルブミン減少発現頻度は，本剤及びダクラタスビル塩酸塩を併用し

た国内臨床試験の成績に基づき算出した。

4．高齢者への使用

一般に高齢者では生理機能が低下しており、既

往歴や合併症を伴っていることが多いので、患

者の状態を観察しながら慎重に投与すること。


11


5．妊婦、産婦、授乳婦等への使用

(1) 妊婦等：妊婦又は妊娠している可能性のある

婦人には、治療上の有益性が危険性を上回る

と判断される場合にのみ投与すること。［妊

娠中の投与に関する安全性は確立していな

い。］ (2) 授乳婦：授乳中の婦人には投与することを避

け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止

させること。［動物実験（ラット）で、レジ

パスビルの乳汁中への移行が示唆されてお

り、ソホスブビルの主要代謝物である GS-331007 の乳汁中への移行が認められてい

る。］

4．妊婦、産婦、授乳婦等への投与

(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には

投与しないこと。また，妊娠する可能性のあ

る婦人に対しては，本剤投与中及び投与終了

後 5 週間は適切な避妊を徹底するよう指導す

ること。（「禁忌」，「重要な基本的注意」

の項参照）［動物実験（ラット及びウサギ）

で，臨床用量におけるヒト曝露量の 25 倍（ラ

ット）及び 72 倍（ウサギ）に相当する曝露量

で，胚・胎児致死作用及び催奇形性作用が認

められている。ヒト曝露量の 4.6 倍（ラッ

ト）及び 16 倍（ウサギ）に相当する曝露量で

は，胚・胎児への影響は認められなかった。

また，ヒト曝露量の 4.7 倍に相当する曝露量

で，ラット出生児の生存率の軽微な低下及び

体重減少が認められている。ヒト曝露量の

2.6 倍に相当する曝露量では，出生児への影響

は認められなかった。］ (2) 授乳中の婦人に投与することを避け，やむを

得ず投与する場合には授乳を中止させるこ

と。［動物実験（ラット）で，乳汁中に移行

することが報告されている。］


(1) 本剤はダクラタスビル塩酸塩と併用するた

め，妊婦又は妊娠している可能性のある婦人

には投与しないこと。［ダクラタスビル塩酸

塩の動物実験で胚・胎児致死作用及び催奇形

性作用等が認められている。］本剤の動物実験（マウス，ラット及びウサ

ギ）では，ヒト曝露量の 193 倍に相当する曝

露量でラット出生児の生存率低下，体重及び

摂餌量の減少が認められている。ヒト曝露量

の 76 倍に相当する曝露量では，ラット出生児

への影響は認められなかった。 (2) 授乳中の婦人に投与することを避け，やむを

得ず投与する場合には授乳を中止させるこ

と。［動物実験（ラット）で，乳汁中に移行

することが報告されている。］

6．小児等への使用

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に

対する安全性は確立していない（使用経験がな

い）。

5．小児等への投与

低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に

対する安全性及び有効性は確立していない。

［使用経験がない。］


低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に

対する安全性及び有効性は確立していない。

［使用経験がない。］

7．過量投与

徴候、症状：健康成人にレジパスビル 120 mg を

1 日 2 回 10 日間投与（59 例）又はソホスブビル

1200 mg を単回投与（59 例）したときの有害事

象の発現頻度及び重症度は、プラセボ投与時に

報告されたものと同様であり、これら過量投与

6．過量投与

本剤の過量投与に対する解毒剤はない。過量投

与時の処置には，バイタルサインのモニタリン

グや臨床症状の観察等の一般的な支持療法を行

う。本剤は分子量が大きく血漿蛋白結合率が高

いため，透析は本剤の血中濃度減少に有効では

6．過量投与

本剤の過量投与に対する解毒剤はない。過量投

与時の処置には，バイタルサインのモニタリン

グや臨床症状の観察等の一般的な支持療法を行

う。本剤は分子量が大きく血漿蛋白結合率が高

いため，透析は本剤の血中濃度減少に有効では


12

一般的名称レジパスビル／ソホスブビル配合錠ダクラタスビル塩酸塩アスナプレビルによる有害な作用は確認されていない。処置：本剤の過量投与に対する特別な解毒剤は

ない。過量投与の場合には、バイタルサインの

モニタリングや患者の臨床状態の観察等の一般

的な支持療法を考慮すること。レジパスビルは

血漿蛋白との結合率が高いため血液透析により

除去できる可能性は低いが、循環血液中のソホ

スブビルの主要代謝物である GS-331007 は、血

液透析により 53%が除去されるソホスブビル

400 mg を投与した場合、4 時間の血液透析によ

り投与量換算で約 18%）（【薬物動態】の項参

照）。

ない。ない。

7．適用上の注意

薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから

取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ

刺入し，更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重

篤な合併症を併発することが報告されてい

る。］



取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ

刺入し，更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重

篤な合併症を併発することが報告されてい

る。］

8．その他の注意

本剤及びアスナプレビルの併用療法において，

ジェノタイプ 1a の C 型慢性肝炎患者に対する有

効性は確立していない。なお，海外で実施された臨床試験において，ジ

ェノタイプ 1（1a 及び 1b）の C 型慢性肝炎患者

のうち，過去のペグインターフェロンアルファ

及びリバビリンとの併用療法で無効となった患

者（null responder）を対象として，本剤及びアス

ナプレビルを 24 週間併用投与したとき，投与終

了 24 週後の HCV RNA 陰性化の割合は 36.4%（4/11 例）であり，そのうちジェノタイプ 1a の

患者では 22.2%（2/9 例）であった。


本剤及びダクラタスビル塩酸塩の併用療法にお

いて，ジェノタイプ 1a の C 型慢性肝炎患者に対

する有効性は確立していない。なお，海外で実施された臨床試験において，ジ

ェノタイプ 1（1a 及び 1b）の C 型慢性肝炎患者

のうち，過去のペグインターフェロンアルファ

及びリバビリンとの併用療法で無効となった患

者（null responder）を対象として，本剤及びダク

ラタスビル塩酸塩を 24 週間併用投与したとき，

投与終了 24 週後の HCV RNA 陰性化の割合は

36.4％（4/11 例）であり，そのうちジェノタイプ

1a の患者では 22.2％（2/9 例）であった。


13


備考－ 2014 年（平成 26 年）9 月改訂 2014 年（平成 26 年）9 月改訂


14

一般的名称シメプレビルテラプレビル販売名ソブリアード®カプセル 100mg テラビック®錠 250mg 会社名ヤンセンファーマ株式会社田辺三菱製薬株式会社承認年月日 2013 年（平成 25 年）9 月 27 日 2011 年（平成 23 年）9 月 26 日再評価年月日再審査年月日－－

規制区分劇薬、処方箋医薬品劇薬、処方せん医薬品

化学構造式

剤形・含量カプセル剤

1 カプセル中シメプレビルナトリウム 102.93 mg（シメプレビルとして 100 mg）

錠剤

1 錠中テラプレビル 250 mg 含有

効能・効果セログループ 1（ジェノタイプ I（1a）又は II（1b））の C 型慢性肝炎における次のいずれか

のウイルス血症の改善

1) 血中 HCV RNA 量が高値の未治療患者 2) インターフェロンを含む治療法で無効又は再

燃となった患者＜効能・効果に関連する使用上の注意＞

1．本剤の使用にあたっては、血中 HCV RNAが陽性であること、及び組織像又は肝予備

能、血小板数等により、肝硬変でないこと

を確認すること。

1.セログループ 1（ジェノタイプ I（1a）又は II（1b））の C 型慢性肝炎における次のいずれか

のウイルス血症の改善

(1) 血中 HCV RNA 量が高値の未治療患者 (2) インターフェロンを含む治療法により無効又

は再燃となった患者 2. セログループ 2（ジェ

ノタイプⅢ（2a）又はⅣ（2b））の C 型慢性

肝炎におけるインターフェロン製剤の単独療

法，又はリバビリンとの併用療法で無効又は

再燃となった患者のウイルス血症の改善

＜効能・効果に関連する使用上の注意＞

(1) 本剤の使用に際しては，HCV RNA が陽性で


15

一般的名称シメプレビルテラプレビル 2．未治療患者に用いる場合は、血中 HCV RNA

量が RT-PCR 法で 5.0LogIU/mL 以上に相当す

ることを確認すること。 3．インターフェロンを含む治療法のうち、他の

プロテアーゼ阻害剤による既治療例に対する

投与経験はない。これらの患者に対しては、

ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験

を持つ医師が前治療の種類、前治療に対する

反応性、耐性変異の有無、患者の忍容性等を

考慮した上で、本剤投与の可否を判断するこ

と。

あることを確認すること． (2) 血中 HCV RNA 量が高値の未治療患者に用いる

場合は，血中 HCV RNA 量が RT-PCR 法で

5.0 Log IU/mL 以上に相当することを確認する

こと． (3) C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善への

本剤の使用にあたっては，自己免疫性肝炎，

アルコール性肝炎等その他の慢性肝疾患でな

いこと，肝硬変を伴う慢性肝炎でないこと及

び肝不全を伴わないことを確認する．また，

組織像又は肝予備能，血小板数等により肝硬

変でないことを確認すること． (4) インターフェロンを含む治療法のうち，他のプ

ロテアーゼ阻害剤による既治療例に対する投

与経験はない．これらの患者に対しては，ウ

イルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を

持つ医師が前治療の種類，前治療に対する反

応性，耐性変異の有無，患者の忍容性等を考

慮した上で，本剤投与の可否を判断するこ

と．

用法・用量通常、成人にはシメプレビルとして 100 mg を 1日 1 回経口投与し、投与期間は 12 週間とする。

本剤は、ペグインターフェロンアルファ-2a（遺

伝子組換え）又はペグインターフェロンアルフ

ァ-2b（遺伝子組換え）、及びリバビリンと併用

すること。

＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ 1) 本剤の単独投与は行わないこと。（本剤の単

独投与による有効性及び安全性は確立してい

ない。） 2) 本剤は、ペグインターフェロンアルファ-2a

（遺伝子組換え）又はペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）、及びリバビリ

ンと併用するが、最初の 12 週間は 3 剤併用投

与し、続く 12 週間はペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）又はペグインター

通常，成人には，テラプレビルとして 1 回

750 mg を 1 日 3 回食後経口投与し，投与期間は

12 週間とする．

本剤は，ペグインターフェロンアルファ-2b（遺

伝子組換え）及びリバビリンと併用すること．

＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ (1) 本剤の単独投与は行わないこと．（本剤の単独

投与による有効性及び安全性は確立していな

い．） (2) 本剤は 12 週間を超えて投与した際の有効性及

び安全性は確立していない．（「臨床成績」

の項参照） (3) 本剤，ペグインターフェロンアルファ-2b（遺

伝子組換え）及びリバビリンを併用する場合

には，3 剤併用投与で治療を開始し，本剤投与


16

一般的名称シメプレビルテラプレビルフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）、及び

リバビリンによる 2 剤併用投与を実施するこ

と。なお、患者の治療歴や背景因子、及び初

期の治療効果に応じて、この 2 剤併用投与を

更に 24 週間投与することを考慮する。ただ

し、本剤と併用する場合、ペグインターフェ

ロンアルファ-2a（遺伝子組換え）又はペグイ

ンターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換

え）、及びリバビリンの総投与期間は 48 週を

超えないこと。 3) 治療中の抗ウイルス効果が不十分な場合、薬

剤耐性ウイルスが出現していることがあるた

め、治療中止を考慮すること。 4) 副作用や治療効果不十分等により本剤を中止

した場合には、本剤の投与を再開しないこ

と。 5) ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組

換え）、ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）及びリバビリンの投与量

は、各製品の添付文書に定められた用法・用

量に従うこと。併用にあたっては、投与開始

前に各製品の添付文書に定められた臨床検査

値基準を満たしていることを確認すること。

また、投与中に各製品の用量調節や投与中止

を必要とする副作用が発現した場合には、各

製品の添付文書を参照すること。

終了後，引き続きペグインターフェロンアル

ファ-2b（遺伝子組換え）及びリバビリンによ

る 2 剤併用を実施する．なお，本剤と併用する

ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組

換え）及びリバビリンは 24 週間を超えて投与

した場合の有効性及び安全性は確立していな

い．（「臨床成績」の項参照） (4) 本剤を空腹時に服用した場合は，十分な血中濃

度が得られないため，必ず食後に服用するよ

うに患者に指導すること．また，投与間隔等

を調節するよう，以下の内容も踏まえて患者

に指導すること．（「薬物動態」の項参照） 1) 低脂肪食の食後に本剤を投与した場合，高脂肪

食の食後に投与した場合に比べて血漿中濃度

が低下するとの報告がある． 2) 臨床試験において本剤の有効性及び安全性は食

後にて 8 時間間隔投与で検討されている． (5) 高齢者，腎機能障害，高血圧，糖尿病の患者で

は，重篤な腎機能障害の発現リスクが高くな

るおそれがあるため，本剤の開始用量の減量

を考慮すること（「慎重投与」，「重大な副

作用」の項参照）．なお，減量により HCV RNA 陰性化率が低く

なる可能性があることから，リスクとベネフ

ィットを十分に勘案すること． (6) ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組

換え）は，通常，成人には，1 回 1.5 μg/kg を週

1 回皮下投与する． (7) リバビリンは，通常，成人には，下記の用法・

用量で経口投与する．

患者の体重リバビリンの投与量

1 日投与量朝食後夕食後 60 kg 以下 600 mg 200 mg 400 mg 60 kg を超え

80 kg 以下 800 mg 400 mg 400 mg

80 kg を超える 1,000 mg 400 mg 600 mg リバビリンの投与に際しては，患者の状態を考慮


17

一般的名称シメプレビルテラプレビルし，減量，中止等の適切な処置を行うこと．特

に，投与開始前のヘモグロビン濃度が 13 g/dL 未

満の患者には，リバビリンの投与量を 200 mg 減

量し，下記の用法・用量で経口投与する．

患者の体重投与開始前のヘモグロビン濃度が 13 g/dL 未満の患者のリバビリンの投与量

1 日投与量朝食後夕食後 60 kg 以下 400 mg 200 mg 200 mg 60 kg を超え

80 kg 以下 600 mg 200 mg 400 mg

80 kg を超える 800 mg 400 mg 400 mg (8) 本剤とペグインターフェロンアルファ-2b（遺

伝子組換え）及びリバビリンを併用するにあ

たっては，ヘモグロビン濃度が 12 g/dL 以上で

あることが望ましい．また，投与中にヘモグ

ロビン濃度の低下が認められた場合には，下

記を参考にリバビリンの用量を調節，あるい

は本剤，ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）及びリバビリンの投与を中

止すること．なお，リバビリンの最低用量は

200 mg/日までとする．

ﾍﾓｸﾞﾛﾋﾞﾝ濃度ﾘﾊﾞﾋﾞﾘﾝ

ﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝｱﾙﾌｧ-2b

（遺伝子組換

え）

本剤

12 g/dL 未

満に減少

200 mg 減量：

1,000 mg/日投与の場

合は 400 mg 減量用量変更なし 10 g/dL 未

満に減少 200 mg 減量

8.5 g/dL 未

満に減少投与中止投与中止投与中止

上記の基準に加えて，ヘモグロビン濃度が 1 週間以内に

1 g/dL 以上減少し，その値が 13 g/dL 未満の場合は，リバ

ビリンを更に 200 mg 減量する． (9) 本剤とペグインターフェロンアルファ-2b（遺

伝子組換え）及びリバビリンを併用するにあた

っては，白血球数が 4,000/mm3 以上又は好中球

数が 1,500/mm3 以上，血小板数が 100,000/mm3

以上であることが望ましい．また，投与中に白


18

一般的名称シメプレビルテラプレビル血球数，好中球数又は血小板数の低下が認めら

れた場合には，下記を参考にペグインターフェ

ロンアルファ-2b（遺伝子組換え）の用量を調

節，あるいは本剤，ペグインターフェロンアル

ファ-2b（遺伝子組換え）及びリバビリンの投

与を中止すること．

数値ﾘﾊﾞﾋﾞﾘﾝ

ﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪ

ﾛﾝｱﾙﾌｧ‒2b(遺伝子

組換え)

本剤

白血球数 1,500/mm3 未満に減少

用量変更

なし半量に減量

用量変更なし好中球数

750/mm3 未満に減少

血小板数 80,000/mm3 未満に減少

白血球数 1,000/mm3 未満に減少

投与中止投与中止投与中止好中球数 500/mm3

未満に減少

血小板数 50,000/mm3 未満に減少

(10) 投与開始前のヘモグロビン濃度が 14 g/dL 未

満，好中球数が 2,000/mm3未満あるいは血小板

数が 120,000/mm3未満の患者，高齢者及び女性

ではペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝

子組換え）及びリバビリンの減量を要する頻

度が高くなる傾向が認められるので，投与開

始から 2 週間は原則入院させること．

使用上の注意【警告】 1. 本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な

知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投

与が適切と判断される患者に対してのみ投

与すること。 2. 本剤投与により血中ビリルビン値が著しく

上昇し、肝機能障害、腎機能障害等を発現

し、死亡に至った症例が報告されているの

【警告】 (1) 本剤は，ウイルス性肝疾患の治療に十分な知



こと． (2) 本剤は，ペグインターフェロンアルファ-2b

（遺伝子組換え）及びリバビリンとの併用投

与により，中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN），皮膚粘膜眼症候


19

一般的名称シメプレビルテラプレビルで、次の事項に注意すること。

(1) 本剤投与中は定期的に血中ビリルビン値

を測定すること。 (2) 血中ビリルビン値の持続的な上昇等の異

常が認められた場合には投与を中止し、

適切な処置を行うこと。 (3) 本剤投与中止後も血中ビリルビン値が上

昇することがあるので、患者の状態を注

意深く観察すること。 (4) 患者に対し、本剤投与後に眼球・皮膚の

黄染、褐色尿、全身倦怠感等がみられた

場合は、直ちに受診するよう指導するこ

と。

群（Stevens-Johnson 症候群），薬剤性過敏症症

候群（Drug-induced hypersensitivity syndrome: DIHS）等の全身症状を伴う重篤な皮膚障害が

発現するおそれがあることから次の事項に注

意すること．なお，本剤は皮膚科医と連携し

て使用すること．（「重要な基本的注意」，

「重大な副作用」の項参照） 1) 重篤な皮膚障害は本剤投与期間中に発現する

場合が多いので，当該期間中は特に観察を十

分に行うこと． 2) 重篤な皮膚障害，又は以下の症状を伴う発疹

が発現した場合には，投与を中止するなど適

切な処置を行うこと．発熱，水疱，表皮剥離，粘膜のびらん・潰

瘍，結膜炎等の眼病変，顔面や四肢等の腫

脹，リンパ節腫脹，又は全身倦怠感 3) 投与中止後も症状が増悪又は遷延するおそれ

があるので患者の状態を十分観察すること．

【禁忌（次の患者には使用しないこと）】 1) 本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患

者 2) エファビレンツ、リファンピシン、リファブ

チンを投与中の患者［「相互作用」の項参

照］

【禁忌（次の患者には使用しないこと）】 (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 本剤の服用により重篤な皮膚障害が発現したこ

とのある患者 (3) コントロールの困難な心疾患（心筋梗塞，心不

全，不整脈等）のある患者〔貧血が原因で心疾

患が悪化することがある．〕 (4) 異常ヘモグロビン症（サラセミア，鎌状赤血球

性貧血等）の患者〔貧血が原因で異常ヘモグロ

ビン症が悪化することがある．〕 (5) 下記の薬剤を使用中の患者（「相互作用」の項

参照） 1) 抗不整脈薬のうち次の薬剤

キニジン硫酸塩水和物，ベプリジル塩酸塩水

和物，フレカイニド酢酸塩，プロパフェノン

塩酸塩，アミオダロン塩酸塩


20

一般的名称シメプレビルテラプレビル 2) 麦角アルカロイド

エルゴタミン酒石酸塩，ジヒドロエルゴタミ

ンメシル酸塩，エルゴメトリンマレイン酸

塩，メチルエルゴメトリンマレイン酸塩 3) HMG-CoA 還元酵素阻害剤のうち次の薬剤

ロバスタチン（国内未承認），シンバスタチ

ン，アトルバスタチンカルシウム水和物 4) PDE5 阻害剤のうち次の薬剤

バルデナフィル塩酸塩水和物，シルデナフィ

ルクエン酸塩（肺高血圧症を適応とする場

合），タダラフィル（肺高血圧症を適応とす

る場合） 5) その他

ピモジド，トリアゾラム，アルフゾシン（国

内未承認），ブロナンセリン，コルヒチン

（肝臓又は腎臓に障害のある患者に使用する

場合），リファンピシン

1．慎重投与（次の患者には慎重に投与するこ

と）

1) 血中総ビリルビンが高値の患者［血中総ビリ

ルビン値が高い患者における使用経験がない。

また、本剤投与時に血中ビリルビン値の上昇が

報告されている（【警告】、「重大な副作用」

の項参照）。］ 2) 中等度以上の肝機能障害患者［Cmax及び AUCが上昇することが報告されている（「薬物動

態」の項参照）。］

1．慎重投与（次の患者には慎重に使用するこ

と）

(1) 本剤の服用により皮膚障害が発現したことの

ある患者 (2) インターフェロン製剤やリバビリンの使用に

より，高度の副作用（発疹等）が発現したこ

とのある患者〔本剤を併用投与することによ

り副作用が増強する可能性がある．〕 (3) 腎機能障害のある患者〔腎機能障害の悪化を

来すことがある．〕 (4) 高血圧のある患者〔腎機能障害の発現リスク

が高くなるおそれがある．〕 (5) 糖尿病のある患者〔腎機能障害の発現リスク

が高くなるおそれがある．〕 (6) 投与開始前のヘモグロビン濃度が 14g/dL 未

満，好中球数が 2,000/mm3 未満あるいは血小


21

一般的名称シメプレビルテラプレビル板数が 120,000/mm3 未満の患者及び女性〔投

与中止あるいは減量を要する頻度が高くなる

傾向が認められている．〕 (7) 中枢・精神神経障害又はその既往歴のある患

者〔中枢・精神神経症状が悪化又は再燃する

ことがある．〕 (8) 心疾患又はその既往歴のある患者〔貧血によ

り心機能の異常，冠状動脈疾患が悪化又は再

燃する可能性がある．過量投与により QT 延

長が報告されている．（「過量投与」の項参

照）〕 (9) 痛風又はその既往歴のある患者〔血中尿酸値

の上昇が報告されている．〕 (10) アレルギー素因のある患者 (11) 高齢者（「高齢者への投与」の項参照） (12) 中等度以上の肝機能障害患者〔中等度及び重

度の肝機能障害患者において Cmax及び AUCが低下することが報告されている．（「薬物

動態」の項参照）〕 (13) ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子

組換え）あるいはリバビリンにおいて慎重投

与とされている患者


1) 本剤の投与は、ペグインターフェロンアルフ

ァ-2a（遺伝子組換え）又はペグインターフェ

ロンアルファ-2b（遺伝子組換え）、及びリバ

ビリンと併用投与するため、各製品の添付文

書に記載されている警告、禁忌、併用禁忌、

慎重投与、重要な基本的注意、重大な副作用

等の【使用上の注意】を必ず確認すること。 2) 光線過敏症があらわれることがあるため、本

剤、ペグインターフェロンアルファ-2a、2b（遺伝子組換え）及びリバビリンの併用中

は、過剰な太陽光線への曝露を避け、光曝露

に対する防護策を講じるよう患者に対し指導


(1) 本剤は，ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）及びリバビリンと併用する

ため，ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）及びリバビリンの添付文書

に記載されている警告，禁忌，併用禁忌，慎

重投与，重要な基本的注意，重大な副作用等

の「使用上の注意」を必ず確認すること． (2) 本剤の使用にあたっては，患者に本剤の有効

性及び危険性（本剤の投与により発現する可

能性のある重大な副作用，その他の副作用の

発現頻度等）を十分説明し，特にペグインタ

ーフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）及


22

一般的名称シメプレビルテラプレビルすること。［「その他の注意」の項参照］

3) 本剤投与時に血中ビリルビン値の上昇が報告

されているので、本剤投与中は血中ビリルビ

ン値、肝機能検査値、患者の状態を十分に観

察し、肝機能の悪化が認められた場合には適

切な処置を行うこと。

びリバビリンとの併用により高頻度に皮膚症

状が発現し，ときに重篤な皮膚障害が発現す

るため，皮膚や粘膜の症状（水疱，表皮剥

離，粘膜のびらん・潰瘍，眼病変，発疹に関

連した著明な全身症状等）に注意し，そのよ

うな症状があらわれた場合には，直ちに医師

の診察を受けるよう指導すること． (3) 本剤は，ペグインターフェロンアルファ-2b

（遺伝子組換え）及びリバビリンとの併用に

より，中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN），皮膚粘膜眼症

候群（Stevens-Johnson 症候群），薬剤性過敏

症症候群（Drug-induced hypersensitivity syndrome : DIHS）等の全身症状を伴う重篤な

皮膚障害が発現するおそれがあることから注

意すること．重篤な皮膚障害が認められた場

合，又はこれらの症状が疑われた場合（水

疱，表皮剥離，粘膜のびらん・潰瘍，眼病

変，発疹に関連した著明な全身症状の発現

等）は，本剤，ペグインターフェロンアルフ

ァ-2b（遺伝子組換え）及びリバビリンの投与

を直ちに中止し，皮膚科医に受診させるなど

適切な処置を行うこと． (4) 体表面積の 50%を超える全身性発疹，発疹に

関連した全身症状（発熱，リンパ節腫脹等）

等が認められた場合には，原則として本剤の

投与を中止するとともに，ペグインターフェ

ロンアルファ-2b（遺伝子組換え）及びリバ

ビリンの減量又は投与中止についても慎重に

検討すること．特に，重篤な皮膚障害への進

行を疑う場合には，本剤，ペグインターフェ

ロンアルファ-2b（遺伝子組換え）及びリバ

ビリンの投与を直ちに中止し，皮膚科医に受

診させるなど適切な処置を行うこと．なお，

本剤のみを投与中止した場合には，慎重に経

過観察を行うとともに，皮膚科医を受診させ

るなど適切な処置を行うこと．


23

一般的名称シメプレビルテラプレビル (5) ヘモグロビン濃度，白血球数，好中球数及び

血小板数の検査は，投与前及び投与開始 12週間は少なくとも毎週，その後は 4 週間に 1度実施すること．また，易感染性となり，感

染症及び感染症の増悪を誘発することがある

ので，白血球分画及び CRP 値についても同様

に測定すること． (6) 急性腎不全等の重篤な腎機能障害及び重篤な

肝機能障害の多くが投与開始 1 週間以内に発

現しているので，腎機能検査（クレアチニ

ン，尿素窒素，尿酸等），肝機能検査及び電

解質等の生化学検査を，投与開始後 1 週間以

内に少なくとも 2 度実施し，更に投与開始 2週間後及び 4 週間後に 1 度，その後は 4 週間

に 1 度実施すること．また，甲状腺機能検査

は 12 週間に 1 度実施すること． (7) 貧血を起こす可能性があることから，患者に

対し貧血に関連する副作用（めまい等）の発

現の可能性について十分説明すること．ま

た，定期的に臨床検査を行うなど患者の状態

を十分に観察し，異常が認められた場合には

適切な処置を行うこと．

(8) 抑うつ，自殺企図があらわれることがある．

また，躁状態，攻撃的行動があらわれ，他害

行為に至ることがある．患者の精神状態に十

分に注意し，不眠，不安，焦燥，興奮，攻撃

性，易刺激性等があらわれた場合には本剤投

与を中止するなど，治療継続の可否について

慎重に検討すること．また，これらの症状が

認められた場合には，投与終了後も観察を継

続することが望ましい． (9) 抑うつ，自殺企図をはじめ，躁状態，攻撃的

行動，不眠，不安，焦燥，興奮，攻撃性，易

刺激性等の精神神経症状発現の可能性につい

て，患者及びその家族に十分説明し，これら

の症状があらわれた場合には直ちに連絡する


24

一般的名称シメプレビルテラプレビルよう注意を与えること．

(10) 意識障害等があらわれることがあるので，自

動車の運転等，危険を伴う機械の操作に従事

する際には注意するよう患者に十分に説明す

ること．

3．相互作用シメプレビルは主に CYP3A により代謝される。

シメプレビルはトランスポーター［P 糖蛋白（P-gp）、OATP1B1］の基質であり、また、

CYP3A、P-gp 及び OATP1B1 を阻害する。

［「薬物動態」の項参照］

1) 併用禁忌（併用しないこと）

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子

エファビレンツ 1)

ストックリンリファンピシン 2)

リファジン等リファブチンミコブティン

本剤の血漿中

濃度が著しく

低下し、本剤

の効果が減弱

する。


強い CYP3A(4)誘導作用により、

本剤の代謝が促

進される。

2) 併用注意（併用に注意すること）



強力な CYP3A 阻

害剤リトナビル 3) ダルナビル/リト

ナビル 4) クラリスロマイ

シンイトラコナゾー

ルボリコナゾールコビシスタット

本剤の血漿中濃度が上昇

し､副作用が発現するお

それがあるので､CYP3A阻害作用のない又は弱い

薬剤への代替を考慮する

こと｡本剤とこれら薬剤

を併用する場合は､患者

の状態を慎重に観察し､

副作用発現に十分注意す

ること｡本剤 200 mg1 日 1 回とリ

トナビル 100 mg1 日 2 回

これらの

薬剤の

CYP3A 阻

害作用に

より、本

剤の代謝

が阻害さ

れる。

3．相互作用本剤は代謝酵素チトクローム P450 3A4/5（CYP3A4/5）阻害作用を有することから，

CYP3A4/5 により代謝される薬剤と併用したとき，

併用薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがある．

本剤は P‒糖蛋白質，有機アニオン輸送ポリペプチ

ド OATP1B1 の阻害作用を有することから，これら

の基質である薬剤と併用したとき，併用薬剤の血

中濃度を上昇させるおそれがある．また，本剤は CYP3A4 によって代謝されることか

ら，CYP3A4 を誘導する薬剤と併用したとき本剤

の血中濃度が低下し，CYP3A4 を阻害する薬剤と

併用したとき本剤の血中濃度が上昇するおそれが

ある．




キニジン硫酸塩水

和物（硫酸キニジン）ベプリジル塩酸塩

水和物（ベプリコ

ール）フレカイニド酢酸

塩（タンボコー

ル）プロパフェノン塩

酸塩（プロノン等）アミオダロン塩酸

これら薬剤による重

篤な又は生命に危険

を及ぼすような事象

（不整脈，血液障

害，血管攣縮等）が

起こるおそれがあ

る．

本剤のチト

クローム

P450 に対

する阻害作

用により，

これらの薬

剤の代謝が

阻害され血

中濃度が上

昇し，作用

の増強や相

加的な QT延長を起こ

すおそれが


25

一般的名称シメプレビルテラプレビルを含む薬剤等を併用したとき､本剤の

AUC が 7.2 倍に上昇し

た｡本剤 50 mg1 日 1 回とダ

ルナビル/リトナビル

800 mg/100 mg1 日 1 回を

併用したとき､本剤

150 mg1 日 1 回単独投与

したときと比して､本剤

の AUC が 2.6 倍に上昇

した｡

ミルクシスル

（マリアアザ

ミ）含有食品

本剤の血漿中濃度が上昇

し、副作用が発現するお

それがあるので、患者の

状態を慎重に観察し、副

作用発現に十分注意する

こと。

他の HIV プロテ

アーゼ阻害剤アタザナビルホスアンプレナ

ビルロピナビルインジナビルネルフィナビルサキナビル

本剤の血漿中濃度に影響

を及ぼすおそれがある。

本剤の血漿中濃度が低下

し本剤の効果が減弱す

る、もしくは本剤の血漿

中濃度が上昇し副作用が

発現するおそれがあるの

で、本剤と併用する場合

は十分注意すること。

これらの

薬剤の

CYP3A 阻

害作用又

は誘導作

用によ

り、本剤

の代謝が

阻害又は

促進され

る。

他の非ヌクレオ

シド系逆転写酵

素阻害剤エトラビリンネビラピン


し、本剤の効果が減弱す

るおそれがあるので、本

剤と併用する場合は十分

注意すること。

これらの

薬剤のCYP3A(4)誘導作用

により、

本剤の代

謝が促進

される。カルバマゼピンフェノバルビタ

ールフェニトイン






セイヨウオトギ本剤の血漿中濃度が低下

塩（アンカロン）ピモジド（オーラップ）

ある．

エルゴタミン酒石

酸塩（クリアミン）ジヒドロエルゴタ

ミンメシル酸塩（ジヒデルゴット

等）エルゴメトリンマ

レイン酸塩（エルゴメトリン

マレイン酸塩）メチルエルゴメト

リンマレイン酸塩（メテルギン等）

これら薬剤の血中濃

度が上昇し，末梢血

管攣縮，虚血等の重

篤な又は生命に危険

を及ぼすような事象

が起こるおそれがあ

る．

本剤のCYP3A4/5に対する阻

害作用によ

り，これら

の薬剤の代

謝が阻害さ

れる．

トリアゾラム（ハルシオン等）

トリアゾラムの代謝

が抑制され，過度の

鎮静や呼吸抑制等が


る．

ロバスタチン（国内未承認）シンバスタチン（リポバス等）アトルバスタチン

カルシウム水和物1)

（リピトール，カ

デュエット）

本剤 750 mg1 日 3 回

を 6 日間服用後,アト

ルバスタチンカルシ

ウム水和物 20 mg1 日

1 回を併用したとき，

アトルバスタチンの

AUC が 7.9 倍に上昇

した．これらの薬剤の血中

濃度が上昇し，重篤

な又は生命に危険を

及ぼすような事象

（横紋筋融解症を含

むミオパシー等）が


る．


26

一般的名称シメプレビルテラプレビルリソウ（St. John’s Wort、セ

ント・ジョーン

ズ・ワート）含

有食品





デキサメタゾン

（全身性）本剤の血漿中濃度が低下





エリスロマイシ

ン 4) 本剤及びエリスロマイシ

ンの血漿中濃度が上昇

し､副作用が発現するお

それがあるので､CYP3A阻害作用のない又は弱い

薬剤への代替を考慮する

こと｡本剤とエリスロマ

イシンを併用する場合

は､患者の状態を慎重に

観察し､副作用発現に十

分注意すること｡本剤 150 mg1 日 1 回とエ

リスロマイシン 500 mg1日 3 回を併用したとき､

本剤の AUC が 7.5 倍に

上昇し､エリスロマイシ

ンの AUC は 1.9 倍に上

昇した｡

本剤及び

エリスロ

マイシン

の

CYP3A 及

び P-gp 阻

害作用に

より､本剤

及びエリ

スロマイ

シンの代

謝及び排

出が阻害

される｡

シクロスポリン 5) シクロスポリンの血中濃

度が上昇する。シクロス

ポリンの用量調節は必要

としないが、シクロスポ

リンの血中濃度をモニタ

リングすること｡

本剤のCYP3A（4）阻害

作用によ

り、これ

らの薬剤

の代謝が

阻害され

る。

シルデナフィルタダラフィル

これらの薬剤の血漿中濃

度が上昇するおそれがあ

るため､患者の状態を慎

重に観察し､これらの薬

剤は低用量から投与を開

始し､必要に応じて増量

アルフゾシン（国内未承認）バルデナフィル塩酸

塩水和物（レビトラ）シルデナフィルクエ

ン酸塩（肺高血圧症を適応

とする場合）（レバチオ）タダラフィル（肺高血圧症を適応

とする場合）（アドシルカ）

これら薬剤の血中濃

度が上昇し，低血圧

や不整脈を起こすお

それがある．

ブロナンセリン（ロナセン）

ブロナンセリンの血

中濃度が上昇し，作

用が増強するおそれ

がある．

コルヒチン（肝臓又は腎臓に障

害のある患者に使用

する場合）（コルヒチン）

コルヒチンの血中濃

度が上昇するおそれ

がある．

リファンピシン 2 ) （アプテシン，リフ

ァジン，リマクタン

等）

リファンピシン

600 mg1 日 1 回を 7 日

間服用後,本剤

750 mg1 日 1 回を併用

したとき,本剤の AUCが 92%低下した. 本剤の効果が減弱す

るおそれがある.

リファンピ

シンの

CYP3A4 に

対する誘導

作用により,本剤の代謝

が促進され

る.

(2)併用注意（併用に注意すること）



カルバマゼピンリファブチン

カルバマゼピン

200 mg1 日 2 回 17 日間

と本剤 750 mg 1 日 3 回

10 日間を併用したとき,

これらの薬

剤の

CYP3A4 に

対する誘導


27

一般的名称シメプレビルテラプレビルすることを考慮するこ

と｡

トリアゾラムトリアゾラムの血漿中濃


る。本剤とトリアゾラム

を併用する場合は、患者

の状態を慎重に観察する

こと｡

アミオダロンジソピラミドフレカイニドリドカイン（全

身性）メキシレチンプロパフェノンキニジン

これらの薬剤の血中濃度

が上昇するおそれがあ

る｡これらの薬剤と併用

する場合は､血中濃度を

モニタリングすること｡

シンバスタチン 6) アトルバスタチ

ン 6)



る｡これらの薬剤の用量

を漸増し､効果を発現す

る最小の用量を用い､患

者の状態を慎重に観察す

ること｡

本剤のOATP1B1阻害作用

及び/又はCYP3A4阻害作用

により､こ

れらの薬

剤の排出

及び/又は

代謝が阻

害される｡

ロスバスタチン 7) プラバスタチンピタバスタチン



るため、患者の状態を慎

重に観察し、これらの薬

剤の用量を漸増し、効果

を発現する最小の用量を

用いること。

本剤のOATP1B1阻害作用

により、

これらの

薬剤の排

出が阻害

される。

アムロジピンこれらの薬剤の血漿中濃


本剤のCYP3A4

本剤の Cmin が

47%,AUC が 32%低下し

た. 本剤の血中濃度が低下

し,本剤の効果が減弱す

るおそれがある. これらの薬剤の血中濃

度が上昇するおそれが

ある. カルバマゼピンについ

ては,望ましい臨床反応

が得られるように血中

濃度モニタリングを行

うなど注意すること.


が促進され

る. 本剤のCYP3A4/5に対する阻

害作用によ

り,これらの

薬剤の代謝

が阻害され

る.

フェノバルビター

ルナトリウムフェニトイン

フェニトイン 200 mg 1日 2 回 17 日間と本剤

750 mg 1 日 3 回 10 日間

を併用したとき,本剤の

Cmin が 68%,AUC が

47%低下し,フェニトイ

ンの AUC が 31%上昇し

た. 本剤の血中濃度が低下


るおそれがある. これらの薬剤の血中濃

度が変化するおそれが

ある. 望ましい臨床反応が得

られるように血中濃度

モニタリングを行うな

ど注意すること.

これらの薬

剤の

CYP3A4 に

対する誘導


が促進され

る.

デキサメタゾン（全身投与）

本剤の血中濃度が低下


るおそれがある.

デキサメタ

ゾンの

CYP3A4 に

対する誘導


が促進され

る.


28

一般的名称シメプレビルテラプレビルベプリジルジルチアゼムフェロジピンニカルジピンニフェジピンニソルジピンベラパミル

る｡これらの薬剤と併用

する場合は､患者の状態

を慎重に観察すること｡

阻害作用

及び/又は

P-gp 阻害

作用によ

り､これら

の薬剤の

代謝及び/又は排出

が阻害さ

れる｡

ジゴキシン 7) ジゴキシンの血中濃度が

上昇する。ジゴキシンの

血中濃度をモニタリング

し、効果が発現する用量

まで漸増すること。

本剤の P-gp 阻害作

用によ

り、ジゴ

キシンの

排出が阻

害される｡

タクロリムス 5) タクロリムスの血中濃度

が低下する。タクロリム

スの用量調節は必要とし

ないが、タクロリムスの

血中濃度をモニタリング

すること。

機序不明

セイヨウオトギリ

ソウ

(St.John'swort，セ

ント・ジョーン

ズ・ワート) 含有

食品

本剤の血中濃度が低下


るおそれがある.本剤投

与時はセイヨウオトギ

リソウ含有食品を摂取

しないよう注意するこ

と.

セイヨウオ

トギリソウ

による

CYP3A4 に

対する誘導


が促進され

る. ジゴキシン 3) 本剤 750 mg 1 日 3 回を

11 日間服用後，ジゴキ

シン 0.5 mg 1 日 1 回を

併用したとき,ジゴキシ

ンの AUC が 85%上昇し

た. 本剤とジゴキシンを併

用する際は，ジゴキシ

ンの最低用量から投与

開始し，血中濃度モニ

タリングを行うなど注

意すること.

本剤の P‒糖蛋白質阻害

作用による.

イトラコナゾールケトコナゾール 4) ポサコナゾール（国内未承認）クラリスロマイシ

ンエリスロマイシンエチルコハク酸エ

ステルテリスロマイシントロレアンドマイ

シン（国内未承認）

本剤 750 mg とケトコナ

ゾール 400 mg を単回併

用したとき,本剤の AUCが 62%上昇した. 本剤の血中濃度及びこ

れらの薬剤の血中濃度


る. 本剤とこれらの薬剤を

併用すると,QT 延長を起

こすおそれがあるので,注意すること.

これらの薬

剤の

CYP3A4 に

対する阻害


が阻害され

る. これらの薬

剤はCYP3A4/5で代謝され

るため,本剤

との併用に

より代謝が

阻害される. ボリコナゾール本剤の血中濃度が上昇

するおそれがある．ボ

リコナゾールの血中濃

度が上昇又は低下する

おそれがある．

ボリコナゾ

ールの

CYP3A4 に

対する阻害

作用により,


29

一般的名称シメプレビルテラプレビル本剤とボリコナゾール

を併用すると,QT 延長を

起こすおそれがあるの

で,注意すること.

本剤の代謝

が阻害され

る. ボリコナゾ

ールはCYP3A4/5で代謝され

るため,本剤

との併用に

より代謝が

阻害される. アルプラゾラム 5) 本剤 750 mg 1 日 3 回を

10 日間服用後,アルプラ

ゾラム 0.5 mg 1 日 1 回

を併用したとき,アルプ

ラゾラムの AUC が 35%上昇した.


害作用によ

り,これらの

薬剤の代謝

が阻害され

る. ミダゾラム（注射

剤）3) 本剤 750 mg 1 日 3 回を

9 日間服用後,ミダゾラ

ム 0.5 mg 静脈内投与を

併用したとき,ミダゾラ

ムの AUC が 240%上昇

した. 過度の鎮静や呼吸抑制

等が起こるおそれがあ

るので注意すること. プレドニゾロン

（全身投与）メチルプレドニゾ

ロン（全身投与）

これらの薬剤の血中濃


ある.

フルチカゾンプロ

ピオン酸エステル

ブデソニド



ある. 副腎皮質ｽﾃﾛｲﾄﾞ剤を全

身投与した場合と同様

の症状があらわれるお

それがある. シクロスポリン 6) タクロリムス水和

物 6) シロリムス

本剤 750 mg 1 日 3 回 8日間服用後,シクロスポ

リンを併用したとき，

シクロスポリンの AUC


30

一般的名称シメプレビルテラプレビル（国内未承認）エベロリムス

が 4.6 倍に上昇した. 本剤 750 mg 1 日 3 回 8日間服用後,タクロリム

ス水和物を併用したと

き,タクロリムスの AUCが 70 倍に上昇した.(｢薬物動態｣の項参照) 併用する場合には,血中

濃度のモニタリングを

行い,必要に応じて減量

等の処置を行うこと. 腎障害等の副作用の発

現に注意すること. リドカイン塩酸塩

（全身投与）リドカインの血中濃度


るので，血中濃度のモ

ニタリングを行うこと

が推奨される. シルデナフィルク

エン酸塩（勃起不全を適応

とする場合）（バイアグラ）タダラフィル（勃起不全を適応

とする場合）（シアリス）



ある. これらの薬剤に関連す

る有害事象を起こすお

それがあるので注意す

ること.

アムロジピンベシ

ル酸塩 1) ジルチアゼム塩酸

塩フェロジピンニカルジピン塩酸

塩ニフェジピンニソルジピンベラパミル塩酸塩

本剤 750 mg 1 日 3 回を

6 日間服用後,アムロジ

ピンベシル酸塩 5 mg 1日 1 回を併用したとき,アムロジピンの AUC が

179%上昇した.

ボセンタン水和物ボセンタンの血中濃度



31

一般的名称シメプレビルテラプレビルるので注意すること.

コルヒチン（肝臓

又は腎臓に障害の

ある患者に対して

は併用禁忌）

コルヒチンの血中濃度


るので,減量あるいは低

用量から開始するなど

注意すること.

サルメテロールキ

シナホ酸塩サルメテロールの血中

濃度が上昇し,QT 延長を

起こすおそれがあるの

で,注意すること.

ゾルピデム酒石酸

塩 5) 本剤 750 mg 1 日 3 回を

10 日間服用後,酒石酸塩

5 mg1 日 1 回を併用した

とき,の AUC が 47%低

下した.

機序不明

メサドン 7) 本剤 750 mg 1 日 3 回と

1 日 30~130 mg を 7 日間

服用したとき,R‒メサド

ンの AUC が 29%低下し

た.

エチニルエストラ

ジオールノルエチステロン8)

本剤 750 mg 1 日 3 回と

エチニルエストラジオ

ール 0.035 mg 及びノル

エチステロン 0.5 mg 1日 1 回を 21 日間併用し

たとき,エチニルエスト

ラジオールの AUC が

28%低下した.

エスシタロプラム9)

本剤 750 mg 1 日 3 回 14日間とエスシタロプラ

ム 10 mg 1 日 1 回を 7 日

間併用したとき,エスシ

タロプラムの AUC が

35%低下した.

トラゾドン塩酸塩トラゾドンの血中濃度

が上昇し,悪心,眩暈,低血

圧及び失神するおそれ


害作用によ


32

一般的名称シメプレビルテラプレビルがあるり,トラゾド

ンの代謝が

阻害される.

ワルファリンカリ

ウムワルファリンの血中濃

度に影響を与えること

がある.INR のモニタリ

ングを行うことが推奨

される.

肝薬物代謝

酵素の関与

が考えられ

るが機序不

明.

リトナビル 4) リトナビル 100 mg と本

剤 750 mg を単回併用し

たとき,本剤の AUC が

100%上昇した.

リトナビル

の CYP3A4に対する阻

害作用によ

り,本剤の代

謝が阻害さ

れる.

アタザナビル硫酸

塩/リトナビル 10) ダルナビル/リトナ

ビル 11) ホスアンプレナビ

ルカルシウム水和

物/リトナビル 11) ロピナビル/リトナ

ビル 10)

アタザナビル硫酸塩／

リトナビル 300/100 mg 1 日 1 回 20 日間と本剤

750 mg 1 日 3 回 10 日間

を併用したとき,アタザ

ナビルの AUC が 17%上

昇し,本剤の AUC が

20%低下した. ダルナビル／リトナビ

ル 600/100 mg 1 日 2 回

20 日間と本剤 750 mg 1日 3 回 10 日間を併用し

たとき,ダルナビル及び

本剤の AUC がそれぞれ

40%,35%低下した. ホスアンプレナビルカ

ルシウム水和物/リトナ

ビﾙ 700/100 mg 1 日 2 回

20 日間と本剤 750 mg 1日 3 回 10 日間を併用し

たとき,アンプレナビル

及び本剤の AUC がそれ

ぞれ 47%,32%低下した. ロピナビル/リトナビル

400/100 mg 1 日 2 回 20

これらの薬

剤の血中濃

度上昇又は

低下には,本剤の肝薬物

代謝酵素へ

の関与が考

えられるが

機序不明. これらの薬

剤との併用

により,本剤

の代謝が促

進されるが

機序不明.


33

一般的名称シメプレビルテラプレビル日間と本剤 750 mg 1 日

3 回 10 日間を併用した

とき,本剤の AUC が

54%低下した.

エファビレンツ 2) エファビレンツ 600 mg 1 日 1 回 20 日間と本剤

750 mg 1 日 3 回 10 日間


AUC が 26%低下した.

エファビレ

ンツの

CYP3A4 に

対する誘導


が促進する.

エトラビリンリルピビリン

エトラビリン 200 mg 1日 2 回 11 日間と本剤

750 mg 1 日 3 回 18 日間


AUC が 16%低下した. リルピビリン 25 mg 1 日

1 回 11 日間と本剤

750 mg 1 日 3 回 18 日間

を併用したとき,リルピ

ビリンの AUC が 78%上

昇した.

本剤の血中

濃度減少に

は,エトラビ

リンの肝薬

物代謝酵素

への関与が

考えられる

が機序不明. リルピビリ

ンの血中濃

度上昇には,本剤の肝薬

物代謝酵素

への関与が

考えられる

が機序不明.

テノホビルジソプ

ロキシルフマル酸

塩 12)

ラルテグラビル

本剤 750 mg 1 日 3 回と

テノホビルジソプロキ

シルフマル酸塩 300 mg 1 日 1 回を 7 日間服用し

たとき,テノホビルの

AUC が 30%上昇した. ラルテグラビル 400 mg 1 日 2 回 11 日間と本剤

750 mg 1 日 3 回 7 日間

を併用したとき,ラルテ

グラビルの AUC が 31%上昇した.

機序不明


34

一般的名称シメプレビルテラプレビル

4．副作用

C 型慢性肝炎患者を対象に本剤とペグインター

フェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）又は 2b（遺伝子組換え）及びリバビリンと併用した国

内第 II 相及び第 III 相臨床試験（全投与期間）に

おける安全性評価対象症例 436 例中 426 例

（97.7%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が

認められた。本剤の副作用は、発疹 203 例

（46.6%）、そう痒症 105 例（24.1%）、血中ビ

リルビン増加 97 例（22.2%）、便秘 29 例

（6.7%）、光線過敏性反応 8 例（1.8%）であっ

た。（承認時）

1) 重大な副作用

本剤とペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝

子組換え）又は 2b（遺伝子組換え）及びリバビ

リンの併用で認められた重大な副作用は以下の

とおりである。 (1) 敗血症（頻度不明*）:易感染性となり、重篤

な感染症を誘発し敗血症に至ることがあるの

で、定期的な血液検査を実施するなど観察を

十分に行い、異常が認められた場合には投与

を中止し、適切な処置を行うこと。 (2) 脳出血（頻度不明*）: 脳出血があらわれるこ

とがあるので、観察を十分に行い、異常が認

められた場合には投与を中止し、適切な処置

を行うこと。 (3) 高ビリルビン血症（頻度不明*）：血中ビリ

ルビン値が著しく上昇することがあり、肝機

能障害、腎機能障害等を発現して死亡に至っ

た症例が報告されているので、本剤投与中は

定期的に血中ビリルビン値を測定し、患者の

状態を注意深く観察すること。異常が認めら

れた場合には投与を中止し、適切な処置を行

うこと。（【警告】の項参照） (4) 肝機能障害（頻度不明*）：AST（GOT）、

4．副作用

本剤とペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝

子組換え）及びリバビリンを併用した国内臨床試

験において，安全性評価対象例 385 例全例に

5,366 件の副作用が認められた．主な副作用は

「貧血」336 例（87.3%），「発熱」308 例

（80.0%），「白血球数減少」262 例（68.1%），

「血小板数減少」241 例（62.6%），「血中尿酸増

加」205 例（53.2%），「倦怠感」231 例

（60.0%），「血中尿酸増加」205 例（53.2%），

「食欲減退」173 例（44.9%），「ヒアルロン酸増

加」161 例（41.8%），「発疹」147 例

（38.2%），「頭痛」143 例（37.1%），「脱毛

症」127 例（33.0%），「血中クレアチニン増加」

120 例（31.2%）等であった．（セログループ 2 の

C 型慢性肝炎に対する効能追加承認時）


本剤とペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝

子組換え）及びリバビリンの併用で認められた重

大な副作用は以下のとおりである． 1) 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis: TEN）（頻度不明），皮膚粘膜眼症候

群（Stevens-Johnson 症候群）（1%未満注）），多

形紅斑（1%未満注））：中毒性表皮壊死融解症，

皮膚粘膜眼症候群，多形紅斑があらわれることが

あるので，観察を十分に行い，発熱，水疱，表皮

剥離，粘膜のびらん・潰瘍，眼病変等があらわれ

た場合には，投与を中止し，適切な処置を行うこ

と． 2) 薬剤性過敏症症候群（Drug-induced hypersensitivity syndrome: DIHS）（1%未満注））：初期症状として発疹，発熱がみられ，更に

肝機能障害，リンパ節腫脹，白血球増加，好酸球

増多，異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な

過敏症状があらわれることがあるので，観察を十


35

一般的名称シメプレビルテラプレビル ALT（GPT）、Al-P、γ-GTP 等の上昇を伴う肝

機能障害があらわれることがあるので、観察

を十分に行い、異常が認められた場合には投

与を中止し、適切な処置を行うこと。 (5) 白血球減少、好中球減少（頻度不明＊）：白

血球減少、好中球減少があらわれることがあ

るので、定期的に血液検査を行うなど観察を

十分に行い、異常の程度が著しい場合には投

与の中止を考慮し、適切な処置を行うこと。 (6)貧血 (0.2%)**：貧血があらわれることがある

ので、定期的に血液検査を行うなど観察を十

分に行い、異常の程度が著しい場合には投与

の中止を考慮し、適切な処置を行うこと。 (7) 多形紅斑 (0.2%)**：多形紅斑があらわれるこ

とがあるので、観察を十分に行い、症状があ

らわれた場合には、投与を中止し、適切な処

置を行うこと。 *: 国内自発報告のため頻度不明とした。

**：頻度は 3 剤併用した国内臨床試験における重

篤症例を示す。

2) その他の副作用

本剤をペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝

子組換え）又は 2b（遺伝子組換え）及びリバビ

リンと併用した際の本剤の副作用は以下のとお

りである。次のような副作用があらわれた場合

には、症状に応じて適切な処置を行うこと。

10%以上 5%以上

10%未満 5%未満頻度不明*

血液及び

リンパ系

障害血小板減少

胃腸障害便秘

肝胆道系

障害血中ビリ

ルビン増

加

分に行い，このような症状があらわれた場合には

投与を中止し，適切な処置を行うこと．なお，ヒ

トヘルペスウイルス 6（HHV-6）等のウイルスの

再活性化を伴うことが多く，投与中止後も発疹，

発熱，肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化

することがあるので注意すること． 3) 急性腎不全（頻度不明）：急性腎不全等の重篤

な腎機能障害があらわれることがあるので，定期

的に腎機能検査を行い，異常が認められた場合に

は投与を中止するなど，適切な処置を行うこと．

（「重要な基本的注意」の項参照） 4) 貧血（1%未満注）），ヘモグロビン減少（頻度

不明）：定期的に血液検査を行うなど観察を十分

に行い，異常の程度が著しい場合には投与を中止

し，適切な処置を行うこと． 5) 敗血症（1%未満注））：易感染性となり，感染

症及び感染症の増悪を誘発し敗血症に至ることが

あるので，臨床症状（発熱等）及び定期的な白血

球分画，CRP 値測定等十分な観察を行い，患者の

全身状態を十分に観察し，異常が認められた場合

には投与を中止し，適切な処置を行うこと． 6) 血液障害（汎血球減少（1%未満注）），無顆粒

球症，好中球減少，血小板減少，白血球減少（頻

度不明））：高度な血球減少が報告されているの

で，定期的に臨床検査（血液検査等）を行うな

ど，患者の状態を十分に観察すること．異常の程

度が著しい場合には投与を中止し，適切な処置を

行うこと． 7) 肺塞栓症，血栓塞栓症（1%未満注））：肺塞栓

症が報告されているので，観察を十分に行い，息

切れ，胸痛，四肢の疼痛，浮腫等が認められた場

合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこ

と． 8) 失神，せん妄（1%未満注）），意識消失（頻度

不明）：観察を十分に行い，異常があらわれた場

合には，本剤による治療継続の可否について検討


36

一般的名称シメプレビルテラプレビル皮膚およ

び皮下組

織障害

発疹、そ

う痒症光線過敏性

反応

臨床検査

高ビリルビ

ン血症 Al-P 増加

*：本剤とペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）又は 2b（遺伝子組換え）及び

リバビリンの併用で認められた国内自発報告

すること．症状の激しい場合には投与を中止し，

適切な処置を行うこと． 9) 躁状態（1%未満注）），抑うつ（頻度不明）：

観察を十分に行い，不眠，不安，焦燥，易刺激性

等があらわれた場合には投与を中止するなど，適

切な処置を行うこと． 10) 呼吸困難（頻度不明）：観察を十分に行い，

異常の程度が著しい場合には投与を中止し，適切

な処置を行うこと． 11) 網膜症（頻度不明）：網膜症があらわれるこ

とがあるので，網膜出血，軟性白斑及び糖尿病網

膜症の増悪に注意し，定期的に眼底検査を行うな

ど観察を十分に行い，異常が認められた場合には

投与を中止するなど，適切な処置を行うこと．ま

た，視力低下，視野中の暗点が出現した場合は速

やかに医師の診察を受けるよう患者を指導するこ

と． 12) 自己免疫現象（頻度不明）：自己免疫現象に

よると思われる症状・徴候（甲状腺機能異常，甲

状腺炎，溶血性貧血，関節リウマチ等）があらわ

れることがあるので，定期的に検査を行うなど観

察を十分に行い，異常が認められた場合には投与

を中止するなど適切な処置を行うこと． 13) 白内障（1%未満注））：白内障があらわれるこ

とがあるので，観察を十分に行い，異常があらわ

れた場合には本剤による治療継続の可否について

検討すること．症状の程度が著しい場合には投与

を中止するなど，適切な処置を行うこと． 14) 糖尿病（頻度不明）：糖尿病が増悪又は発症

することがあるので，定期的に検査（血糖値，尿

糖等）を行い，異常が認められた場合には適切な

処置を行うこと． 15) 重篤な肝機能障害（1%未満注））：重篤な肝機

能障害があらわれることがあるので，定期的に肝

機能検査を行うなど観察を十分に行い，黄疸や著

しいトランスアミナーゼの上昇を伴う肝機能障害


37

一般的名称シメプレビルテラプレビルがあらわれた場合には投与を中止するなど，適切

な処置を行うこと．（「重要な基本的注意」の項

参照） 16) 横紋筋融解症（1%未満注））：横紋筋融解症が

あらわれることがあるので，脱力感，筋肉痛，CK（CPK）上昇等に注意し，このような症状があら

われた場合には投与を中止するなど，適切な処置

を行うこと． 17) 間質性肺炎（頻度不明）：咳嗽，呼吸困難等

の呼吸器症状や発熱，また，胸部 X 線異常等があ

らわれた場合には投与を中止し，副腎皮質ホルモ

ン剤の投与等の適切な処置を行うこと．また，咳

嗽，呼吸困難等があらわれた場合には直ちに連絡

するよう患者に注意を与えること． 18) 消化管出血（下血，血便等）（頻度不明），

消化管潰瘍（頻度不明）：観察を十分に行い，異

常があらわれた場合には投与を中止し，適切な処

置を行うこと．注）国内第Ⅲ相臨床試験における重篤な副作用の頻度を

示す．


副作用が認められた場合には，投与を中止するな

ど適切な処置を行うこと．

頻度

種類

5%以上 5%未満頻度

不明

皮膚発疹

（38.2%）

，脱毛症

（33.0%）

，薬疹，

そう痒

症，湿

疹，紅斑

皮膚乾燥，多形紅斑，中

毒性皮疹，蕁麻疹，皮脂

欠乏性湿疹，皮膚剥脱，

丘疹，乾皮症，ざ瘡，剥

脱性皮膚炎，斑状丘疹状

皮疹，脂漏性皮膚炎，頭

部粃糠疹，アトピー性皮

膚炎，接触皮膚炎，発汗

障害，紅色汗疹，湿潤

感，爪変色，爪カンジダ

症，皮脂欠乏症，血管浮


38

一般的名称シメプレビルテラプレビル腫，過角化，皮膚不快

感，ざ瘡様皮膚炎，結節

性紅斑，感染性表皮嚢

腫，毛包炎，蜂巣炎，膿

痂疹，皮下組織膿瘍，感

染性嚢腫，せつ，帯状疱

疹，皮膚乳頭腫，陰部ヘ

ルペス，股部白癬

血液貧血

（87.3%）

，白血球

数減少

（68.1%）

，血小板

数減少

（62.6%）

，好中球

数減少

溶血性貧血，好中球減少

症，血小板減少症，好酸

球数減少，ヘモグロビン

減少，赤血球数減少，ヘ

マトクリット減少，網状

赤血球数減少，網状赤血

球数増加，好塩基球数減

少，単球数増加，リンパ

球数減少，リンパ球数増

加，リンパ球百分率減

少，白血球数増加，白血

球分画異常，APTT 短縮，

リンパ節症

全身症

状

発熱

（80.0%）

，倦怠感

（60.0%）

，インフ

ルエンザ

様症状

胸部不快感，末梢性浮

腫，異常感，易刺激性，

顔面浮腫，悪寒，疲労，

無力症，胸痛，乾燥症，

注射直後反応，冷感，熱

感，腫瘤，浮腫

精神・

神経系

頭痛

（37.1%）

，味覚異

常，不眠

症，浮動

性めまい

不安，不安障害，落ち着

きのなさ，感情不安定，

感情障害，怒り，精神障

害，うつ病，抑うつ症

状，気力低下，無為，失

神寸前の状態，失神，意

識消失，不快気分，体位

性めまい，傾眠，睡眠障

害，味覚減退，錯感覚，

感覚鈍麻，頚腕症候群，

振戦，知覚過敏，片頭

痛，嗅覚錯誤，構語障

害，末梢性ニューロパチ


39

一般的名称シメプレビルテラプレビルー，注意力障害，単神経

炎，神経症，アカシジア消化器食欲減退

（44.9%）

，悪心，嘔

吐，腹部不

快感，下

痢，口内

炎，便秘，

口渇，口唇

炎

口腔ヘルペス，唾液腺

炎，アフタ性口内炎，口

唇腫脹，舌炎，舌障害，

舌苔，舌痛，歯肉炎，歯

肉痛，歯肉出血，歯周

炎，歯髄炎，齲歯，歯

痛，口の錯感覚，口内乾

燥，逆流性食道炎，食道

カンジダ症，心窩部不快

感，胃炎，腹痛，上腹部

痛，消化不良，おくび，

胃腸炎，胃腸障害，腹部

膨満，硬便，血便排泄，

過敏性腸症候群，痔核，

痔瘻，直腸しぶり，肛門

びらん，肛門そう痒症，

肛門周囲痛，肛門周囲炎

膵炎注），

腹水

肝臓血中ビリ

ルビン増

加，IV 型

コラーゲ

ン上昇，

LDH 上昇

肝障害，肝酵素上昇，

AST（GOT）上昇，ALT（GPT）上昇，γ-GTP 上

昇，ALP 上昇，LDH 上

昇，Ⅳ型コラーゲン上

昇，間接ビリルビン上

昇，直接ビリルビン上

昇，黄疸，脂肪肝，尿中ウロビリノーゲン増加

腎臓お

よび尿

路

血中クレ

アチニン

増加

（31.2%）

腎機能障害，腎機能検査

異常，BUN 低下，BUN上昇，腎盂腎炎，腎結石

症，膀胱機能障害，膀胱

炎，夜間頻尿，頻尿，尿

閉，尿路感染，蛋白尿，

尿中血陽性，尿中白血球

陽性

循環器頻脈，動悸，洞性頻脈，

徐脈，ほてり，コントロ

ール不良の血圧，起立性

低血圧，血圧低下，高血


40

一般的名称シメプレビルテラプレビル圧，血圧上昇，上室性期

外収縮，心室性期外収縮

筋・骨

格系

関節痛，

筋肉痛，

背部痛

筋骨格硬直，筋骨格障

害，筋骨格痛，側腹部

痛，筋力低下，四肢痛，

関節リウマチ，尾骨痛，

顎痛，顎関節症候群，筋

骨格系胸痛，筋痙縮，四

肢不快感

呼吸器咳嗽鼻咽頭炎，副鼻腔炎，鼻

炎，アレルギー性鼻炎，

鼻漏，鼻出血，鼻痛，扁

桃炎，口腔咽頭不快感，

口腔咽頭痛，咽頭炎，痰

貯留，上気道の炎症，気

管支炎，労作性呼吸困

難，呼吸困難，喘息，過

換気，くしゃみ

胸水

内分泌甲状腺機能低下症，甲状

腺機能亢進症，甲状腺

炎，自己免疫性甲状腺

炎，TSH 低下，TSH 上

昇，甲状腺機能検査異

常，FT3低下，血中黄体

形成ホルモン増加，血中

卵胞刺激ホルモン増加

眼霰粒腫，麦粒腫，眼瞼

炎，マイボーム腺機能不

全，眼瞼そう痒症，眼そ

う痒症，角膜障害，結膜

炎，結膜出血，アレルギ

ー性結膜炎，点状角膜

炎，硝子体浮遊物，網膜

滲出物，網膜症，網膜出

血，一過性黒内障，黄視

症，眼の異常感，眼乾

燥，霧視，羞明，眼痛，

眼精疲労，視力障害，複

視

耳中耳炎，外耳炎，耳下腺

炎，回転性めまい，頭位

難聴


41

一般的名称シメプレビルテラプレビル性回転性めまい，耳不快

感，耳鳴，耳痛，耳そう

痒症，耳管狭窄

代謝血中尿酸増

加

（53.2%）

，血中トリ

グリセリド

増加，高尿

酸血症，脂

質異常症

痛風，糖尿病，低血糖

症，脂質増加，高トリグ

リセリド血症，高コレス

テロール血症，HDL コレ

ステロール低下，LDL コ

レステロール上昇，血中

ブドウ糖増加，血中ブド

ウ糖減少，尿中ブドウ糖

陽性

その他ヒアルロ

ン酸増加

（41.8%）

，注射部

位紅斑，

注射部位

反応，血

中リン減

少，血中

カリウム

減少

足白癬，爪真菌症，癜

風，インフルエンザ，陰

部そう痒症、細菌性腟

炎，腟感染，臍炎，電解

質失調，脱水，不正子宮

出血，月経障害，注射部

位そう痒感，注射部位発

疹，注射部位疼痛，注射

部位乾燥，体重減少，総

蛋白減少，血中アルブミ

ン減少、低アルブミン血

症，血中ナトリウム減

少，低ナトリウム血症，

血中カルシウム減少，低

カルシウム血症，低カリ

ウム血症，血中クロール

減少，低リン酸血症，血

中コリンエステラーゼ増

加，血中アミラーゼ増

加，膵酵素増加，CRP 上

昇

高カ

リウ

ム血

症

注）腹痛，血清アミラーゼ値の上昇等が認められた場合

には投与を中止し，適切な処置を行うこと．

5．高齢者への投与

高齢者では一般に生理機能が低下しており、ま

た合併症や併用薬使用の頻度が増えることから

慎重に投与すること。

5．高齢者への投与

(1) 国内臨床試験において，高齢者に本剤とペグ

インターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換

え）及びリバビリンを併用投与した経験はな


42

一般的名称シメプレビルテラプレビルい．一般に高齢者では生理機能が低下してい

ること，また，海外臨床試験において，65 歳

以下の患者と比較し，高齢者において，貧

血，浮動性めまい，味覚異常，頻尿，気管支

炎等の発現率が高かったことから，副作用の

発現に留意し，十分な観察を行うこと． (2) 本剤の使用成績調査の中間報告において，高

齢者で重篤な腎機能障害の発現リスクが高く

なることが示唆されている．


1) 本剤はペグインターフェロンアルファ-2a 又は

2b（遺伝子組換え）及びリバビリンと併用す

るため、妊婦又は妊娠している可能性のある

婦人には使用しないこと。また、妊娠してい

ないことを確認するため、リバビリンの添付

文書を参照し、妊娠検査を実施すること。

［リバビリンの動物実験で催奇形性及び胚・

胎児致死作用が認められている。］本剤においてウサギ胚・胎児発生に関する試

験は実施していない。ラット胚・胎児発生に

関する試験において、最大投与量（臨床曝露

量より低い）では、催奇形性は認められなか

った 8）。マウス胚・胎児発生に関する試験で

は、母体毒性及び胎児体重低値を伴わない用

量（曝露量としては臨床曝露量とほぼ同等）

から、胎児の骨格変異及び骨化遅延の発生頻

度増加が認められた 9）。ラット出生前及び出

生後の発生に関する試験では、臨床曝露量よ

り低い曝露量（母動物）で、母動物の体重増

加抑制及び出生児の発育遅延が認められた10）。

2) 授乳中の婦人には、投与を避けること。やむ

を得ず投与する場合は、授乳を避けさせるこ

と。［ヒトにおける乳汁への移行は不明であ

るが、ラットで乳児への移行が認められてい

る。］


(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には使

用しないこと．〔本剤はペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）及びリバビリン

と併用する．リバビリンの動物実験で催奇形性

作用及び胚・胎児致死作用が認められてい

る．〕 (2) 授乳中の婦人には，使用を避けること．やむを

得ず使用する場合は，授乳を避けさせること．

〔動物実験（ラット）で乳汁中に移行すること

が報告されている．〕


43

一般的名称シメプレビルテラプレビル

7．小児等への使用

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に

対する安全性は確立していない。（使用経験が

ない。）


低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対

する安全性は確立していない．（使用経験がな

い．）

8．過量投与

徴候、症状：過量投与に関するデータは限られている。健

康成人に 1 日 1 回 400 mg を 5 日間反復投与し

た場合、また外国人の健康成人に 600 mg 単回

投与及び 1 日 1 回 400 mg を 5 日間反復投与し

た場合又は C 型慢性肝炎患者に 1 日 1 回

200 mg を 4 週間投与した場合に、臨床的徴候

及び症状は観察されなかった。処置：

本剤に対する特別な解毒剤はない。過量投与

した場合には、バイタルサイン及び臨床症状

の観察や消化管除染など一般的な支持療法を

行う。本剤は血漿蛋白結合率が高いため、透

析でシメプレビルが除去される可能性は低

い。

8．過量投与

海外臨床試験において本剤 1,875mg を 1 日 3 回投

与したときに QT 延長が報告されているので，過

去に QT 延長の既往のある患者又は QT 延長が知

られている薬剤を使用する必要がある患者などに

使用する場合は，心電図異常や電解質異常（低カ

リウム血症，低マグネシウム血症，低カルシウム

血症など）の発現に注意すること．特に，先天性

QT 延長症候群の患者や，家族に先天性 QT 延長症

候群や突然死が認められている患者への本剤の使

用は可能な限り避けることが望ましい．



取り出して服用するように指導すること。

［PTP シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道

粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎

等の重篤な合併症を併発することが報告されて

いる。］


薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取

り出して服用するように指導すること．〔PTP シ

ートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入

し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合

併症を併発することが報告されている．〕


本剤は in vitro 試験で光毒性を示したとの報告が

ある。


ビーグル犬の反復経口投与毒性試験において，血

管炎（特発性多発性動脈炎）が認められたとの報

告がある．


44

一般的名称シメプレビルテラプレビル備考 2015 年（平成 27 年）1 月改訂 2015 年（平成 27 年）2 月改訂




1.8 添付文書（案）


tonda

Text Box

最新の添付文書を参照のこと

1.8 添付文書（案）ハーボニー® 配合錠

2

目次

1.8.1. 添付文書（案） ....................................................................................................................... 3

1.8.2. 効能・効果及び用法・用量の設定根拠 .............................................................................. 10

1.8.2.1 効能・効果の設定根拠 .................................................................................................... 10

1.8.2.2 効能・効果に関連する使用上の注意及び設定根拠 .................................................... 15

1.8.2.3 用法・用量及び設定根拠 ................................................................................................ 16

1.8.2.4 用法・用量に関連する使用上の注意及び設定根拠 .................................................... 19

1.8.2.5 使用上の注意及び設定根拠 ............................................................................................ 20


3

1.8.1. 添付文書（案）

以下に添付文書（案）を示す。


4

20XX 年 YY 月作成（第 1 版）日本標準商品分類番号

規制区分処方箋医薬品注） 87625

貯法室温保存使用期限外箱に使用期限を表示

承認番号

抗ウイルス剤ハーボニー® 配合錠 HARVONI ® Combination Tablets （レジパスビル／ソホスブビル配合錠）注）注意－医師等の処方箋により使用すること

薬価収載 201X 年 YY 月

販売開始 201X 年 YY 月

国際誕生 2014 年 10 月

【警告】

本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ

医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対して

のみ投与すること。【禁忌（次の患者には投与しないこと）】

(1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

(2) 重度の腎機能障害（eGFR < 30 mL/分/1.73 m2）又は透析

を必要とする腎不全の患者（【薬物動態】の項参照）

(3) 次の薬剤を投与中の患者：カルバマゼピン、フェニトイ

ン、リファンピシン、セイヨウオトギリソウ（セント・

ジョーンズ・ワート）含有食品（「相互作用」の項参照）

【組成・性状】

販売名ハーボニー® 配合錠

有効成分・含量（1 錠中）レジパスビル 90 mg、ソホスブビル 400 mg

添加物

結晶セルロース、乳糖水和物、コポリビドン、クロス

カルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウ

ム、軽質無水ケイ酸、ポリビニルアルコール（部分け

ん化物）、酸化チタン、マクロゴール 4000、タルク、

黄色 5 号アルミニウムレーキ色・剤形だいだい色のひし形のフィルムコーティング錠

外形

大きさ長径 20 mm、短径 10 mm、厚さ 6.6 mm、重さ 1030 mg 識別コード GSI・7985

【効能・効果】セログループ1（ジェノタイプ1）のC型慢性肝炎又はC型代償

性肝硬変におけるウイルス血症の改善〈効能・効果に関連する使用上の注意〉

本剤の使用に際しては、HCV RNA が陽性であることを確認

すること。また、肝予備能、臨床症状等により非代償性肝硬

変でないことを確認すること。

【用法・用量】通常、成人には 1 日 1 回 1 錠（レジパスビルとして 90 mg 及び

ソホスブビルとして 400 mg）を 12 週間経口投与する。〈用法・用量に関連する使用上の注意〉

本剤は、有効成分としてレジパスビル及びソホスブビルを含

有した配合錠である。本剤の有効成分であるソホスブビルを

含む製剤と併用しないこと。

【使用上の注意】

1. 重要な基本的注意本剤とアミオダロンの併用投与により、徐脈等の不整脈が

あらわれるおそれがあり、海外の市販後において死亡例も

報告されていることから、本剤とアミオダロンの併用は可

能な限り避けること。ただし、やむを得ず併用する場合に

は、患者又はその家族に対して併用投与により徐脈等の重

篤な不整脈が発現するリスクがあること等を十分説明す

るとともに、不整脈の徴候又は症状（失神寸前の状態又は

失神、浮動性めまい、ふらつき、倦怠感、脱力、極度の疲

労感、息切れ、胸痛、錯乱、記憶障害等）が認められた場

合には、速やかに担当医師に連絡するよう指導すること。

また、併用投与開始から少なくとも3日間は入院下で適切

に心電図モニタリングを実施し、退院後少なくとも2週間

は患者又はその家族等が心拍数を連日確認し、不整脈の徴

候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場

合には適切な対応を行うこと。なお、アミオダロンを長期間投与した際の血漿からの消失

半減期は19～53日と極めて長いため、本剤の投与開始前に

アミオダロンの投与を中止した患者に対しても、上記の対

応を実施すること。注：β遮断剤を投与中の患者、又は心疾患、重度の肝疾患

を有する患者では、アミオダロンの併用により徐脈等の不

整脈の発現リスクが増加するおそれがある。 2. 相互作用レジパスビル及びソホスブビルはトランスポーター（P糖蛋白（P-gp）、乳癌耐性蛋白（BCRP））の基質である（【薬

物動態】の項参照）。 (1) 併用禁忌（併用しないこと）

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子リファンピシン

（リファジン）

本剤の血漿中濃度が低下し、

本剤の効果が減弱するおそ

れがある。

これらの薬剤の強力

な P-gp の誘導作用に

より、本剤の血漿中

濃度が低下するおそ

れがある。


（テグレトール）

フェニトイン

（アレビアチン）

セイヨウオトギ

リソウ（セン

ト・ジョーン

ズ・ワート）含

有食品


5


薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子制酸剤

水酸化アルミニウ

ム、水酸化マグネ

シウム等

レジパスビルの血漿中濃度が

低下し、レジパスビルの効果

が減弱するおそれがある。


溶解性は胃内 pHの上昇により低

下する。胃内 pHを上昇させる薬

剤との併用では



下する。

H2受容体拮抗剤

ファモチジン等



が減弱するおそれがある。本

剤と併用する場合は、H2 受容

体拮抗剤を本剤と同時に投与

又は本剤投与と 12時間の間隔

をあけて投与すること（【薬物

動態】の項参照）。プロトンポンプ阻

害剤

オメプラゾール等



が減弱するおそれがあるた

め、本剤投与前にプロトンポ

ンプ阻害剤を投与しないこ

と。本剤と併用する場合は、

プロトンポンプ阻害剤を空腹

時に本剤と同時投与すること

（【薬物動態】の項参照）。アミオダロン徐脈等の不整脈があらわれる

おそれがあることから、やむ

を得ず本剤とアミオダロンを

併用する場合は、不整脈の徴

候の発現等に注意して十分に

観察し、異常が認められた場

合には適切な対応を行うこ

と。

機序は不明であ

る。

ジゴキシンジゴキシンの血漿中濃度が上

昇するおそれがある。本剤と

併用する場合は、ジゴキシン

の血中濃度のモニタリングを

行うなど慎重に投与するこ

と。


腸管での P-gp の

阻害作用によ

り、ジゴキシン

のバイオアベイ

ラビリティが増

加する。リファブチンレジパスビル及びソホスブビ

ルの血漿中濃度が低下し、本

剤の効果が減弱するおそれが

ある。

これら薬剤の

P-gp の誘導作用

により、レジパ

スビル及びソホ

スブビルの消化

管における吸収

が低下する可能

性がある。

フェノバルビター

ル

テノホビルジソプ

ロキシルフマル酸

塩を含有する製剤

テノホビルジソプロキシルフ

マル酸塩を含有する製剤と本

剤との併用により、テノホビル

の血漿中濃度が上昇する（【薬

物動態】の項参照）。

作用機序は不明

であるが、テノ

ホビルジソプ

ロキシルフマル

酸塩が基質とな

る P-gp 及び

BCRP に対する


阻害作用が関与

すると考えられ

る。ロスバスタチンロスバスタチンの血漿中濃度

が上昇し、横紋筋融解症を含む

ミオパチーの発現リスクが高

くなるおそれがある。


BCRP 阻害作用

により、ロスバ

スタチンのバイ

オアベイラビリ

ティが増加す

る。

3. 副作用ジェノタイプ1のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者

を対象に本剤の単独投与における有効性及び安全性を評価し

た国内第3相臨床試験において、157例中34例（21.7%）に副作

用が認められた。主な副作用は、そう痒症5例（3.2%）、悪心

及び口内炎各4例（2.5%）等であった。（承認時）以下のような副作用が認められた場合には、症状に応じて適

切な処置を行うこと。器官分類 5%未満頻度不明注）


消化器悪心、便秘、口内炎、

腹部不快感

皮膚および皮下組織そう痒症、発疹その他疲労

注）発現頻度は、国内臨床試験成績に基づき算出した。海外の臨床試験においてのみ報告

された副作用は頻度不明とした。（承認時までのデータ）

4. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しており、既往歴や合併症

を伴っていることが多いので、患者の状態を観察しながら慎

重に投与すること。 5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与（1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の

有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与

すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立してい

ない。］（2）授乳中の婦人には投与することを避け、やむを得ず投与

する場合には授乳を中止させること。［動物実験（ラッ

ト）で、レジパスビルの乳汁中への移行が示唆されてお

り1)、ソホスブビルの主要代謝物であるGS-331007の乳汁

中への移行が認められている2)。］ 6. 小児等への投与低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全

性は確立していない（使用経験がない）。 7. 過量投与徴候、症状：健康成人にレジパスビル120 mgを1日2回10日間投与（59例）又はソホスブビル1200 mgを単回投与（59例）したときの有害事象の発現頻度及び重症度は、プラセ

ボ投与時に報告されたものと同様であり、これら過量投与

による有害な作用は確認されていない3,4)。処置：本剤の過量投与に対する特別な解毒剤はない。過量

投与の場合には、バイタルサインのモニタリングや患者の

臨床状態の観察等の一般的な支持療法を考慮すること。レ

ジパスビルは血漿蛋白との結合率が高いため血液透析に

より除去できる可能性は低いが、循環血液中のソホスブビ

ルの主要代謝物であるGS-331007は、血液透析により53%が除去される（ソホスブビル400 mgを投与した場合、4時間の血液透析により投与量換算で約18%）5)（【薬物動態】

の項参照）。【薬物動態】

本剤の有効成分であるレジパスビルは、経口投与後、そ

の大部分は未変化体として血中に存在する。もう一方の

有効成分、ソホスブビルは経口投与後、速やかに代謝を

受け、血中で約 85%が主要代謝物 GS-331007 として存在

する。ヌクレオチドプロドラッグであるソホスブビルは

肝細胞内で活性代謝物に代謝されることが示されており、

ヒトの血中からは活性代謝物は検出されていない。本剤

の薬物動態に関してレジパスビル、ソホスブビル及び

GS-331007 に関する成績を以下に示す。 1. 血中濃度（1）健康成人における薬物動態6,7)

外国人健康成人被験者28例に、本剤（レジパスビル90 mg及びソホスブビル400 mgを含有する配合錠）又はレジパ

スビル90 mg及びソホスブビル400 mg（それぞれ単剤を

併用）を空腹時単回経口投与したときのレジパスビル、

ソホスブビル及びGS-331007の薬物動態は、本剤投与と


6

各単剤併用投与で類似していた。日本人健康成人被験者8例に、本剤を空腹時に単回経口

投与したときのレジパスビル、ソホスブビル及び

GS-331007の薬物動態パラメータを表1に示す。表1 日本人健康成人被験者に本剤を空腹時単回投与したときの

薬物動態パラメータレジパスビル c ソホスブビル c GS-331007 c

Cmax (ng/mL)a 421 (49.0%) 1320 (34.1%) 877 (35.8%) tmax (h)b 5.00 (5.00, 5.00) 0.53 (0.50, 2.10) 2.50 (1.00, 3.05)

AUC0-inf (ng•h/mL)a 14,000 (53.6%) 1580 (51.5%) 12,100 (29.8%) t1/2 (h) b 50.0 (33.9, 62.3) 0.38 (0.35, 0.66) 27.7 (24.0, 48.6)

a：平均値（CV%）、b：中央値（範囲）、c：8例

（2） C型慢性肝炎患者における母集団薬物動態解析8) ジェノタイプ1の日本人C型慢性肝炎患者の血漿中濃度

データ（ソホスブビル：147測定点、GS-331007：2994測定点及びレジパスビル：2997測定点）を用いて母集団

薬物動態解析を実施した。定常状態におけるAUCtau及び

Cmaxの平均値（CV%）は、レジパスビル（318例）でそ

れぞれ11,700 ng•h/mL（56.4%）、488 ng/mL（48.9%）、

GS-331007（318例）でそれぞれ12,500 ng•h/mL（24.1%）、

716 ng/mL（21.7%）、ソホスブビル（51例）でそれぞれ

1570 ng•h/mL（47.6%）、556 ng/mL（45.5%）であった。

レジパスビル、GS-331007及びソホスブビルの薬物動態

に対するクレアチニン・クリアランス、年齢、性別、BMI、代償性肝硬変の有無、前治療又はリバビリン併用の影響

は認められなかった。

（3）食事の影響（外国人のデータ）6) 外国人健康成人被験者29例に、本剤を空腹時及び食後に

単回経口投与したときの、レジパスビル、ソホスブビル

及びGS-331007の薬物動態パラメータを表2に示す。表2 外国人健康成人被験者に本剤を空腹時及び食後に単回投与

したときの薬物動態パラメータレジパスビルソホスブビル GS-331007

空腹時（29 例）

食後（29 例）


食後（29 例）


食後（29 例）

Cmax (ng/mL) a

324 (44.8%)

255 (25.9%)

1240 (49.6%)

1350 (42.5%)

865 (26.6%)

600 (22.9%)

tmax (h)b 4.50 (4.50, 20.0)

5.00 (4.50, 10.0)

1.00 (0.25, 3.00)

2.00 (0.50, 4.50)

3.50 (2.00, 6.00)

4.50 (2.50, 8.00)

AUC0-inf (ng•h/mL)a

10,600 (57.2%)

9220 (36.1%)

1520 (39.5%)

2570 (34.0%)

11,800 (23.0%)

12,900 (18.5%)

t1/2 (h)b 48.5 (29.6, 117)

44.9 (23.5, 69.2)

0.45 (0.33, 0.75)

0.55 (0.37, 2.72)

25.7 (11.7, 36.8)

29.0 (16.8, 41.5)

高脂肪食（約1000 kcall、約50%脂肪）摂取時の結果 a：平均値（CV%）、b：中央値（範囲）

（4）腎機能障害を有する被験者における薬物動態（外国人

のデータ)5,9) HCV 感染を伴わない重度腎機能障害を有する被験者［ク

レアチニン・クリアランス(CLcr) <30 mL/分］に、レジ

パスビル 90 mg を単回経口投与したとき、レジパスビル

の AUC0-inf は、腎機能正常被験者と類似していた。 HCV 感染を伴わない腎機能障害を有する被験者にソホ

スブビル 400 mg を単回経口投与したとき、腎機能正常

被験者（eGFR >80 mL/分/1.73 m2）に比して、軽度（eGFR ≧50 かつ≦80 mL/分/1.73 m2）、中等度（eGFR ≧30 か

つ<50 mL/分/1.73 m2）又は重度（eGFR <30 mL/分/1.73 m2）の腎機能障害を有する被験者では、ソホスブビルの

AUC0-inf はそれぞれ 61%、107%、171%高く、GS-331007の AUC0-inf はそれぞれ 55%、88%、451%高かった。また、

血液透析を要する末期腎不全の被験者では、腎機能正常

被験者に比して、ソホスブビルの AUC0-inf は、透析前投

与で 28%、透析後投与で 60%高かったのに対し、

GS-331007 の AUC0-inf は、透析前投与で 1280%、透析後

投与で 2070%高い値を示した。末期腎不全の被験者では

GS-331007 の除去には血液透析が必要であり、4 時間の

血液透析で投与量の約 18%の GS-331007 が除去された。

（5）肝機能障害を有する被験者における薬物動態（外国人

のデータ)10,11) HCV 感染を伴わない肝機能障害を有する被験者

（Child-Pugh 分類 C）にレジパスビル 90 mg を単回投与

したとき、レジパスビルの AUC0-infは、肝機能正常被験

者と類似していた。中等度又は重度肝機能障害（Child-Pugh 分類 B 又は C）を有する HCV 感染症患者に対し、ソホスブビル 400 mgを 7 日間投与したとき、肝機能正常患者に比し、ソホス

ブビルのAUCtauはそれぞれ 126%、143%高く、GS-331007の AUC tau はそれぞれ 18%、9%高かった。

2. 分布、代謝、排泄（外国人のデータ）12-14)

14C 標識レジパスビル 90 mg を健康成人男性被験者に単

回経口投与したとき、尿中及び糞中にそれぞれ 1.2%及

び 86%排泄され、糞中には主に未変化体で排泄された。

また、レジパスビルのヒト血漿蛋白結合率は 99.9%以上

であった。 14C標識ソホスブビル 400 mgを健康成人男性被験者に単

回経口投与したとき、本剤は速やかに吸収され、ヌクレ

オシド誘導体である GS-331007 として主に尿中に排泄

され、尿中、糞中及び呼気中にそれぞれ 80%、14%及び

2.5%排泄された。また、ソホスブビルのヒト血漿蛋白結

合率は 61～65%、GS-331007 のヒト血漿蛋白結合率は 3.1～7.2%であった。

3. 薬物相互作用（1） In vitro試験成績15,16)

レジパスビル及びソホスブビルはともにP-gp及びBCRPの基質であることから、これらの阻害剤又は誘導剤との

併用によりレジパスビル及びソホスブビルの腸管内で

の吸収が増加又は減少する可能性がある。さらに、レジ

パスビルはP-gp及びBCRPに対する阻害作用を有するた

め、P-gp及びBCRPの基質となる薬剤との併用により、

それら薬剤の腸管内での吸収を増加させる可能性があ

る。レジパスビル及びソホスブビルはCYP又はUGT1A1に対して阻害作用及び誘導作用を有さない。

（2）臨床成績（外国人のデータ）17)

表3 レジパスビル、ソホスブビル及びGS-331007の薬物動態

に及ぼす併用薬の影響a

併用薬併用薬の投与量 (mg)

LDV の投与量 (mg)

SOF の投与量 (mg)

例

数

LDV、SOF 及び GS-331007 の薬物動態パラメータ比

併用時/非併用時（90%信頼区間） Cmax AUC Cmin

ｱﾊﾞｶﾋﾞﾙ/ ﾗﾐﾌﾞｼﾞﾝ

600/300 1 日 1 回

90 1日1回

400 1日1回 13

LDV 1.10 (1.01, 1.19)

1.18 (1.10, 1.28)

1.26 (1.17, 1.36)

SOF 1.08 (0.85, 1.35)

1.21 (1.09, 1.35) NA

GS 1.00 (0.94, 1.07)

1.05 (1.01, 1.09)

1.08 (1.01, 1.14)

ｱﾀｻﾞﾅﾋﾞﾙ/ ﾘﾄﾅﾋﾞﾙ

300/100 1 日 1 回

90 1日1回

400 1日1回 30

LDV 1.98 (1.78, 2.20)

2.13 (1.89, 2.40)

2.36 (2.08, 2.67)

SOF 0.96 (0.88, 1.05)

1.08 (1.02, 1.15) NA

GS 1.13 (1.08, 1.19)

1.23 (1.18, 1.29)

1.28 (1.21, 1.36)

ｱﾀｻﾞﾅﾋﾞﾙ/ ﾘﾄﾅﾋﾞﾙ+ ｴﾑﾄﾘｼﾀﾋﾞﾝ/ ﾃﾉﾎﾋﾞﾙｼﾞｿ

ﾌﾟﾛｷｼﾙﾌﾏﾙ

酸塩

300/100+ 200/300

1 日 1 回

90 1日1回

400 1日1回 24

LDV 1.68

(1.54, 1.84) 1.96

(1.74, 2.21) 2.18

(1.91, 2.50)

SOF 1.01

(0.88, 1.15) 1.11

(1.02, 1.21) NA

GS 1.17

(1.12, 1.23) 1.31

(1.25, 1.36) 1.42

(1.34, 1.49)

ﾀﾞﾙﾅﾋﾞﾙ/ ﾘﾄﾅﾋﾞﾙ

800/100 1 日 1 回

90 1日1回－ 23 LDV 1.45

(1.34, 1.56) 1.39

(1.28, 1.49) 1.39

(1.29, 1.51)

－ 400 単回 18

SOF 1.45 (1.10, 1.92)

1.34 (1.12, 1.59) NA

GS 0.97 (0.90, 1.05)

1.24 (1.18, 1.30) NA


7




例

数

LDV、SOF 及び GS-331007 の薬物動態パラメータ比

併用時/非併用時（90%信頼区間） Cmax AUC Cmin

ﾀﾞﾙﾅﾋﾞﾙ/ﾘﾄﾅﾋﾞﾙ+ｴﾑﾄﾘｼﾀﾋﾞﾝ /ﾃﾉﾎﾋﾞﾙｼﾞｿﾌﾟﾛｷ

ｼﾙﾌﾏﾙ酸塩

800/100 + 200/300 1 日 1 回

90 1日1回

400 1日1回 23

LDV 1.11 (0.99, 1.24)

1.12 (1.00, 1.25)

1.17 (1.04, 1.31)

SOF 0.63 (0.52, 0.75)

0.73 (0.65, 0.82) NA

GS 1.10 (1.04, 1.16)

1.20 (1.16, 1.24)

1.26 (1.20, 1.32)

ﾄﾞﾙﾃｸﾞﾗﾋﾞﾙ

+ｴﾑﾄﾘｼﾀﾋﾞﾝ/ﾃﾉﾎﾋﾞﾙｼﾞｿﾌﾟﾛｷｼﾙﾌﾏﾙ

酸塩

50 + 200/300 1 日 1 回

90 1 日 1 回

400 1 日 1 回 29

LDV 0.85 (0.81, 0.90)

0.85 (0.81, 0.90)

0.85 (0.81, 0.90)

SOF 1.06 (0.92, 1.21)

1.06 (0.92, 1.21) NA

GS 0.99 (0.95, 1.03)

1.06 (1.03, 1.09)

1.06 (1.03, 1.10)

ｴﾌｧﾋﾞﾚﾝﾂ/ ｴﾑﾄﾘｼﾀﾋﾞﾝ/ ﾃﾉﾎﾋﾞﾙｼﾞｿ


酸塩ｂ

600/200/ 300

1 日 1 回

90 1日1回

400 1日1回 14

LDV 0.66 (0.59, 0.75)

0.66 (0.59, 0.75)

0.66 (0.57, 0.76)

SOF 1.03 (0.87, 1.23)

0.94 (0.81, 1.10) NA

GS 0.86 (0.76, 0.96)

0.90 (0.83, 0.97)

1.07 (1.02, 1.13)

ｴﾙﾋﾞﾃｸﾞﾗﾋﾞ

ﾙ/ｺﾋﾞｼｽﾀｯﾄ 150/150 1 日 1 回

90 1日1回

400 1日1回 29

LDV 1.63 (1.51, 1.75)

1.78 (1.64, 1.94)

1.91 (1.76, 2.08)

SOF 1.33 (1.14, 1.56)

1.36 (1.21, 1.52) NA

GS 1.33 (1.22, 1.44)

1.44 (1.41, 1.48)

1.53 (1.47, 1.59)

ｴﾑﾄﾘｼﾀﾋﾞﾝ/ ﾘﾙﾋﾟﾋﾞﾘﾝ/ ﾃﾉﾎﾋﾞﾙｼﾞｿ


酸塩

200/25/ 300

1 日 1 回

90 1日1回

400 1日1回 15

LDV 1.01 (0.95, 1.07)

1.08 (1.02, 1.15)

1.16 (1.08, 1.25)

SOF 1.05 (0.93, 1.20)

1.10 (1.01, 1.21) NA

GS 1.06 (1.01, 1.11)

1.15 (1.11, 1.19)

1.18 (1.13, 1.24)

ﾘﾙﾋﾟﾋﾞﾘﾝ 25

1 日 1 回－ 400 単回 17

SOF 1.21 (0.90, 1.62)

1.21 (0.90, 1.62) NA

GS 1.06 (0.99, 1.14)

1.06 (0.99, 1.14) NA

ﾗﾙﾃｸﾞﾗﾋﾞﾙ 400

1 日 2 回

90 1 日 1 回－ 28 LDV 0.92

(0.85, 1.00) 0.91

(0.84, 1.00) 0.89

(0.81, 0.98)

－ 400 単回 19

SOF 0.87 (0.71, 1.08)

0.95 (0.82, 1.09) NA

GS 1.09 (0.99, 1.19)

1.03 (0.97, 1.08) NA

ﾌｧﾓﾁｼﾞﾝ

40 単回本剤と同時投与

90 単回

400 単回

12

LDV 0.80 (0.69, 0.93)

0.89 (0.76, 1.06) NA

SOF 1.15 (0.88, 1.50)

1.11 (1.00, 1.24) NA

GS 1.06 (0.97, 1.14)

1.06 (1.02, 1.11) NA

40 単回

本剤投与 12 時間前

12

LDV 0.83 (0.69, 1.00)

0.98 (0.80, 1.20) NA

SOF 1.00 (0.76, 1.32)

0.95 (0.82, 1.10) NA

GS 1.13 (1.07, 1.20)

1.06 (1.01, 1.12) NA

ｵﾒﾌﾟﾗｿﾞｰﾙ

20 1 日 1 回本剤と同時投与

90 単回

400 単回 16

LDV 0.89 (0.61, 1.30)

0.96 (0.66, 1.39) NA

SOF 1.12 (0.88, 1.42)

1.00 (0.80, 1.25) NA

GS 1.14 (1.01, 1.29)

1.03 (0.96, 1.12) NA

20 1 日 1 回ﾚｼﾞﾊﾟｽﾋﾞﾙ単剤投与 2 時間前 c

30 単回－ 16 LDV 0.52

(0.41, 0.66) 0.58

(0.48, 0.71) NA

ﾒｻﾄﾞﾝ 30～130 1 日量－

400 1日1回 14

SOF 0.95 (0.68, 1.33)

1.30 (1.00, 1.69) NA

GS 0.73 (0.65, 0.83)

1.04 (0.89, 1.22) NA

ﾘﾌｧﾝﾋﾟｼﾝ d 600

1 日 1 回

90 単回－ 31 LDV 0.65

(0.56, 0.76) 0.41

(0.36, 0.48) NA

－ 400 単回 17

SOF 0.23 (0.19, 0.29)

0.28 (0.24, 0.32) NA

GS 1.23 (1.14, 1.34)

0.95 (0.88, 1.03) NA

ｼﾒﾌﾟﾚﾋﾞﾙ 150

1 日 1 回 30

1日1回－ 22 LDV 1.81 (1.69, 2.94)

1.92 (1.77, 2.07) NA

ｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝ 600 単回－

400 単回 19

SOF 2.54 (1.87, 3.45)

4.53 (3.26, 6.30) NA

GS 0.60 (0.53, 0.69)

1.04 (0.90, 1.20) NA

ﾀｸﾛﾘﾑｽ 5

単回－ 400 単回 16

SOF 0.97 (0.65, 1.43)

1.13 (0.81, 1.57) NA

GS 0.97 (0.83, 1.14)

1.00 (0.87, 1.13) NA

LDV：レジパスビル、SOF：ソホスブビル、GS：GS-331007、NA：該当なし、－：投与せず a：薬物相互作用試験は健康被験者で実施、b：配合錠（国内未承認）として投与、c：空腹時にオメ

プラゾールを 1 日 1 回 6 日間反復投与後、最終投与 2 時間後の食後に LDV を単回投与、d：他の

HCV 直接作用型抗ウイルス薬 2 剤との併用

表4 併用薬の薬物動態に及ぼすレジパスビル及びソホスブビ

ルの影響a 17)




例

数

併用薬の薬物動態パラメータ比 LDV、SOF 又は本剤与時

（90%信頼区間） Cmax AUC Cmin

ｱﾊﾞｶﾋﾞﾙ/ ﾗﾐﾌﾞｼﾞﾝ

ｱﾊﾞｶﾋﾞﾙ 600 1 日 1 回 90

1 日 1 回 400

1 日 1 回 15

0.92 (0.87, 0.97)

0.90 (0.85, 0.94) NA

ﾗﾐﾌﾞｼﾞﾝ 300 1 日 1 回

0.93 (0.87, 1.00)

0.94 (0.90, 0.98)

1.12 (1.05, 1.20)

ｱﾀｻﾞﾅﾋﾞﾙ/ ﾘﾄﾅﾋﾞﾙ

ｱﾀｻﾞﾅﾋﾞﾙ 300 1 日 1 回 90

1 日 1 回 400

1 日 1 回 30

1.07 (1.00, 1.15)

1.33 (1.25, 1.42)

1.75 (1.58, 1.93)

ﾘﾄﾅﾋﾞﾙ 100 1 日 1 回

0.93 (0.84, 1.02)

1.05 (0.98, 1.11)

1.56 (1.42, 1.71)

ｱﾀｻﾞﾅﾋﾞﾙ/ﾘﾄﾅﾋﾞﾙ+ｴﾑﾄﾘｼﾀﾋﾞﾝ/ﾃﾉﾎﾋﾞﾙｼﾞ

ｿﾌﾟﾛｷｼﾙﾌ

ﾏﾙ酸塩

ｱﾀｻﾞﾅﾋﾞﾙ 300 1 日 1 回

90 1 日 1 回

400 1 日 1 回 24

1.07 (0.99, 1.14)

1.27 (1.18, 1.37)

1.63 (1.45, 1.84)


0.86 (0.79, 0.93)

0.97 (0.89, 1.05)

1.45 (1.27, 1.64)

ｴﾑﾄﾘｼﾀﾋﾞﾝ 200 1 日 1 回 b

0.98 (0.94, 1.02)

1.00 (0.97, 1.04)

1.04 (0.96, 1.12)

ﾃﾉﾎﾋﾞﾙｼﾞｿﾌﾟﾛｷｼﾙ

ﾌﾏﾙ酸塩 300 1 日 1 回 b

1.47 (1.37, 1.58)

1.35 (1.29, 1.42)

1.47 (1.38, 1.57)

ﾀﾞﾙﾅﾋﾞﾙ

(ﾌﾞｰｽﾀｰ:ﾘﾄﾅﾋﾞﾙ)

800/100 1 日 1 回

90 1 日 1 回－ 23 1.02

(0.88, 1.19) 0.96

(0.84, 1.11) 0.97

(0.86, 1.10)

－ 400 単回 18 0.97

(0.94, 1.01) 0.97

(0.94, 1.00) 0.86

(0.78, 0.96)

ﾄﾞﾙﾃｸﾞﾗ

ﾋﾞﾙ+ｴﾑﾄﾘｼﾀﾋﾞﾝ/ﾃﾉﾎﾋﾞﾙｼﾞｿﾌﾟ

ﾛｷｼﾙﾌﾏﾙ

酸塩

ﾄﾞﾙﾃｸﾞﾗﾋﾞﾙ 50 1 日 1 回

90 1 日 1 回

400 1 日 1 回 29

1.15 (1.07, 1.23)

1.13 (1.06, 1.20)

1.13 (1.06, 1.21)

ｴﾑﾄﾘｼﾀﾋﾞﾝ 200 1 日 1 回ｂ

1.02 (0.95, 1.08)

1.07 (1.04, 1.10)

1.05 (1.02, 1.09)


ﾌﾏﾙ酸塩 300 1 日 1 回ｂ

1.61 (1.51, 1.72)

1.65 (1.59, 1.71)

2.15 (2.05, 2.26)

ﾀﾞﾙﾅﾋﾞﾙ/ ﾘﾄﾅﾋﾞﾙ+ ｴﾑﾄﾘｼﾀﾋﾞ

ﾝ /ﾃﾉﾎﾋﾞﾙｼﾞｿﾌﾟﾛｷｼ

ﾙﾌﾏﾙ酸塩

ﾀﾞﾙﾅﾋﾞﾙ 800 1 日 1 回

90 1 日 1 回

400 1 日 1 回 23

1.01 (0.96, 1.06)

1.04 (0.99, 1.08)

1.08 (0.98, 1.20)


1.17 (1.01, 1.35)

1.25 (1.15, 1.36)

1.48 (1.34, 1.63)

ｴﾑﾄﾘｼﾀﾋﾞﾝ 200 1 日 1 回ｂ

1.02 (0.96, 1.08)

1.04 (1.00, 1.08)

1.03 (0.97, 1.10)


ﾌﾏﾙ酸塩 300 1 日 1 回ｂ

1.64 (1.54, 1.74)

1.50 (1.42, 1.59)

1.59 (1.49, 1.70)

ｴﾌｧﾋﾞﾚﾝﾂ/ ｴﾑﾄﾘｼﾀﾋﾞ

ﾝ /ﾃﾉﾎﾋﾞﾙｼﾞｿﾌﾟﾛｷｼ

ﾙﾌﾏﾙ酸塩c

ｴﾌｧﾋﾞﾚﾝﾂ 600 1 日 1 回

90 1 日 1 回

400 1 日 1 回 15

0.87 (0.79, 0.97)

0.90 (0.84, 0.96)

0.91 (0.83, 0.99)

ｴﾑﾄﾘｼﾀﾋﾞﾝ 200 1 日 1 回

1.08 (0.97, 1.21)

1.05 (0.98, 1.11)

1.04 (0.98, 1.11)

ﾃﾉﾎﾋﾞﾙｼﾞｿﾌﾟﾛｷｼ

ﾙﾌﾏﾙ酸塩 300 1 日 1 回

1.79 (1.56, 2.04)

1.98 (1.77, 2.23)

2.63 (2.32, 2.97)

ｴﾙﾋﾞﾃｸﾞﾗ

ﾋﾞﾙ/ｺﾋﾞｼｽﾀｯﾄ

ｴﾙﾋﾞﾃｸﾞﾗﾋﾞﾙ 150

1 日 1 回 90 1 日 1 回

400 1 日 1 回 29

0.88 (0.82, 0.95)

1.02 (0.95, 1.09)

1.36 (1.23, 1.49)

ｺﾋﾞｼｽﾀｯﾄ 150 1 日 1 回

1.25 (1.18, 1.32)

1.59 (1.49, 1.70)

4.25 (3.47, 5.22)

ｴﾑﾄﾘｼﾀﾋﾞ

ﾝ/ﾘﾙﾋﾟﾋﾞﾘﾝ /ﾃﾉﾎﾋﾞﾙｼﾞｿﾌﾟﾛｷｼ

ﾙﾌﾏﾙ酸塩

ｴﾑﾄﾘｼﾀﾋﾞﾝ 200 1 日 1 回

90 1 日 1 回

400 1 日 1 回 14

1.02 (0.98, 1.06)

1.05 (1.02, 1.08)

1.06 (0.97, 1.15)

ﾘﾙﾋﾟﾋﾞﾘﾝ 25 1 日 1 回

0.97 (0.88, 1.07)

1.02 (0.94, 1.11)

1.12 (1.03, 1.21)

ﾃﾉﾎﾋﾞﾙｼﾞｿﾌﾟﾛｷｼ

ﾙﾌﾏﾙ酸塩 300 1 日 1 回

1.32 (1.25, 1.39)

1.40 (1.31, 1.50)

1.91 (1.74, 2.10)

ﾘﾙﾋﾟﾋﾞﾘﾝ 25

1 日 1 回－ 400

単回 17 1.05 (0.97, 1.15)

1.06 (1.02, 1.09)

0.99 (0.94, 1.04)

ﾗﾙﾃｸﾞﾗﾋﾞ

ﾙ 400

1 日 2 回

90 1 日 1 回－ 28 0.82

(0.66, 1.02) 0.85

(0.70, 1.02) 1.15

(0.90, 1.46)

－ 400 単回 19 0.57

(0.44, 0.75) 0.73

(0.59, 0.91) 0.95

(0.81, 1.12)

R-ﾒｻﾄﾞﾝ 30～130 1 日量－

400 1 日 1 回 14

0.99 (0.85, 1.16)

1.01 (0.85, 1.21)

0.94 (0.77, 1.14)

S-ﾒｻﾄﾞﾝ 0.95 (0.79, 1.13)

0.95 (0.77, 1.17)

0.95 (0.74, 1.22)

ﾉﾙｴﾙｹﾞｽﾄ

ﾛﾐﾝ

ﾉﾙｹﾞｽﾁﾒｰﾄ0.180/0.215/

0.250 /ｴﾁﾆﾙｴｽﾄﾗｼﾞｵｰﾙ

0.025 1 日 1 回

90 1 日 1 回－

15

1.02 (0.89, 1.16)

1.03 (0.90, 1.18)

1.09 (0.91, 1.31)

－ 400

1 日 1 回 1.07

(0.94, 1.22) 1.06

(0.92, 1.21) 1.07

(0.89, 1.28)

ﾉﾙｹﾞｽﾄﾚﾙ

90 1 日 1 回－ 1.03

(0.87, 1.23) 0.99

(0.82, 1.20) 1.00

(0.81, 1.23)

－ 400

1 日 1 回 1.18

(0.99, 1.41) 1.19

(0.98, 1.45) 1.23

(1.00, 1.51)

ｴﾁﾆﾙｴｽﾄﾗ

ｼﾞｵｰﾙ

90 1 日 1 回－ 1.40

(1.18, 1.66) 1.20

(1.04, 1.39) 0.98

(0.79, 1.22)

－ 400

1 日 1 回 1.15

(0.97, 1.36) 1.09

(0.94, 1.26) 0.99

(0.80, 1.23)

ｼﾒﾌﾟﾚﾋﾞﾙ 150

1 日 1 回 30

1 日 1 回－ 28 2.61 (2.39, 2.86)

2.69 (2.44, 2.96) NA


8




例

数

併用薬の薬物動態パラメータ比 LDV、SOF 又は本剤与時

（90%信頼区間） Cmax AUC Cmin

ｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝ 600 単回－ 400

単回 19 1.06 (0.94, 1.18)

0.98 (0.85, 1.14) NA

ﾀｸﾛﾘﾑｽ 5

単回－ 400 単回 16 0.73

(0.59, 0.90) 1.09

(0.84, 1.40) NA

LDV：レジパスビル、SOF：ソホスブビル、NA：該当なし、－：投与せず a：薬物相互作用試験は健康被験者で実施、b：エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルフ

マル酸塩の配合錠として投与、c：配合錠（国内未承認）として投与

4. 心電図に対する影響（外国人のデータ)3,4）外国人健康成人被験者 59 例を対象にレジパスビル 120 mg 1 日 2 回 10 日間投与により心電図に対する影響を評価し

たとき、QTc 間隔の延長は示されなかった。また、外国人

健康成人被験者 59 例を対象にソホスブビル 400 mg 及び

1200 mg単回投与により心電図に対する影響を評価したと

き、QTc 間隔の延長は示されなかった。【臨床成績】日本人における試験成績（第 3 相試験）8) 未治療又は前治療（ペグ化インターフェロン、リバビリン

及びプロテアーゼ阻害剤による併用療法を含む）のあるジ

ェノタイプ1（1a及び1b）のC型慢性肝炎患者又はC型代償

性肝硬変患者を対象として、リバビリン併用下/非併用下

における本剤の有効性及び安全性を検討することを目的

とした第3相臨床試験（無作為化非盲検並行群間比較試験）

を実施した（12週間投与）。主要評価項目は、投与終了か

ら 12週間後のHCV RNA量が定量下限値未満の割合

（SVR12率）であり、リバビリン非併用下における本剤投

与時の結果を表5に示す。表5 全体及び部分集団におけるSVR12率

対象 SVR12率

未治療患者

全体 100% (78/78例)

代償性肝硬変注）なし 100% (65/65例) あり 100% (13/13例)

年齢 65歳未満 100% (56/56例) 65歳以上 100% (22/22例)

IFN適格性適格 100% (74/74 例) 不適格 100% (4/4 例)

前治療のある患者

全体 100% (79/79例)

代償性肝硬変注）なし 100% (52/52例) あり 100% (27/27例)

年齢 65歳未満 100% (44/44例) 65歳以上 100% (35/35例)

前治療に対する反応性

無効 100% (25/25 例) 再燃/ブレイ

クスルー 100% (39/39 例)

IFN不耐容 100% (15/15 例) 注）肝硬変の判定基準には、肝生検又はFibroscanの結果（> 12.5 kPa）を用いた。

【薬効薬理】 1. 作用機序

In vitro耐性発現試験及び交差耐性試験結果から18)、レジパ

スビルは、HCVの複製及びHCV粒子の会合に必須である非

構造タンパク質（NS）5Aを標的とする抗HCV剤であると考

えられる。ソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リ

ン酸型に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、活性

代謝物は、C型肝炎ウイルス（HCV）の複製に必須であるHCV非構造タンパク質5B（NS5B）RNA依存性RNAポリメラーゼ

を阻害する。活性代謝物のHCVジェノタイプ1b、2a、3a及び

4a由来NS5Bポリメラーゼに対する50%阻害濃度（IC50値）は

0.36～3.3 µmol/Lであった19)。活性代謝物はヒトDNA及び

RNAポリメラーゼを阻害せず、ミトコンドリア生合成も阻

害しない20)。 2. In vitro 抗 HCV 活性

HCVジェノタイプ1a及び1bレプリコン細胞に対するレジパ

スビルの50%有効濃度（EC50値）の平均値はそれぞれ0.031

及び0.004 nmol/Lであった21)。HCVジェノタイプ1a（30例）

及び1b（3例）臨床分離株由来のNS5A領域含有レプリコン細

胞に対するレジパスビルのEC50値（中央値）は、それぞれ

0.018及び0.006 nmol/Lであった22)。また、レジパスビルはジ

ェノタイプ2～6レプリコン細胞に対しても抗ウイルス活性

を示し、そのEC50値は0.15～530 nmol/Lであった21)。40%ヒト

血清存在下で、HCVジェノタイプ1aレプリコン細胞に対する

レジパスビルの活性は約1/12に低下した23)。ソホスブビルは、HCVジェノタイプ1～6のレプリコン細胞

におけるRNA複製を阻害した。HCVジェノタイプ1～6レプ

リコン細胞に対するソホスブビルのEC50値（平均値）は0.014～0.11 µmol/Lであった24)。また、HCVジェノタイプ1a（67例）、1b（29例）、2（15例）及び3a（106例）臨床分離株由

来のNS5B領域含有レプリコン細胞に対するソホスブビルの

EC50値（中央値）は、それぞれ0.062、0.10、0.029及び

0.081 µmol/Lであった25)。ソホスブビル／レジパスビル併用により、HCVジェノタイ

プ1a及び1bレプリコン細胞に対する相加的な抗ウイルス作

用が認められた26,27)。 3. 薬剤耐性

HCVジェノタイプ1a及び1bレプリコン細胞を用いたレジパ

スビルのin vitro耐性発現試験において、Y93Hが主な耐性変

異として検出され、レジパスビルに対する強い耐性を示した。

また、HCVジェノタイプ1aではQ30E耐性変異も検出された28)。一方、ソホスブビルの主な耐性変異S282Tを含め、報告

されているNS3プロテアーゼ阻害剤（PI）並びに核酸型NS5B阻害剤及び非核酸型NS5B阻害剤関連耐性変異は、いずれも

レジパスビルに対して交差耐性を示さなかった29-31)。 HCVジェノタイプ1～6レプリコン細胞を用いたソホスブビ

ルのin vitro耐性発現試験において、全てのジェノタイプレプ

リコン細胞株でNS5B領域のS282T変異が認められた30)。

S282T変異を導入したすべてのジェノタイプレプリコン細

胞でソホスブビルに対する感受性が低下し、対応する野生型

と比較した場合、S282T変異型に対するEC50値は2.4～18.1倍増加した31)。また、リバビリン、非核酸型NS5B阻害剤、NS3プロテアーゼ阻害剤又はNS5A阻害剤の耐性に関連した変異

を含むレプリコン細胞において、ソホスブビルの活性は保持

された31,32)。国内第3相臨床試験では、23.3%（74/318例）の患者でベース

ライン時にNS5A耐性変異が検出された（本剤単独投与群41例、本剤とリバビリンの併用投与群33例）。これら74例の患

者のうち本剤単独投与群では41例全ての患者がSVR12を達

成し、本剤とリバビリンの併用投与群では33例中32例が

SVR12を達成した。本試験で本剤とリバビリンの併用投与に

より再燃に至った1例では、ベースライン時及びウイルス学

的治療不成功が認められた時点で、Y93HのNS5A耐性変異が

検出されたが、ソホスブビルに対する耐性と関連するNS5B変異の出現は認められなかった8)。

【有効成分に関する理化学的知見】

レジパスビル一般名：レジパスビルアセトン付加物 Ledipasvir Acetonate（JAN）化学名：Methyl{(1S)-1-[(1R,3S,4S)-3-(5-{9,9-difluoro-7-[2-((6S)

-5-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl)-1H-imidazol-4-yl]-9H-fluoren -2-yl}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl]-2-methylpropyl}carbamate monoacetonate

分子式：C49H54F2N8O6•C3H6O 分子量：947.08


9

構造式：

性状：白色～わずかに着色した粉末溶解性：ジメチルスルホキシド、エタノール（99.5）、メタノ

ールに溶けやすく、アセトンに溶けにくい。融点：融解する前に脱溶媒和する。

分配係数：log P＝6.9 (1-ｵｸﾀﾉｰﾙ/ pH 7.4の緩衝液)

ソホスブビル

一般名：ソホスブビル Sofosbuvir（JAN）化学名：1-Methylethyl N-[(S)-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-

dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy- 4-methyltetrahydrofuran-2-yl]methoxy} phenoxyphosphoryl]-L-alaninate

分子式：C22H29FN3O9P 分子量：529.45 構造式：

性状：白色から微黄白色の粉末溶解性：メタノール、アセトン、アセトニトリル又はエタノ

ール（99.5）に溶けやすく、2-プロパノールにやや溶けやすく、

酢酸エチルにやや溶けにくく、トルエン、ジクロロメタン又

はヘプタンにほとんど溶けない。融点：約125℃

分配係数：log P＝1.62 (1-ｵｸﾀﾉｰﾙ/0.15 mol/L 塩化カリウム溶液) 【承認条件】

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。【包装】ハーボニー® 配合錠：28 錠瓶

【主要文献及び文献請求先】主要文献： 1) 社内資料（レジパスビルの出生前及び出生後の発生並びに母

体機能に関する試験：TX-256-2020） 2) 社内資料（ソホスブビルの胎盤通過及び乳汁移行に関する試

験：SA-PSI-7977-11-0008） 3) 社内資料（レジパスビルのQTcに対する影響及び臨床用量を

超える用量の影響を検討した試験：GS-US-344-0109） 4) 社内資料（ソホスブビルのQTcに対する影響及び臨床用量を

超える用量の影響を検討した試験：P7977-0613） 5) 社内資料（ソホスブビルの腎機能障害患者における薬物動態

試験：P7977-0915） 6) 社内資料（相対的バイオアベイラビリティ及び食事の影響を

検討した試験：GS-US-337-0101） 7) 社内資料（健康被験者における薬物動態試験：

GS-US-334-0111） 8) 社内資料（ジェノタイプ1のC型慢性肝炎患者を対象とした国

内第3相臨床試験：GS-US-337-0113） 9) 社内資料（レジパスビルの腎機能障害患者における薬物動態

試験：GS-US-344-0108） 10) 社内資料（レジパスビルの肝機能障害患者における薬物動

態：GS-US-344-0101）

11) 社内資料（ソホスブビルの肝機能障害患者における薬物動

態：P2938-0515） 12) 社内資料（レジパスビルのin vitro及び健康被験者における薬

物動態試験：AD-256-2094、GS-US-256-0108、AD-256-2098、AD-256-2137、AD-256-2084、AD-256-2128）

13) 社内資料（ソホスブビルのマスバランス試験：P7977-0312） 14) 社内資料（血漿蛋白結合率：PC-PSI-7977-11-0001） 15) 社内資料（In vitro 薬物相互作用試験：PC-PSI-7977-11-0006） 16) 社内資料（In vitro薬物相互作用試験：AD-256-2144、

AD-256-2150、AD-256-2109、AD-334-2020、AD-334-2022、PC-PSI-7977-10-0005、AD-256-2096、AD-256-2133、AD-256-2132、AD-256-2097、AD-256-2146）

17) 社内資料（健康被験者における薬物相互作用試験：

GS-US-337-0128、GS-US-344-0102、GS-US-337-1306、P7977-1819、GS-US-334-0131、GS-US-337-0127、P7977-0814、GS-US-248-0125、GS-US-256-0129、GS-US-334-0146、GS-US-334-1344、GS-US-337-1501）

18) 社内資料（GS-US-256-0102試験におけるレジパスビルのウイ

ルス学的検討：PC-256-2029） 19) 社内資料（ソホスブビルのレプリコン細胞を用いたin vitro耐

性発現試験：PC-334-2010） 20) 社内資料（ソホスブビルのHCV NS5Bポリメラーゼ及びミト

コンドリアに対する作用を検討した試験：PC-334-2013、PC-334-2012、PC-334-2015）

21) 社内資料（レジパスビルのHCVレプリコン細胞株に対する抗

ウイルス作用を検討した試験：PC-256-2037） 22) 社内資料（レジパスビルの臨床分離株に対する抗ウイルス作

用を検討した試験：PC-256-2032） 23) 社内資料（レジパスビルの活性に対する血漿中タンパク結合

の影響を検討した試験：PC-281-2007） 24) 社内資料（ソホスブビルのHCVレプリコン細胞株に対する抗

ウイルス作用を検討した試験：PC-334-2005） 25) 社内資料（ソホスブビルの臨床分離株に対する抗ウイルス作

用を検討した試験：PC-334-2016） 26) 社内資料（レジパスビル/ソホスブビルのGT 1aレプリコン細

胞株に対する抗ウイルス作用を検討した試験：PC-334-2004） 27) 社内資料（レジパスビル/ソホスブビルのGT 1bレプリコン細

胞株に対する抗ウイルス作用を検討した試験：PC-334-2014） 28) 社内資料（レジパスビルに対する耐性発現を検討した試験：

PC-256-2016、PC-256-2031） 29) 社内資料（レジパスビルの他の抗HCV薬との交差耐性を検討

した試験：PC-256-2017、PC-256-2033） 30) 社内資料（ソホスブビルの耐性発現に関する試験：

PC-334-2010） 31) 社内資料（ソホスブビルのNS5A/NS5B変異レプリコン細胞に

対する抗ウイルス作用を検討した試験：PC-334-2006） 32) 社内資料（ソホスブビルの他の抗HCV薬との交差耐性を検討

した試験：PC-334-2017、PC-334-2020）

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〒100-6616 東京都千代田区丸の内一丁目 9 番 2 号グラントウキョウサウスタワー


10

1.8.2. 効能・効果及び用法・用量の設定根拠

1.8.2.1 効能・効果の設定根拠

1.8.2.1.1 効能・効果

セログループ 1（ジェノタイプ 1）の C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウ

イルス血症の改善

1.8.2.1.2 効能・効果の設定根拠

本剤の効能・効果は、以下に示すセログループ 1（ジェノタイプ 1）の慢性 C 型肝炎ウイルス

（HCV）感染患者を対象とした国内第 3 相試験（GS-US-337-0113 試験）に加え、ジェノタイプ 1

の慢性HCV感染患者での評価を含む海外第3相試験3試験（GS-US-337-0102試験、GS-US-337-0109

試験、GS-US-337-0108 試験）で得られた本剤の有効性、安全性及び忍容性の検討結果から設定し

た。

いずれの試験においても本剤の用法・用量は 1 回 1 錠、1 日 1 回投与であり、主要評価項目は

投与終了 12 週後の HCV RNA 量が定量下限（LLOQ）未満と定義した持続的ウイルス陰性化

（SVR12）率であった。

国内第 3 相試験：GS-US-337-0113 試験

国内第 3 相試験は、未治療及び前治療のある日本人のジェノタイプ 1（1a 及び 1b）の慢性 HCV

感染被験者を対象に、本剤単独（LDV/SOF）又は本剤と RBV の併用（LDV/SOF+RBV）12 週間

投与における抗ウイルス学的有効性、安全性及び忍容性を評価した。本試験では、代償性肝硬変

を有する被験者及び前治療として Peg-IFNα 及び RBV の 2 剤に加えてプロテアーゼ阻害剤（PI；

既に臨床使用されているテラプレビル、シメプレビル又は開発中のプロテアーゼ阻害剤）による

3 剤併用療法を受けた被験者も組み入れ可能とした。

未治療被験者は、スクリーニング時の肝硬変の有無により層別化し、LDV/SOF 投与群又は

LDV/SOF+RBV 投与群に無作為に割り付けた。前治療のある被験者は、スクリーニング時の肝硬

変の有無及び前 HCV 治療への反応性（無効、再燃／ブレークスルー、又は IFN 治療に不耐容）

により層別化し、LDV/SOF 投与群又は LDV/SOF+RBV 投与群に無作為に割り付けた。

全体で 318 例の被験者（未治療及び既治療ともに 159 例）を無作為化し、78 例を LDV/SOF 未

治療群、81 例を LDV/SOF+RBV 未治療群、79 例を LDV/SOF 既治療群、80 例を LDV/SOF+RBV

既治療群に割り付けた。全体で 72 例（22.6%）がベースラインで代償性肝硬変を有していた。既

治療群の被験者のうち 36 例（22.6%）が、Peg-IFNα、RBV 及び PI による前治療が無効であった。

国内第 3 相試験（GS-US-337-0113 試験）におけるウイルス学的転帰を表 1.8- 1 に示す。


11

表 1.8- 1 GS-US-337-0113 試験におけるウイルス学的転帰（最大の解析対象集団）

未治療前治療あり

LDV/SOF （78例）

LDV/SOF＋RBV （81例）

LDV/SOF （79例）

LDV/SOF＋RBV （80例）

SVR12率 100.0% (78/78) 96.3% (78/81) 100.0% (79/79) 100.0% (80/80)

95%信頼区間 95.4%-100.0% 89.6%-99.2% 95.4%-100.0% 95.5%-100.0%

ウイルス学的治療不成功

治験薬投与中のウイル

ス学的治療不成功 0/78 0/80 0/79 0/80

再燃 0/78 1/80 (1.3%) 0/79 0/80

その他 0/78 2/80 (2.5%) 0/79 0/80

本剤単独 12 週間投与では、未治療及び前治療のある被験者ともに全例が SVR12 を達成した。

LDV/SOF 及び RBV の併用投与では、未治療群の 96.3%（78/81 例）及び既治療群の 100%（80/80

例）が SVR12 を達成した。未治療及び前治療のある被験者の SVR12 率に臨床的に重要な差は認

められなかった。また、LDV/SOF レジメンに RBV を上乗せしても、SVR12 率に臨床的に重要な

影響は認められなかった。

いずれの投与群においても治療期間中のウイルス学的治療不成功（ブレークスルー又は無効）

は見られなかった。治療不成功のうち、1 例は再燃、2 例は有害事象による投与中止例であり、そ

の他に分類された。

また、本試験の主要有効性解析項目である肝硬変のない未治療被験者での SVR 率と事前に規定

したヒストリカルコントロール（Peg-IFNα、RBV 及び TVB）との比較において、肝硬変のない未

治療被験者での SVR12 率（LDV/SOF 12 週間群：100.0%、LDV/SOF+RBV 12 週間群：97.1%）は、

補正したヒストリカルコントロールの SVR 率である 63%に対し有意に高かった（p<0.001）。

本試験では、肝硬変の有無、年齢、性別、ベースラインの HCV RNA 量、IL28B 遺伝子型など、

いずれの部分集団においても高い SVR12 率が認められた。

未治療被験者では、91.2%（145 例）が IFN 治療適格例、8.8%（14 例）が IFN 治療不適格例で

あった。これらの集団間でウイルス学的有効性に顕著な差はみられず、SVR12 率は IFN 治療適格

例及び不適格例でそれぞれ 98.6%（143/145 例）及び 92.9%（13/14 例）であった。

前治療のある被験者の前治療に対する反応性の内訳は、49.1%（78 例）が再燃／ブレークスル

ー、32.1%（51 例）が無効例、18.9%（30 例）が IFN 治療不耐容例であった。前治療のある被験

者では、割り付けられた投与群にかかわらず全例が SVR12 を達成した。なお、この中には

Peg-IFNα+RBV+PI の 3 剤併用療法で治療不成功であった 36 例の被験者が含まれていた。

本試験では、遺伝子探索研究として、治療に対するウイルス学的応答を予測可能とする遺伝子

マーカーについても検討した。大規模シークエンシング（カットオフ値：1%）により、318 例中

74 例（23.3%）にベースライン時に 1 つ以上の NS5A 耐性変異が検出された。これら 74 例のうち

41例が LDV/SOFの、33例が LDV/SOF＋RBVの投与を受けた。NS5A耐性変異の有無に関わらず、


12

LDV/SOF 群では 41 例全ての被験者が、LDV/SOF＋RBV 群では、33 例中 32 例（97.0%）の被験

者が SVR12 を達成した。

海外第 3 相試験：

GS-US-337-0102（ION-1）試験

未治療のジェノタイプ 1 型慢性 HCV 感染患者を対象に、RBV 併用又は非併用下で本剤を 12

週間又は 24 週間投与したときの有効性及び安全性を検討した。

GS-US-337-0109（ION-2）試験

治療歴のあるジェノタイプ 1 型慢性 HCV 感染患者を対象に、RBV 併用又は非併用下で本剤

を 12 週間又は 24 週間投与したときの有効性及び安全性を検討した。

GS-US-337-0108（ION-3）試験

肝硬変のない未治療のジェノタイプ 1 型慢性 HCV 感染患者を対象に、RBV 併用又は非併用

下で本剤を 8 週間又は 12 週間投与したときの有効性及び安全性を検討した。

海外第 3 相試験におけるウイルス学的転帰を表 1.8- 2 に示す。

表 1.8- 2 海外第 3 相試験におけるウイルス学的転帰（最大の解析対象集団）試験番号 GS-US-337-0102

(ION-1)

GS-US-337-0109

(ION-2)

GS-US-337-0108

(ION-3)

治療期間 12 週 12 週 24 週 8 週 12 週

レジメン LDV/SOF LDV/SOF

+RBV LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF LDV/SOF

+RBV LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF

SVR12 率 97.7% (209/214)

97.2% (211/217)

93.6% (102/109)

96.4% (107/111)

99.1% (108/109)

99.1% (110/111)

94.0% (202/215)

93.1% (201/216)

95.4% (206/216)

95% 信頼区間 94.6-99.2 94.1-99.0 87.2-97.4 91.0-99.0 95.0-100.0 95.1-100.0 89.9-96.7 88.8-96.1 91.7-97.8

再燃 0.5% (1/213)

0 (0/217)

6.5% (7/108)

3.6% (4/111)

0 (0/109)

0 (0/110)

5.1% (11/215)

4.2% (9/214)

1.4% (3/216)

その他 1.9% (4/214)

2.8% (6/217)

0 (0/109)

0 (0/111)

0.9% (1/109)

0 (0/111)

0.9% (2/215)

2.8% (6/216)

3.2% (7/216)

再燃：治療最終時の HCV RNA 量が定量限界未満を達成し、その後に HCV RNA 量が定量限界以上に上昇したことが確認された

症例、その他：SVR12 が達成できず、かつ、ウイルス学的治療不成功の基準を満たさなかった症例（追跡調査不能例等）

未治療及び前治療のあるジェノタイプ 1 の HCV 感染被験者を対象とした海外第 3 相試験 3 試験

全てで、高い有効性が認められ、各試験において主要評価項目が達成された。

GS-US-337-0102（ION-1）試験では、RBV 併用又は非併用下の 12 週間投与群で、ともに主要有

効性評価項目である SVR12 率がヒストリカルコントロールの SVR12 率（60%）よりも高かった

（p<0.001）。SVR12 率は、LDV/SOF 12 週間投与群で 97.7%（95%信頼区間：94.6%～99.2%）、

LDV/SOF＋RBV 12 週間投与群で 97.2%（95%信頼区間：94.1%～99.0%）であった。

GS-US-337-0109（ION-2）試験では、4 つの全ての投与群で、主要有効性評価項目である SVR12

率はヒストリカルコントロールの SVR12 率（25%）よりも高かった（p<0.001）。

GS-US-337-0108（ION-3）試験では、3 つの全ての投与群で、主要有効性評価項目である SVR12


13

率は補正したヒストリカルコントロールの SVR12 率（60%）よりも統計学的に有意に高かった

（P<0.001）。LDV/SOF（RBV 併用又は非併用）8 週間投与はいずれも LDV/SOF 12 週間投与と比

較して非劣性であった（97.5%信頼区間の下限値はそれぞれ−6.4%及び−7.5%）。また、LDV/SOF 8

週間投与は LDV/SOF＋RBV 8 週間投与と比較して非劣性であった（95%信頼区間の下限値は

−3.9%）。両投与群間での CI の下限値はいずれも、非劣性マージンとして既定された−12%よりも

大きかった。

海外第 3 相試験では、LDV/SOF±RBV 12 週間投与により、ジェノタイプ 1 の慢性 HCV 感染の

未治療被験者で 95～99%、既治療被験者で 94～96%の SVR12 率を示した（第 2 部（7）臨床概要

2.3.1.2 項～2.3.1.4 項参照）。

なお、これら海外第 3 相試験で得られた高い SVR 率は、先に示した通り、ジェノタイプ 1 の慢

性 HCV 感染日本人被験者を対象に実施された本剤の国内第 3 相試験においても確認されている。

国内外で実施された第 3 相試験 4 試験の有害事象の概要を表 1.8- 3 示す。

表 1.8- 3 有害事象の概要（安全性解析対象集団）

GS-US-337- 0113

GS-US-337 0108 (ION-3)

GS-US-337- 0109 (ION-2) GS-US-337-

0102 (ION-1)

GS-US-337-0109 (ION-2) GS-US-337-

0102 (ION-1)

GS-US-337- 0113

GS-US-337 0108 (ION-3)

GS-US-337- 0109 (ION-2) GS-US-337-

0102 (ION-1)

GS-US-337-0109 (ION-2) GS-US-337-

0102 (ION-1) LDV/SOF LDV/SOF+RBV

12 週

（157 例）

8 週

（215 例）

12 週

（539 例）

24 週

（326 例）

12 週

（161 例）

8 週

（216 例）

12 週

（328 例）

24 週

（328 例）

有害事象発現 104 (66.2%) 145 (67.4%) 390 (72.4%) 265 (81.3%) 123 (76.4%) 165 (76.4%) 280 (85.4%) 300 (91.5%) Grade 3 又は 4 3 (1.9%) 2 (0.9%) 13 (2.4%) 31 (9.5%) 2 (1.2%) 8 (3.7%) 17 (5.2%) 20 (6.1%)

治験薬と関連ありと判

断された有害事象 34 (21.7%) 82 (38.1%) 237 (44.0%) 165 (50.6%) 81(50.3%) 133 (61.6%) 229 (69.8%) 255 (77.7%)

Grade 3 又は 4 1 (0.6%) 0 2 (0.4%) 9 (2.8%) 2 (1.2%) 6 (2.8%) 10 (3.0%) 11 (3.4%) 重篤な有害事象発現 2 (1.3%) 4 (1.9%) 6 (1.1%) 24 (7.4%) 2 (1.2%) 1 (0.5%) 7 (2.1%) 9 (2.7%) 治験薬と関連ありと判

断された重篤な有害事

象 0 0 0 4 (1.2%) 2 (1.2%) 0 1 (0.3%) 0

治験薬の投与中止に至

った有害事象 0 0 2 (0.4%) 4 (1.2%) 3 (1.9%) 2 (0.9%) 1 (0.3%) 8 (2.4%)

本剤の投与中止に至っ

た有害事象 0 0 2 (0.4%) 4 (1.2%) 2 (1.2%) 1 (0.5%) 0 6 (1.8%)

治験薬の用量調整又は

休薬に至った有害事象 1 (0.6%) 0 2 (0.4%) 4 (1.2%) 20 (12.4%) 17 (7.9%) 46 (14.0%) 55 (16.8%)

本剤の休薬に至った有

害事象 1 (0.6%) 0 2 (0.4%) 4 (1.2%) 1 (0.6%) 1 (0.5%) 1 (0.3%) 5 (1.5%)

死亡 0 0 0 0 1 (0.6%) 0 0 0

本剤の12週間投与によるGrade 3又はGrade 4の有害事象及び重篤な有害事象の発現は少なく、

本剤による治療は概して安全で、忍容性は良好であった。また、RBV 併用下では有害事象発現率

が明らかに上昇した。さらに、RBV の用量調整が頻繁に必要となることと一致して、治験薬の用

量変更又は休薬に至った有害事象を発現した被験者の割合は、LDV/SOF 群に比べ LDV/SOF+RBV

群で高かった。

国内第 3 相試験（GS-US-337-0113 試験）では、治験薬と関連ありと判断された治療下で発現し


14

た重篤な有害事象 2 件（急性心筋梗塞及び心停止）が LDV/SOF+RBV 群で発現した。有害事象（心

停止）による死亡例が LDV/SOF+RBV 群に 1 例報告された。治験薬の投与中止に至った有害事象

は 3 例で発現し、いずれも LDV/SOF+RBV 群であった。この 3 例のうち 2 例では LDV/SOF 及び

RBV の投与を中止し、残る 1 例は RBV の投与を中止したが、LDV/SOF 投与は継続された。

国内第 3 相試験（GS-US-337-0113 試験）で、発現頻度の高い有害事象は、LDV/SOF 群で鼻咽頭

炎（28.7%、45 例）、頭痛（7.0%、11 例）、倦怠感（5.7%、9 例）、LDV/SOF+RBV 群で鼻咽頭炎（24.2%、

39 例）、貧血（14.3%、23 例）、頭痛及び発疹（それぞれ 8.7%、14 例）であった。鼻咽頭炎が両投

与群で頻度が高いのは、本試験を冬に実施したことが関連していた。なお、貧血、頭痛及び発疹

を発現した被験者の重症度及び頻度は RBV の添付文書情報や臨床試験で得られた結果と同様で

あった 1, 2, 3。

海外の LDV/SOF 第 3 相安全性解析対象集団において頻度の高い有害事象は、疲労（29.3%）、

頭痛（23.1%）及び悪心（13.5%）であった。これらの事象はいずれも LDV/SOF 群に比べて

LDV/SOF+RBV 群でより多く報告され、LDV/SOF 群及び LDV/SOF+RBV 群の発現率はそれぞれ、

疲労が 22.2%及び 38.0%、頭痛が 20.6%及び 26.1%、悪心が 10.4%及び 17.4%であった。

国内第 3 相臨床試験（GS-US-337-0113 試験）では、ベースライン時に肝硬変の有無による有害

事象発現率についても解析した。LDV/SOF 群では、肝硬変の有無に関係なく有害事象発現率は同

様であった。しかし、LDV/SOF+RBV 群では、肝硬変を有する被験者の有害事象発現率が肝硬変

のない被験者に比べて高かった。

以上のとおり、本剤は、代償性肝硬変の有無及び年齢に関わらず、未治療又は前治療のあるジ

ェノタイプ 1 の慢性 HCV 感染（C 型代償性肝硬変を含む）に対し、高い有効性及び好ましい安全

性を示した。また、本剤は、IFN をベースとした前治療に無効又は不耐容であった患者に対して

も安全で有効であった。これらの知見に基づき、効能・効果を「セログループ 1（ジェノタイプ 1）

の C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善」と設定した。

参考文献

1．コペガス®錠 200mg 添付文書. 第 14 版, 中外製薬株式会社, 2013 年 11 月改訂. （第 5.4.101

項）

2． McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, et al. Interferon

alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis

Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998;339 (21):1485-92.（第 5.4.62 項）

3． Bodenheimer HC, Jr., Lindsay KL, Davis GL, Lewis JH, Thung SN, Seeff LB. Tolerance and

efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial. Hepatology 1997;26

(2):473-7.(第 5.4.8 項)


15

1.8.2.2 効能・効果に関連する使用上の注意及び設定根拠

1.8.2.2.1 効能・効果に関連する使用上の注意

〈効能・効果に関連する使用上の注意〉

本剤の使用に際しては、HCV RNA が陽性であることを確認すること。また、肝予備能、

臨床症状等により非代償性肝硬変でないことを確認すること。

1.8.2.2.2 効能・効果に関連する使用上の注意の設定根拠

本剤を使用する前に、C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変の診断を行う必要がある旨を注意喚

起するために設定した。


16

1.8.2.3 用法・用量及び設定根拠

1.8.2.3.1 用法・用量

通常、成人には 1 日 1 回 1 錠（レジパスビルとして 90mg 及びソホスブビルとして 400mg）

を 12 週間経口投与する。

1.8.2.3.2 用法・用量の設定根拠

本剤の有効成分である LDV 及び SOF の含量は、それぞれの単剤としての用量設定に基づき選

択した。以下に、SOF 及び LDV の用量の設定根拠を述べる。

ソホスブビル

SOF 単剤としての臨床プログラムでは、初期の海外第 1 相、第 2 相試験において、結晶形の異

なる原薬である GS-9851（SOF とそのジアステレオマーの混合物）又は SOF が用いられた。薬物

動態／薬力学の関連性の検討には、GS-9851 又は SOF 単剤の 3 日間単独投与及び SOF と Peg-IFNα

及び RBV の 3 剤併用投与で得られたデータを用いた。SOF の経口投与後の全身曝露は GS-331007

が大部分を占めていたことから、曝露-用量反応関係の探索にあたっては主に GS-331007 の薬物動

態データを用いた。SOF 400 mg の単独投与又は Peg-IFNα及び RBV との併用投与により得られた

GS-331007 の平均曝露量におけるウイルス減少量を Emax モデルに従って推定したところ、最大ウ

イルス減少量の約 90%に相当し、ほぼ最大の抗ウイルス活性を示すと推測された。SOF の薬物動

態データを用いた場合も同様の結果が得られた。

さらに、Peg-IFNα 及び RBV 併用下における SOF の用量設定試験（P7977-0221 試験及び

P7977-0422 試験）で得られた有効性及び安全性の結果から（ソバルティ®錠 400 mg 申請資料）、慢

性 HCV 感染の治療における RBV 又は Peg-IFN 及び RBV と併用したときの SOF の用量として

400 mg を選択した。

レジパスビル

LDV の用量は、第 1 相 proof-of-concept 試験（GS-US-256-0102 試験）成績及びジェノタイプ 1

の慢性 HCV 感染被験者を対象とした第 2 相試験（GS-US-248-0120 試験）成績に基づき 90 mg が

選択された。GS-US-256-0102 試験では、ジェノタイプ 1a 又は 1b の HCV 感染被験者を対象とし

て、LDV の単独投与（1、3、10、30、90 mg、1 日 1 回 3 日間投与）を評価した。その結果、3 日

間投与終了時点の血漿中 LDV 濃度は、ジェノタイプ 1 の HCV に対しタンパク結合率を用いて補

正した平均推定 EC90値（最大効果の 90%の効果を示す薬物濃度）を十分上回っていた（ただし 1 mg

投与群を除く）。LDV 3、10、30 又は 90 mg を 1 日 1 回投与されたジェノタイプ 1a の慢性 HCV 感

染被験者における Day 3 のトラフ時（投与直前）の LDV 血漿中濃度（Ctau）の平均値は、ジェノ

タイプ 1a の HCV に対する EC90値（平均値：0.91 ng/mL）よりも、それぞれ約 2.60、9.12、51.1、


17

127.4 倍高値であった。予測されたとおり、10 mg では、LDV の薬物動態はジェノタイプ 1a の HCV

感染被験者とジェノタイプ 1b の HCV 感染被験者とで同様であった。LDV 10、30 及び 90 mg 投与

後、同様かつ最大の抗ウイルス応答（中央値として約 3 log10 IU/mL の減少）が認められた。Emax

モデルにより、ジェノタイプ 1a の HCV 感染被験者では、LDV を 30 mg 以上の用量を投与したと

きに得られる曝露量で、最大抗ウイルス応答の 95%を超えることが示され、90 mg を超えた用量

を投与しても、更に有意な HCV RNA 減少が得られる可能性は低いと考えられた。LDV の安全性、

抗ウイルス活性及び薬物動態に基づいて 1 日 1 回投与が支持されていることから、第 2 相用量設

定試験（GS-US-248-0120 試験）で評価する LDV の用量として、30 及び 90 mg を選択した。

第 2 相試験の GS-US-248-0120 試験では、未治療のジェノタイプ 1a 又は 1b の慢性 HCV 感染被

験者を対象として、LDV 30 又は 90 mg、DAA である VDV 及び TGV（HCV 治療レジメンとして

過去に検討された）、さらに RBV を含む 4 剤を併用投与した際の安全性、忍容性及び抗ウイルス

効果を評価した。LDV 90 mg 投与群のウイルス学的ブレークスルーの発現率（10.6%）は、LDV

30 mg 投与群の発現率（19.6%）の約半分であった。SVR24 率は、LDV 30 mg＋DAA の 24 週間投

与群と比較して LDV 90 mg＋DAA の 12 又は 24 週間投与群で統計学的有意差は認められなかった

が数値的に高かった。以上の結果から、LDV/SOF 配合錠の臨床開発プログラムでは LDV の用量

として高用量の 90 mg を評価することが裏付けられた。

レジパスビル/ソホスブビル

第 3 相試験での LDV/SOF 配合錠の投与に先立って第 1 相試験（GS-US-334-0111 試験）を行い、

SOF 400 mg と LDV 90 mg の薬物相互作用の可能性について評価した。LDV と SOF を併用投与し

たとき、LDV の薬物動態に影響はなかったが、SOF の曝露量は増大した。しかし、この増大は、

SOF 単剤を単独投与した開発プログラムでも確認されていた範囲内であり、SOF の安全性及び有

効性の観点から臨床的に有意な増加ではないと判断されたことから、いずれの薬剤についても用

量調整は行わなかった。続いて、今回申請する LDV/SOF 配合錠について相対的バイオアベイラビ

リティ試験（GS-US-337-0101 試験）を実施し、第 3 相試験実施を支持する成績を得た。LDV/SOF

配合錠開発プログラムにおける第 3 相試験終了後、HCV 感染被験者における LDV、SOF 及び

GS-331007 の曝露量について、確立された Emaxモデルを用いて評価した。その結果、これら被験

者における薬物曝露量は至適用量の投与により、用量-反応曲線で最大の反応が得られる付近に達

していた。以上の結果から、LDV/SOF 配合錠の配合成分として、SOF 400 mg 及び LDV 90 mg の

用量を用いることが可能と考えられた。

ICH-E5 に準拠し日本人及び白人健康被験者を対象とした薬物動態ブリッジング試験である

GS-US-334-0111 試験では、LDV、SOF 及びその代謝物のいずれにおいても、日本人と白人で本剤

単回投与後の薬物動態に明らかな差が認められなかった。また、国内第 3 相試験開始時点でのジ

ェノタイプ 1 の慢性 HCV 感染に対する治療は日本と海外で類似していた。これらのことから、海

外臨床試験の結果をジェノタイプ1の日本人慢性HCV感染患者へ外挿することは可能であると考

えられた。したがって、有効成分として LDV 90 mg 及び SOF 400 mg を含有する本剤をジェノタ

イプ 1 の日本人慢性 HCV 感染患者へ投与することは可能と判断した。


18

以上を踏まえ、国内では未治療又は前治療のあるジェノタイプ 1 の HCV 感染被験者を対象に、

本剤単独又は本剤とリバビリン（RBV）の併用投与時の有効性及び安全性を検証する国内第 3 相

試験（GS-US-337-0113 試験）を実施した。本試験において、未治療及び前治療のある被験者とも

に本剤単独による 12 週間投与により全例が SVR12 を達成し（表 1.8- 1）、肝硬変の有無、年齢、

性別、ベースラインの HCV RNA 量、IL28B 遺伝子型など部分集団において有効性に差は認めら

れなかった。また、本剤の 12 週間投与は概して安全であり、忍容性は良好であった。これらの結

果は先に海外で実施された第 3 相試験で確立された有効性及び安全性の知見と一致している。

本剤の 12 週間投与は、ジェノタイプ 1 の慢性 HCV 感染の治療において、本剤は治療歴や肝硬

変の有無に関わらず有効かつ安全で短期間の、さらに IFN 及び RBV の併用を必要としない一剤型

レジメンを提供するものである。

以上のとおり、ジェノタイプ 1 の慢性 HCV 感染患者の治療における 12 週間投与の妥当性を確

認し、用法･用量を設定した。


19

1.8.2.4 用法・用量に関連する使用上の注意及び設定根拠

1.8.2.4.1 用法・用量に関連する使用上の注意

〈用法・用量に関連する使用上の注意〉

本剤は、有効成分としてレジパスビル及びソホスブビルを含有した配合錠である。本剤の

有効成分であるソホスブビルを含む製剤と併用しないこと。

1.8.2.4.2 用法・用量に関連する使用上の注意の設定根拠

本剤はソホスブビルを含有しており、過量投与となる可能性があることから、本剤とソホスブ

ビルを含有する製剤との併用を制限した。


20

1.8.2.5 使用上の注意及び設定根拠

使用上の注意設定根拠【警告】本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもと

で、本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ投与すること。

本剤はウイルス性肝疾患の

治療に十分な知識・経験を持

つ医師のもとで適切に診断

された患者に対して使用す

る必要があるために設定し

た。

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 重度の腎機能障害（eGFR < 30 mL/分/1.73 m2）又は透析を必要とす

る腎不全の患者（【薬物動態】の項参照） (3) 次の薬剤を投与中の患者：カルバマゼピン、フェニトイン、リファ

ンピシン、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）

含有食品（「相互作用」の項参照）

1．本剤の成分に対し過敏

症状のある患者では、重

篤な過敏症状が発現す

る可能性があるため設

定した。 2．重度の腎機能障害及び

透析を必要とする腎不

全の患者における安全

性は確認されていない

ことから設定した。 3．本剤の血漿中濃度が低

下し、本剤の効果が十分

に得られない可能性が

あるため設定した。

1. 重要な基本的注意本剤とアミオダロンの併用投与により、徐脈等の不整脈があらわれるお

それがあり、海外の市販後において死亡例も報告されていることから、

本剤とアミオダロンの併用は可能な限り避けること。ただし、やむを得

ず併用する場合には、患者又はその家族に対して併用投与により徐脈等

の重篤な不整脈が発現するリスクがあること等を十分説明するととも

に、不整脈の徴候又は症状（失神寸前の状態又は失神、浮動性めまい、

ふらつき、倦怠感、脱力、極度の疲労感、息切れ、胸痛、錯乱、記憶障

害等）が認められた場合には、速やかに担当医師に連絡するよう指導す

ること。また、併用投与開始から少なくとも 3 日間は入院下で適切に心

電図モニタリングを実施し、退院後少なくとも 2 週間は患者又はその家

族等が心拍数を連日確認し、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観

察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと。なお、アミオダロンを長期間投与した際の血漿からの消失半減期は 19～53 日と極めて長いため、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を

中止した患者に対しても、上記の対応を実施すること。注：β遮断剤を投与中の患者、又は心疾患、重度の肝疾患を有する患者

では、アミオダロンの併用により徐脈等の不整脈の発現リスクが増加す


海外市販後において、本剤の

有効成分のひとつであるSOFを含むレジメンで、徐脈を含

む心不整脈イベントの発現

が報告されていることから

設定した。


21

使用上の注意設定根拠 2. 相互作用レジパスビル及びソホスブビルはトランスポーター（P糖蛋白（P-gp）、乳癌耐性蛋白（BCRP））の基質である（【薬物動態】の項参照）。 (1) 併用禁忌（併用しないこと）

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子

リファンピシン

（リファジン）


し、本剤の効果が減弱する

おそれがある。

これらの薬剤の強力な

P-gp の誘導作用により、

本剤の血漿中濃度が低

下するおそれが

ある。


（テグレトール）

フェニトイン

（アレビアチン）

セイヨウオトギリソウ

（セント・ジョーンズ・

ワート）含有食品


薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子制酸剤水酸化アルミニウム水酸化マグネシウム等

レジパスビルの血漿中濃

度が低下し、レジパスビル

の効果が減弱するおそれ

がある。

レジパスビルの溶解性

は胃内 pH の上昇により

低下する。胃内 pH を上

昇させる薬剤との併用

ではレジパスビルの血

漿中濃度が低下する。

H2受容体拮抗剤ファモチジン等




がある。本剤と併用する場

合は、H2受容体拮抗剤を本

剤と同時に投与又は本剤

投与と 12 時間の間隔をあ

けて投与する（【薬物動態】

の項参照）。プロトンポンプ阻害剤オメプラゾール等




があるため、本剤投与前に

プロトンポンプ阻害剤を

投与しないこと。本剤と併

用する場合は、プロトンポ

ンプ阻害剤を空腹時に本

剤と同時投与すること

（【薬物動態】の項参照）。アミオダロン徐脈等の不整脈があらわ

れるおそれがあることか

ら、やむを得ず本剤とアミ

オダロンを併用する場合

は、不整脈の徴候の発現等

に注意して十分に観察し、

異常が認められた場合に

は適切な対応を行うこと。

機序は不明である。

ジゴキシンジゴキシンの血漿中濃度

が上昇するおそれがある。

本剤と併用する場合は、ジ

ゴキシンの血中濃度のモ

ニタリングを行うなど慎

重に投与すること。

レジパスビルの腸管で

の P-gp の阻害作用によ

り、ジゴキシンのバイオ

アベイラビリティが増

加する。

非臨床試験成績、薬物相互作

用を検討した臨床薬理試験

成績及び海外で市販後に報

告された事案に基づき設定

した。


22

使用上の注意設定根拠

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子リファブチン

レジパスビル及びソホス

ブビルの血漿中濃度が低

下し、本剤の効果が減弱す


これら薬剤の P-gp の誘

導作用により、レジパス

ビル及びソホスブビル

の消化管における吸収

が低下する可能性があ

る。

フェノバルビタール

テノホビルジソプロキ

シルフマル酸塩を含有

する製剤

テノホビルジソプロキシ

ルフマル酸塩を含有する

製剤と本剤との併用によ

り、テノホビルの血漿中濃

度が上昇する（【薬物動態】

の項参照）。

作用機序は不明である

が、テノホビルジソプ

ロキシルフマル酸塩が

基質となる P-gp 及び

BCRP に対するレジパス

ビルの阻害作用が関与

すると考えられる。ロスバスタチンロスバスタチンの血漿中

濃度が上昇し、横紋筋融解

症を含むミオパチーの発

現リスクが高くなるおそ

れがある。

レジパスビルの BCRP 阻

害作用により、ロスバス

タチンのバイオアベイ

ラビリティが増加する。

3. 副作用ジェノタイプ1のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象に

本剤の単独投与における有効性及び安全性を評価した国内第3相臨床試

験において、157例中34例（21.7%）に副作用が認められた。主な副作用

は、そう痒症5例（3.2%）、悪心及び口内炎各4例（2.5%）等であった。

（承認時）以下のような副作用が認められた場合には、症状に応じて適切な処置を

行うこと。器官分類 5%未満頻度不明注）


消化器悪心、便秘、口内炎、

腹部不快感

皮膚および皮下組織そう痒症、発疹その他疲労

注）発現頻度は、国内臨床試験成績に基づき算出した。海外の臨床試験におい

てのみ報告された副作用は頻度不明とした。（承認時までのデータ）

国内第3相臨床試験及び海外

臨床試験で発現した副作用

に基づき設定した。

4. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しており、既往歴や合併症を伴ってい

ることが多いので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

高齢者における一般的な注

意を設定した。

5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危

険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与

に関する安全性は確立していない。］ (2) 授乳中の婦人には投与することを避け、やむを得ず投与する場合に

は授乳を中止させること。［動物実験（ラット）で、レジパスビルの

乳汁中への移行が示唆されており、ソホスブビルの主要代謝物であ

るGS-331007の乳汁中への移行が認められている。］

妊婦、産婦及び授乳婦におけ

る臨床データがないことか

ら設定した。

6. 小児等への投与低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立して

いない（使用経験がない）。

小児等への使用経験がない

ため設定した。


23

使用上の注意設定根拠 7. 過量投与徴候、症状：健康成人にレジパスビル 120 mg を 1 日 2 回 10 日間投与（59例）又はソホスブビル 1200 mg を単回投与（59 例）したときの有害事

象の発現頻度及び重症度は、プラセボ投与時に報告されたものと同様で

あり、これら過量投与による有害な作用は確認されていない。処置：本剤の過量投与に対する特別な解毒剤はない。過量投与の場合に

は、バイタルサインのモニタリングや患者の臨床状態の観察等の一般的

な支持療法を考慮すること。レジパスビルは血漿蛋白との結合率が高い

ため血液透析により除去できる可能性は低いが、循環血液中のソホスブ

ビルの主要代謝物である GS-331007 は、血液透析により 53%が除去さ

れるとの報告がある（ソホスブビル 400 mg を投与した場合、4 時間の

血液透析により投与量換算で約 18%）（【薬物動態】の項参照）。

海外臨床試験成績に基づき、

過量投与時の対処法を記載

した。




1.9 一般的名称に係る文書


1.9 一般的名称に係る文書ハーボニー® 配合錠

2

1.9 一般的名称に係る文書

1.9.1 レジパスビル

1.9.1.1 JAN

平成 27 年 2 月 24 日付薬食審査第発 0224 第 1 号により、登録番号 26-1-B1 で通知された。

JAN：

（日本名）レジパスビルアセトン付加物

（英名）Ledipasvir Acetonate

化学名：

（日本名）{(1S)-1-[(1R,3S,4S)-3-(5-{9,9-ジフルオロ-7-[2-((6S)-5-{(2S)-2-[(メトキシカルボニル)アミノ]-3-

メチルブタノイル}-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-9H-フルオレ

ン-2-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-2-

メチルプロピル}カルバミン酸メチル一アセトン付加物

（英名）Methyl{(1S)-1-[(1R,3S,4S)-3-(5-{9,9-difluoro-7-[2-((6S)-5-{(2S)-2-

[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl)-1H-imidazol-4-

yl]-9H-fluoren-2-yl}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl]-2-

methylpropyl}carbamate monoacetonate

1.9.1.2 INN

WHO Drug Information Vol.27, 2014: r-INN List71 により、ledipasvir として掲載されている。

1.9 一般的名称に係る文書ハーボニー® 配合錠

3

1.9.2 ソホスブビル

1.9.2.1 JAN

平成 26 年 11 月 26 日付薬食審査第発 1126 第 1 号により、登録番号 25-2-B1 で通知された。

JAN：

（日本名）ソホスブビル

（英名）Sofosbuvir

化学名：

（日本名）N-[(S)-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-

4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ}

フェノキシホスホリル]-L-アラニン 1-メチルエチル

（英名）1-Methylethyl N-[(S)-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-

4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl]methoxy}phenoxyphosphoryl]-

L-alaninate

1.9.2.2 INN

WHO Drug Information Vol.27, 2013: r-INN List70 により、sofosbuvir として掲載されている。

薬食審査発 0224 第 1 号

平成 2 7 年 2 月 2 4 日

各都道府県衛生主管部（局）長殿

厚生労働省医薬食品局審査管理課長

（公印省略）

医薬品の一般的名称について

標記については、｢医薬品の一般的名称の取扱いについて（平成 18 年 3 月 31 日薬

食発第 0331001 号厚生労働省医薬食品局長通知）｣等により取り扱っているところで

あるが、今般、我が国における医薬品一般的名称（以下「JAN」という。）について、

新たに別添のとおり定めたので、御了知の上、貴管下関係業者に周知方よろしく御配

慮願いたい。

（参照）

日本医薬品一般名称データベース：URL http://jpdb.nihs.go.jp/jan/Default.aspx

（別添の情報のうち、JAN 以外の最新の情報は、当該データベースの情報で対応す

ることとしています。）

登録番号 26-1-B1

JAN（日本名）：レジパスビルアセトン付加物 JAN（英名）：Ledipasvir Acetonate

C49H54F2N8O6•C3H6O {(1S)-1-[(1R,3S,4S)-3-(5-{9,9-ジフルオロ-7-[2-((6S)-5-{(2S)-2-[(メトキシカルボニル)アミノ]-3-メチル

ブタノイル}-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-9H-フルオレン-2-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-2-メチルプロピル}カルバミン

酸メチル一アセトン付加物 Methyl{(1S)-1-[(1R,3S,4S)-3-(5-{9,9-difluoro-7-[2-((6S)-5-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3- methylbutanoyl}-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl)-1H-imidazol-4-yl]-9H-fluoren-2-yl}-1H-benzimidazol-2- yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl]-2-methylpropyl}carbamate monoacetonate

薬食審査発 1126 第 1 号

平成 2 6 年 1 1 月 2 6 日

各都道府県衛生主管部（局）長殿

厚生労働省医薬食品局審査管理課長

（公印省略）

医薬品の一般的名称について

標記については、｢医薬品の一般的名称の取扱いについて（平成 18 年 3 月 31 日薬

食発第 0331001 号厚生労働省医薬食品局長通知）｣等により取り扱っているところで

あるが、今般、我が国における医薬品一般的名称（以下「JAN」という。）について、

新たに別添 1 のとおり定めたので、御了知の上、貴管下関係業者に周知方よろしく御

配慮願いたい。

また、「医薬品の一般的名称について」（平成 24 年 11 月 2 日薬食審査発 1102 第 2

号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知。以下「旧通知」という。）の別添中、登

録番号 22-4-A1 及び 22-4-A3 の記載内容について、国際一般名（INN）との整合性を

図り、別添 2 のとおり新たに定めたので、今後の各申請及び届出に際しては当該 JAN

を用いるよう、併せて御周知願いたい。なお、本通知の適用の際現にある旧通知に基

づく JAN が記載された書類等については、今後、新しく定めた JAN へ読み替えた上

で、なお有効とする。

さらに、「医薬品の一般的名称について」（平成 26 年 1 月 9 日薬食審査発 0109 第 1

号及び平成 26 年 4 月 25 日薬食審査発 0425 第 1 号厚生労働省医薬食品局審査管理課

長通知）の別添中、登録番号 24-5-B7 及び 25-1-A3 の記載内容について、別添 3 のと

おり変更するので、併せて御留意願いたい。

（参照）

日本医薬品一般名称データベース：URL http://jpdb.nihs.go.jp/jan/Default.aspx

（別添の情報のうち、JAN 以外の最新の情報は、当該データベースの情報で対応す

ることとしています。）

登録番号 25-2-B1

JAN（日本名）：ソホスブビル JAN（英名）：Sofosbuvir

OO

PNH

OO CH3HO

O

CH3

CH3

HOHH3C

F

NHN

O

O

HH

C22H29FN3O9P N-[(S)-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ}フェノキシホスホリル]-L-アラニン 1-メチルエチル 1-Methylethyl N-[(S)-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)- 4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl]methoxy}phenoxyphosphoryl]-L-alaninate ※ JAN 以外の情報は、参考として掲載しました。




1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ


1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめハーボニー® 配合錠

2

1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ

化学名・別名

{(1S)-1-[(1R,3S,4S)-3-(5-{9,9-ジフルオ

ロ-7-[2-((6S)-5-{(2S)-2-[(メトキシカル

ボニル)アミノ]-3-メチルブタノイ

ル}-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-9H-フルオ

レン-2-イル}-1H-ベンズイミダゾール

-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ

ン-2-カルボニル]-2-メチルプロピル}カルバミン酸メチル一アセトン付加

物（別名：レジパスビルアセトン

付加物）

N-[(S)-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4- ジオキ

ソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチ

ルテトラヒドロフラン-2-イル]メトキ

シ}フェノキシホスホリル]-L-アラニ

ン 1-メチルエチル（別名：ソホスブビル）

構造式

効能・効果セログループ 1（ジェノタイプ 1）の C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変に

おけるウイルス血症の改善

用法・用量通常、成人には 1 日 1 回 1 錠（レジパスビルとして 90mg 及びソホスブビル

として 400mg）を 12 週間経口投与する。

劇薬等の指定

市販名及び有効成分・分

量

原体：レジパスビル／ソホスブビル製剤：ハーボニー®錠

1 錠中にレジパスビル 90 mg 及びソホスブビル 400 mg を含有する。

毒性

＜レジパスビル／ソホスブビル併用＞該当する資料なし

＜レジパスビル＞単回投与毒性

独立した単回投与毒性試験は実施していないが、ラット単回経口投与薬

物動態試験において 600 mg/kg までの投与で、死亡は認められなかっ

た。反復投与毒性

動物種投与期間

投与経路

投与量 (mg/kg/日)

無毒性量

(mg/kg/日) 主な所見

マウス 4 週間経口 20、60 及び300

300 なし

ラット 2 週間経口 10 、 30 及び100

100 なし

ラット 26 週間経口 10 、 30 及び100

100 なし

イヌ 2 週間経口 3、10 及び 30 10 30：体重減少、摂

餌量低下（1 週目の

み）イヌ 39 週間経口 3、10 及び 30 30 なし

1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめハーボニー® 配合錠

3

＜ソホスブビル＞* 単回投与毒性

動物種投与経路概略の致死量主な所見ラット経口 >1800 mg/kg なし

反復投与毒性

動物種投与期間

投与経路

投与量 (mg/kg/日)

無毒性量

(mg/kg/日) 主な所見

マウス 13 週間経口 100、300 及び

1000 雄：100 雌：300

300：体重増加抑制

（雄） 1000：体重増加抑

制、摂餌量低下ラット 28 日間経口 20、100 及び

500 雌雄：500 なし

ラット 13 週間経口 20、100 及び

500 雌雄：500 なし

ラット 26 週間経口 20、100 及び

500 雌雄：500 なし

イヌ 28 日間経口 20、100 及び

500 雌雄：100 500：嘔吐及び軟

便、体重減少、赤血

球パラメーター低下

及び骨髄赤血球生成

能低下（雄）イヌ 13 週間経口 20、100 及び

500 雌雄：100 500：嘔吐及び軟

便、体重増加抑制、

赤血球パラメーター

低下及び骨髄赤血球

生成能低下、関連す

る病理所見を伴う胃

粘膜上の黒色病巣

（雄 1 匹）イヌ 39 週間経口 20、100 及び

500 雌雄：100 500：嘔吐及び軟

便、腸管出血による

切迫屠殺（雄 1 匹） *：ソバルディ®錠 400 mg 申請時（平成 26 年 6 月 27 日）に提出した表を再掲した。

副作用

国内第 3 相臨床試験副作用発現率：21.7%（34/157 例）

副作用の種類例数そう痒症 5 悪心 4 口内炎 4 頭痛 3 便秘 3 腹部不快感 3 貧血 2 発疹 2

等

会社ギリアド・サイエンシズ株式会社製剤：輸入

1.12 添付資料一覧ハーボニー® 配合錠


第１部（モジュール１）


1.12 添付資料一覧



目次

第 3 部（モジュール 3）：品質に関する文書 ............................................................................................ 3

第 4 部（モジュール 4）：非臨床試験報告書 .......................................................................................... 15

第 5 部（モジュール 5）：臨床試験報告書 .............................................................................................. 24


3

第 3 部（モジュール 3）：品質に関する文書

該当せず

3.2.S 原薬（ソホスブビル）

当該資料は平成 26 年 6 月 27 日に製造販売承認申請した「ソバルディ®錠 400 mg」（システム受

付番号：）の添付資料（原薬「ソホスブビル」）として提出済みである．

3.2.S 原薬（レジパスビルアセトン和物）

3.2.S.1 一般情報

資料番号試験番号報告書の表題評価/参考

3.2.S.1.1 － 3.2.S.1.1 Nomenclature 評価

3.2.S.1.2 － 3.2.S.1.2 Structure 評価

3.2.S.1.3 － 3.2.S.1.3 General Properties 評価

3.2.S.2 製造


3.2.S.2.1 － 3.2.S.2.1 Manufacturer(s) 評価

3.2.S.2.2 － 3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls

評価

3.2.S.2.2 － 3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls [GILEAD ALBERTA, ULC]

評価

3.2.S.2.2 － 3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls [ ]

評価

3.2.S.2.2 － 3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls [ ]

評価

3.2.S.2.3 － SECTION 3.2.S.2.3—CONTROL OF MATERIALS 評価

3.2.S.2.3 SPEC-R135.01 RAW MATERIAL CONTROL SPECIFICATIONS 評価












4
























3.2.S.2.4 － SECTION 3.2.S.2.4—CONTROLS OF CRITICAL STEPS AND INTERMEDIATES

評価

3.2.S.2.5 － 3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluation 評価

3.2.S.2.6 － SECTION 3.2.S.2.6—MANUFACTURING PROCESS DEVELOPMENT

評価

3.2.S.3 特性


3.2.S.3.1 － SECTION 3.2.S.3.1—ELUCIDATION OF STRUCTURE AND OTHER CHARACTERISTICS

評価

3.2.S.3.2 － 3.2.S.3.2 Impurities 評価

3.2.S.4 原薬の管理


3.2.S.4.1 － 3.2.S.4.1 Specification 評価

3.2.S.4.1 GSPEC-215-81.00 Ledipasvir Acetone Solvate Drug Substance 評価


5


3.2.S.4.2 － 3.2.S.4.2 Analytical Procedures 評価

3.2.S.4.2 TM-225.00 Appearance Test Using the Munsell Color System 評価

3.2.S.4.2 TM-216.01 Identification, Assay, and Impurity Content of Ledipasvir Acetone Solvate Drug Substance by HPLC

評価

3.2.S.4.2 TM-217.00 Residual Solvent Content and Identification of Acetone in Ledipasvir Acetone Solvate Drug Substance by Gas Chromatography

評価

3.2.S.4.2 TM-007.01 Clarity of Solution 評価

3.2.S.4.2 TM-218.01 Elemental Impurity Analysis of Ledipasvir Acetone Solvate by ICP-MS

評価

3.2.S.4.3 － 3.2.S.4.3 Validation of Analytical Procedures 評価

3.2.S.4.3 QAVAL-1148R.01 Verification of STM-0050 for the Identification of Ledipasvir Acetone Solvate Drug Substance by Ultraviolet-Visible (UV-Vis) Spectrophotometry

評価

3.2.S.4.3 QAVAL-1238R.02 Validation of TM-216 (STM-2019): Identification, Assay and Impurities of Ledipasvir Acetone Solvate Drug Substance by HPLC

評価

3.2.S.4.3 QAVAL-1207R.02 Validation of TM-217 (STM-2287): Residual Solvent Content and Identification of Acetone in Ledipasvir Acetone Solvate Drug Substance by Gas Chromatography

評価

3.2.S.4.3 QAVAL-1147R.00 Verification of STM-0049 for Clarity of Solution Determination of Ledipasvir Acetone Solvate Drug Substance

評価

3.2.S.4.3 ABVAL-R0669.00 Validation of STM-2717 "Elemental Impurity Analysis of Ledipasvir Acetone Solvate (GS-5885-03) by ICP-MS"

評価

3.2.S.4.3 QAVAL-1236R.00 Method Verification Report for the Water Content Determination of Ledipasvir Acetone Solvate (GS-5885-03) Drug Substance by Coulometric Karl Fischer Titration

評価

3.2.S.4.4 － 3.2.S.4.4 Batch Analyses 評価

3.2.S.4.5 － SECTION 3.2.S.4.5—JUSTIFICATION OF SPECIFICATION

評価

3.2.S.5 標準品又は標準物質


3.2.S.5 － SECTION 3.2.S.5—REFERENCE STANDARDS OR MATERIALS

評価

3.2.S.5 SPEC-0392.00 QUALITY SPECIFICATION 評価

3.2.S.6 容器及び施栓系


3.2.S.6 － 3.2.S.6 Container Closure System 評価


6

3.2.S.7 安定性


3.2.S.7.1 － SECTION 3.2.S.7.1—STABILITY SUMMARY AND CONCLUSION

評価

3.2.S.7.2 － 3.2.S.7.2 Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment

評価

3.2.S.7.3 － 3.2.S.7.3 Stability Data 評価

3.2.S.7.3 － Ledipasvir Acetone Solvate Drug Substance - Lot [25oC/60%RH]

評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価

3.2.S.7.3 － Ledipasvir Acetone Solvate Drug Substance - Lot Stress Study [-20oC]

評価

3.2.S.7.3 － Ledipasvir Acetone Solvate Drug Substance - Lot Stress Study [5oC]

評価

3.2.S.7.3 － Ledipasvir Acetone Solvate Drug Substance - Lot Stress Study [50oC]

評価

3.2.S.7.3 － Ledipasvir Acetone Solvate Drug Substance - Lot Photostability Study

評価


7

3.2.P 製剤（ハーボニー®配合錠）

3.2.P.1 製剤及び処方


3.2.P.1 － 3.2.P.1 Description and Composition of the Drug Product

評価

3.2.P.2 製剤開発の経緯


3.2.P.2.1 － SECTION 3.2.P.2.1—COMPONENTS OF THE DRUG PRODUCT

評価

3.2.P.2.2 － SECTION 3.2.P.2.2—DRUG PRODUCT 評価

3.2.P.2.3 － SECTION 3.2.P.2.3—MANUFACTURING PROCESS DEVELOPMENT

評価

3.2.P.2.4 － 3.2.P.2.4 Container Closure System 評価

3.2.P.2.5 － 3.2.P.2.5 Microbiological Attributes 評価

3.2.P.2.6 － 3.2.P.2.6 Compatibility 評価

3.2.P.3 製造


3.2.P.3.1 － 3.2.P.3.1 Manufacturers 評価

3.2.P.3.2 － 3.2.P.3.2 Batch Formula 評価

3.2.P.3.3 － SECTION 3.2.P.3.3—DESCRIPTION OF MANUFACTURING PROCESS AND PROCESS CONTROLS

評価

3.2.P.3.4 － SECTION 3.2.P.3.4—CONTROLS OF CRITICAL STEPS AND INTERMEDIATES

評価

3.2.P.3.4 GSPEC-217-81.00 Ledipasvir spray-dried dispersion, Bulk Powder 評価

3.2.P.3.4 － LEDIPASVIR SPRAY-DRIED DISPERSION ANALYTICAL SUMMARY

評価

3.2.P.3.4 TM-220.00 Identification, Assay, and Degradation Product Content of Ledipasvir Spray-Dried Dispersion by HPLC

評価

3.2.P.3.4 TM-221.00 Residual Solvents in Ledipasvir Spray-Dried Dispersion, Bulk Powder, by Headspace Gas Chromatography

評価

3.2.P.3.4 TM-222.00 Identification of Ledipasvir Spray-dried Dispersion by Near-Infrared Spectroscopy

評価

3.2.P.3.4 TM-223.00 Particle Size Analysis of Ledipasvir Spray-Dried Dispersion by Laser Light Scattering

評価

3.2.P.3.4 TM-224.00 Determination of Water Content in Ledipasvir Spray-Dried Dispersion, Bulk Powder by Coulometric Karl Fischer Titration

評価

3.2.P.3.4 TM-225.00 Appearance Test Using the Munsell Color System 評価


8


3.2.P.3.4 － LEDIPASVIR SPRAY-DRIED DISPERSION STABLITY SUMMARY

評価

3.2.P.3.4 － POST-APPROVAL STABILITY PROTOCOL AND STABILITY COMMITMENT [LEDIPASVIR SPRAY-DRIED DISPERSION]

評価

3.2.P.3.4 － LEDIPASVIR SPRAY-DRIED DISPERSION STABILITY DATA

評価

3.2.P.3.4 － Ledipasvir Spray-Dried Dispersion - Lot [25 °C/60%RH]

評価

3.2.P.3.4 － Ledipasvir Spray-Dried Dispersion - Lot [25 °C/60% RH]

評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価

3.2.P.3.4 － Ledipasvir Spray-Dried Dispersion - Lot [Photostability]

評価

3.2.P.3.4 － Ledipasvir Spray-Dried Dispersion - Lot [-20 °C]

評価

3.2.P.3.4 － Ledipasvir Spray-Dried Dispersion - Lot [5 °C]

評価

3.2.P.3.4 － Ledipasvir Spray-Dried Dispersion - Lot [60 °C]

評価


9


3.2.P.3.4 － Ledipasvir Spray-Dried Dispersion - Lot [3 cycles between

40°C/75%RH and -20°C (freezer), 2 days at each condition; total of 12 days]

評価

3.2.P.3.5 － 3.2.P.3.5 Process Validation and/or Evaluation 評価

3.2.P.3.5 QAVAL-1640R.00 Validation of Ledipasvir Spray Dried Dispersion, 50% w/w Bulk Powder at

評価

3.2.P.3.5 HE.QSP.PVP145.0.EN 19WG06-50 Process Validation Protocol 評価

3.2.P.3.5 HE.QSR.PV176.0.EN 19WG06-50 Process Validation Report 評価

3.2.P.3.5 HE.QSR.PV176-A1.0.EN 19WG06-50 Process Validation Report - Homogeneity results

評価

3.2.P.3.5 HE.QSR.PV176-A2.0.EN 19WG06-50 Process Validation Report - Deviations 評価

3.2.P.3.5 PVR.103 Process Validation Report 評価

3.2.P.4 添加剤の管理


3.2.P.4.1 － 3.2.P.4.1 Specifications 評価

3.2.P.4.1 GSPEC-092-00.00 Opadry II Orange 85F13912 評価

3.2.P.4.2 － 3.2.P.4.2 Analytical Procedures 評価

3.2.P.4.3 － 3.2.P.4.3 Validation of Analytical Procedures 評価

3.2.P.4.4 － 3.2.P.4.4 Justification of Specifications 評価

3.2.P.4.5 － 3.2.P.4.5 Excipients of Human or Animal Origin 評価

3.2.P.4.5 － BSE/TSE Issues for NF Lactose 評価

3.2.P.4.5 － Magnesium Stearate / Product Regulatory Data Sheet

評価

3.2.P.4.5 － OPADRY® II Complete Film Coating System 85F13912 Orange

評価

3.2.P.4.6 － 3.2.P.4.6 Novel Excipients 評価

3.2.P.5 製剤の管理


3.2.P.5.1 － 3.2.P.5.1 Specifications 評価

3.2.P.5.1 GSPEC-216-81.00 Sofosbuvir/ Ledipasvir Tablets 評価

3.2.P.5.2 － SECTION 3.2.P.5.2—ANALYTICAL PROCEDURES

評価

3.2.P.5.2 PDM-1586.00 Development and Rationale for the SOF/LDV Tablet Dissolution Method

評価

3.2.P.5.2 TM-004.01 Appearance Test 評価

3.2.P.5.2 TM-213.01 Dissolution of SOF/LDV Tablets 評価

3.2.P.5.2 TM-214.00 Identification, Strength, and Degradation Product Content of SOF/LDV Tablets

評価


10


3.2.P.5.2 TM-215.03 Identification, Strength, and Content Uniformity of SOF/LDV Tablets

評価

3.2.P.5.2 TM-219.00 Identification of SOF/LDV Tablets by UV Spectrophotometry

評価

3.2.P.5.3 － 3.2.P.5.3 Validation of Analytical Procedures 評価

3.2.P.5.3 QAVAL-1323R.02 Method Verification Report for the Water Content Determination of SOF/LDV Tablets by Volumetric Karl Fischer Titration

評価

3.2.P.5.3 QAVAL-1358R.01 Validation of TM-219 (STM-2553): Identification of SOF/LDV Tablets by UV Spectrophotometry

評価

3.2.P.5.3 QAVAL-1360R.01 Validation of TM-215 (STM-2543): Identification, Strength, and Content Uniformity of SOF/LDV Tablets and Powder Blend by UPLC

評価

3.2.P.5.3 QAVAL-1361R.02 Validation of TM-213(STM-2544): Dissolution of SOF/LDV Tablets

評価

3.2.P.5.3 QAVAL-1381R.01 Validation of TM-214 (STM-2542): Identification, Strength, and Degradation Product Content of SOF/LDV Tablets

評価

3.2.P.5.4 － SECTION 3.2.P.5.4—BATCH ANALYSES 評価

3.2.P.5.5 － 3.2.P.5.5 Characterization of Impurities 評価

3.2.P.5.6 － SECTION 3.2.P.5.6—JUSTIFICATION OF SPECIFICATION

評価

3.2.P.6 標準品及び標準物質


3.2.P.6 － 3.2.P.6 Reference Standards or Materials 評価

3.2.P.6 － GS-5885 Solid Dispersion, Bulk Powder Identity Standard

評価

3.2.P.6 － GS-606965 Authentic Substance 評価

3.2.P.6 － GS-7977 System Suitability Standard 評価

3.2.P.7 容器及び施栓系


3.2.P.7 － 3.2.P.7 Container Closure System 評価


11

3.2.P.8 安定性


3.2.P.8.1 － SECTION 3.2.P.8.1—STABILITY SUMMARY AND CONCLUSIONS

評価

3.2.P.8.2 － 3.2.P.8.2 Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitment

評価

3.2.P.8.3 － 3.2.P.8.3 Stability Data 評価

3.2.P.8.3 － Sofosbuvir 400 mg/ Ledipasvir 90 mg Tablets - Lot [25°C/60%RH]

評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


12



評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価


評価

3.2.P.8.3 － Sofosbuvir 400 mg/ Ledipasvir 90 mg Tablets - Lot Open-Dish Study [25°C/60%RH]

評価

3.2.P.8.3 － Sofosbuvir 400 mg/ Ledipasvir 90 mg Tablets - Lot Open-Dish Study [30°C/75%RH]

評価

3.2.P.8.3 － Sofosbuvir 400 mg/ Ledipasvir 90 mg Tablets - Lot Photostability Study

評価

3.2.P.8.3 － Sofosbuvir 400 mg/ Ledipasvir 90 mg Tablets - Lot Stress Study [5°C]

評価

3.2.P.8.3 － Sofosbuvir 400 mg/ Ledipasvir 90 mg Tablets - Lot Stress Study [50°C]

評価

3.2.P.8.3 － Sofosbuvir 400 mg/ Ledipasvir 90 mg Tablets - Lot Stress Study [25°C/80%RH]

評価

3.2.P.8.3 － Sofosbuvir 400 mg/Ledipasvir 90 mg Tablets - Lot (18 箇月データ追加)

評価


評価


評価

3.2.A その他

3.2.A.1 製造施設及び設備


3.2.A.1 － 3.2.A.1 Facilities and Equipment 評価


13

3.2.A.2 外来性感染性物質の安全性評価


3.2.A.2 － 3.2.A.2 Adventitious Agents Safety Information 評価

3.2.A.3 添加剤


3.2.A.3 － 3.2.A.3 Excipients 評価

3.2.R 各極の要求資料

提出資料なし

3.3 参考文献

資料番号試験番号著者、表題、掲載誌など評価/参考

3.3.1 － Qiang Yang, et al., Controlling the Genotoxins Ethyl Chloride and Methyl Chloride Formed During the Preparation of Amine Hydrochloride Salts from Solutions of Ethanol and Methanol. Organic Process Research & Development, 13, 786-791 (2009).

参考

3.3.2 － Richard J., Sr. Sax’s dangerous properties of industrial materials - 11th ed. Lewis. John Wiley & Sons, Inc. 2004.

参考

3.3.3 － Monograph for “Copovidone (Copolyvidone)”, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition, American Pharmaceutical Association, 212-214 (2012).

参考

3.3.4 － Monograph for “Cellulose, Microcrystalline”, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition, American Pharmaceutical Association, 140-144 (2012).

参考

3.3.5 － Monograph for “Lactose, Monohydrate”, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sevent Edition, American Pharmaceutical Association, 415-420 (2012).

参考

3.3.6 － Monograph for “Croscarmellose Sodium” Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition, American Pharmaceutical Association, 224-226 (2012).

参考

3.3.7 － Monograph for “Magnesium Stearate”, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition, American Pharmaceutical Association, 457-462 (2012).

参考

3.3.8 － Monograph for “Colloidal Silicon Dioxide”, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition, American Pharmaceutical Association, 198-201 (2012).

参考

3.3.9 － Bruno C. Hancock, Sheri L. Shamblin, and George Zografi, Molecular Mobility of Amorphous

参考


14

資料番号試験番号著者、表題、掲載誌など評価/参考 Pharmaceutical Solids Below Their Glass Transition Temperatures, Pharmaceutical Research, Vol. 12, No. 6 (1995).

3.3.10 － Amrit Paudel, et al., Manufacturing of solid dispersions of poorly water soluble drugs by spray drying: Formulation and process considerations, International Journal of Pharmaceutics, 453, 253-284 (2013).

参考

3.3.11 － Win Loung Chiou and Sidney Riegelman, Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems, Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 60, Number 9 (September 1971).

参考

3.3.12 － Owen I. Corrigan, Mechanisms of Dissolution of Fast Release Solid Dispersions, Drug Development and Industrial Pharmacy, 11 (2&3), 697-724 (1985).

参考

3.3.13 － Reinhard Vehring, Pharmaceutical Particle Engineering via Spray Drying, Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 5 May 2008.

参考

3.3.14 － Pia Thybo, et al., Scaling Up the Spray Drying Process from Pilot to Production Scale Using an Atomized Droplet Size Criterion, Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 7, July 2008.

参考


15

第 4 部（モジュール 4）：非臨床試験報告書

該当せず

4.2.1 薬理試験

4.2.1.1 効力を裏付ける試験


4.2.1.1.1 PC-256-2037 Antiviral Activity of GS-5885 Against Genotype 1 to 6 HCV

評価

4.2.1.1.2 PC-281-2007 Antiviral Activity and Selectivity of GS-5816 Against HCV Genotypes 1 to 6

参考

4.2.1.1.3 PC-256-2014 Antiviral Activity of GS-5885 Against Genotype 2a Infectious Hepatitis C Virus

評価

4.2.1.1.4 PC-256-2032 Susceptibility of Treatment-naïve HCV Genotype 1 Clinical Isolates to Ledipasvir and GS-5816

評価

4.2.1.1.5 PC-256-2029 Virology Study Report for GS-US-256-0102 評価

4.2.1.1.6 PC-256-2016 In Vitro Selection of Resistance to GS-5885 and Genotypic and Phenotypic Analyses of GS-5885 Resistance Mutations

評価

4.2.1.1.7 PC-256-2031 In Vitro Selection of Resistance to GS-5885 and Genotypic and Phenotypic Analyses of GS-5885 Resistance Mutations in Genotype 1a Replicons

評価

4.2.1.1.8 PC-256-2017 Cross Resistance Profile of GS-5885 Against Known HCV Drug-Resistance Mutations

評価

4.2.1.1.9 PC-281-2023 In Vitro Potency of GS-5816 against Genotype 1a NS5A Resistance Associated Variants

参考

4.2.1.1.10 PC-256-2033 Cross-Resistance and Fitness of HCV NS3, NS5A, and NS5B Single, Double, and Triple Class Mutants with Sofosbuvir and other anti-HCV Agents

評価

4.2.1.1.11 PC-334-2010 In Vitro Selection of Resistance to Sofosbuvir in Genotype 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a and 6a Replicons

評価

4.2.1.1.12 PC-334-2006 Activity of GS-7977 against NS5A and NS5B Mutant Replicons

評価

4.2.1.1.13 PC-334-2004 Combination Activity of GS-7977 and GS-5885, GS-5816, GS-9190, GS-9669, GS-9451, or Ribavirin In Vitro

評価

4.2.1.1.14 PC-334-2014 Combination Activity of Sofosbuvir and GS-5885 or GS-5816 In Vitro in Genotype 1-4 Replicons

評価


16

4.2.1.2 副次的薬理試験


4.2.1.2.1 PC-256-2018 Antiviral Selectivity of GS-5885 評価

4.2.1.2.2 PC-256-2036 In Vitro Antiviral Specificity of Ledipasvir 評価

4.2.1.2.3 PC-256-2013 Antiviral Activity and Cytotoxicity of GS-5885 in Genotype 1a, 1b and 2a HCV Replicon Cell Lines

評価

4.2.1.2.4 PC-256-2020 MDS Pharma Services Pharmacology Data Report on Compound GL-560, GS-5885 For Gilead Sciences Inc

評価

4.2.1.2.5 PC-256-2019 Activity of GS-5885 Against Recombinant HCV Enzymes and the HCV IRES in Biochemical Assays

評価

4.2.1.2.6 PC-256-2011 Primary Screen Report 評価

4.2.1.3 安全性薬理試験


4.2.1.3.1 PC-256-2007 Central Nervous System Safety Pharmacology Evaluation of GS-5885 following Oral Gavage Administration to Male Ratsts

評価

4.2.1.3.2 PC-256-2008 Effects of GS-5885 on Cloned hERG Potassium Channels Expressed in Human Embryonic Kidney Cells

評価

4.2.1.3.3 PC-256-2005 Cardiovascular Safety Pharmacology Evaluation of GS-5885 Administered by Oral Gavage to Male Telemetry-Instrumented Conscious Dogs

評価

4.2.1.3.4 PC-256-2006 Respiratory Safety Pharmacology Evaluation of GS-5885 Using Head-Out Plethysmography following Oral Gavage Administration to Male Rats

評価

4.2.1.4 薬力学的薬物相互作用試験


4.2.1.4.1 PC-256-2015 In Vitro Antiviral Activity and Cytotoxicity of GS-5885 in Combination with Other Classes of HCV Inhibitors

評価

4.2.1.4.2 PC-256-2035 In Vitro Combination Activity of Ledipasvir with other HCV Inhibitors

評価

4.2.1.4.3 PC-256-2034 In Vitro Combination Activity of Ledipasvir with Common HIV Inhibitors

評価

4.2.2 薬物動態試験

4.2.2.1 分析法及びバリデーション報告書


4.2.2.1.1 BA-256-2009 Abbreviated Validation of a Method for the Determination of GS-5885 in Mouse Plasma by HPLC with MS/MS Detection

評価


17


4.2.2.1.2 BA-256-2011 Validation of a Method for the Determination of GS-5885 in Mouse Plasma by HPLC with MS/MS Detection

評価

4.2.2.1.3 BA-256-2002 Validation of a Method for the Determination of GS-5885 in Rat Plasma by HPLC with MS/MS Detection

評価

4.2.2.1.4 BA-256-2003 Abbreviated Validation of a Method for the Determination of GS-5885 in Dog Plasma by HPLC with MS/MS Detection

評価

4.2.2.1.5 BA-256-2004 Abbreviated Validation of a Method for the Determination of GS-5885 in Rabbit Plasma by HPLC with MS/MS Detection

評価

4.2.2.1.6 BA-256-2005 Validation of a Method for the Determination of GS-5885 in Dog Plasma (K3EDTA) by Liquid Chromatography-tandem Mass Spectrometry (LC-MS/MS)

評価

4.2.2.1.7 BA-256-2006 Partial Validation of a Method for the Assessment of the Impact of Co-administered Drugs on the Quantitation of GS-5885 in Dog Plasma (K3EDTA) by Liquid Chromatography-tandem Mass Spectrometry (LC-MS/MS)

評価

4.2.2.1.8 BA-256-2007 Partial Validation of a Method for the Determination of GS-5885 in Rat Plasma (K3EDTA) by Liquid Chromatography-tandem Mass Spectrometry (LC-MS/MS)

評価

4.2.2.1.9 BA-256-2008 Partial Validation of a Method for the Assessment of the Impact of Co-administered Drugs on the Quantitation of GS-5885 in Rat Plasma (K3EDTA) by Liquid Chromatography-tandem Mass Spectrometry (LC-MS/MS)

評価

4.2.2.2 吸収


4.2.2.2.1 AD-256-2108 Permeability of GS-5885 across Caco-2 Cell Monolayers

評価

4.2.2.2.2 AD-256-2102 Pharmacokinetics of GS-5885 in Sprague-Dawley Rats 評価

4.2.2.2.3 AD-256-2103 Pharmacokinetics of GS-5885 in Male beagle dogs 評価

4.2.2.2.4 AD-256-2104 Pharmacokinetics of GS-5885 in Cynomolgus Monkeys 評価

4.2.2.2.5 AD-256-2135 Pharmacokinetics of GS-5885 Following Single Oral Doses to Male and Female CD-1 Mice

評価

4.2.2.2.6 AD-256-2131 Determination of the Pharmacokinetics of GS-5885 After a Single Oral Gavage Dose to Male 001178-W (wild type) Mice

評価

4.2.2.2.7 AD-256-2129 Pharmacokinetics of GS-5885 Following Oral Suspension Doses to Non-fasted Male SD Rats

評価

4.2.2.2.8 AD-256-2116 Pharmacokinetics of GS-5885 Following Single Ascending Oral Doses in Sprague-Dawley Rats

評価

4.2.2.2.9 AD-256-2152 Pharmacokinetic Study of GS-5885 in Female Rabbits 評価


18

4.2.2.3 分布


4.2.2.3.1 AD-256-2136 Pharmacokinetics, Absorption, Distribution, and Excretion of 14C-GS-5885 Following Oral Administration to Mice

評価

4.2.2.3.2 AD-256-2083 Pharmacokinetics, Absorption, Distribution, and Excretion of 14C-GS-5885 Following Oral Administration to Rats

評価

4.2.2.3.3 AD-256-2094 In Vitro Determination of GS-5885 Protein Binding by Equilibrium Dialysis

評価

4.2.2.4 代謝


4.2.2.4.1 AD-256-2137 Profiling and Identification of Metabolites in Selected Plasma, Urine, and Feces Samples from Mice After Oral Administration of 14C-GS-5885

評価

4.2.2.4.2 AD-256-2084 Profiling and Identification of Metabolites in Selected Plasma, Bile, and Feces Samples from Rats after Oral Administration of 14C-GS-5885

評価

4.2.2.4.3 AD-256-2128 Profiling and Identification of Metabolites in Selected Plasma, Urine, Bile, and Feces Samples from Dogs after Oral Administration of 14C-GS-5885

評価

4.2.2.4.4 AD-256-2138 In Vitro Metabolic Stability of GS-5885 in Hepatic Subcellular Fraction from CD-1 Mice

評価

4.2.2.4.5 AD-256-2095 In Vitro Metabolic Stability of GS-5885 in Hepatic Subcellular Fractions from Human, Dog, Rat and Monkey and in Cryopreserved Human Hepatocytes

評価

4.2.2.4.6 AD-256-2098 Cytochrome P450 Phenotyping of GS-5885 評価

4.2.2.5 排泄


4.2.2.5.1 AD-256-2127 Pharmacokinetics, Absorption, and Excretion of 14C-GS-5885 Following Oral Administration to Intact and Bile Duct-Cannulated Dogs

評価

4.2.2.5.2 AD-256-2105 Pharmacokinetics of GS-5885 in Bile-Duct Cannulated Beagle Dogs

評価

4.2.2.6 薬物動態学的薬物相互作用


4.2.2.6.1 AD-256-2096 In Vitro Assessment of Human Liver Cytochrome P450 Inhibition Potential of GS-5885

評価

4.2.2.6.2 AD-256-2133 In Vitro Assessment of Human CYP2B6 Inhibition Potential of GS-5885

評価

4.2.2.6.3 AD-256-2132 In Vitro Assessment of Human UGT1A1 Inhibition Potential of GS-5885

評価


19


4.2.2.6.4 AD-256-2144 Effect of P-glycoprotein Expression on Ledipasvir Accumulation in vitro

評価

4.2.2.6.5 AD-256-2150 Effect of BCRP Expression on Ledipasvir Cellular Accumulation in vitro

評価

4.2.2.6.6 AD-256-2109 Effect of GS-5885 on the accumulation of model substrates in P-glycoprotein (Pgp), multidrug resistance associated protein 2 (MRP2) and breast cancer resistance protein (BCRP) over-expressing cells

評価

4.2.2.6.7 AD-256-2139 In Vitro Assessment of Ledipasvir as a Substrate for Human OATP1B1 and OATP1B3

評価

4.2.2.6.8 AD-256-2134 In Vitro Assessment of GS-5885 Inhibition of Human OATP1B1 and OATP1B3

評価

4.2.2.6.9 AD-256-2143 In Vitro Inhibition and Substrate Studies of Ledipasvir with Human OCT1 Transporter

評価

4.2.2.6.10 AD-256-2140 In Vitro Inhibition Studies of Ledipasvir with Human MRP4, BSEP, OAT1, OAT3, OCT2 and MATE1 Transporters

評価

4.2.2.6.11 AD-337-2001 Effect of Sofosbuvir and Ledipasvir on the Bi-directional Permeability of Tenofovir Disoproxil Fumarate through Caco-2 Monolayers

評価

4.2.2.6.12 AD-256-2097 Induction of Metabolizing Enzymes by GS-5885 評価

4.2.2.6.13 AD-256-2146 Evaluation of Induction Potential of GS-5885 in Cultured Human Hepatocytes

評価

4.2.2.6.14 AD-334-2002 Effect of HCV Inhibitors from Different Classes GS-5885, GS-9451, GS-9190, GS-5816 and GS-9669 on the Bidirectional Permeability of GS-7977 Through Monolayers of Caco-2 Cells

参考

4.2.2.6.15 AD-334-2010 Effect of either cytochrome P450 or HCV inhibitors on Triphosphate Formation in Primary Human Hepatocytes Following Incubation with GS-7977

参考

4.2.2.7 その他の薬物動態試験

提出資料なし

4.2.3 毒性試験

4.2.3.1 単回投与毒性試験

提出資料なし

4.2.3.2 反復投与毒性試験


4.2.3.2.1 TX-256-2018 4-Week Oral Gavage Dose Range-Finding Toxicity and Toxicokinetic Study with GS-5885 in Model 001178-W (Wild-Type), CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic Mice

評価


20


4.2.3.2.2 TX-256-2003 2-Week Oral Gavage Toxicity and Toxicokinetic Study with GS-5885 in Rats

評価

4.2.3.2.3 TX-256-2008 26-Week Oral Gavage Toxicity and Toxicokinetic Study of GS-5885 in Rats with a 13-Week Interim Necropsy and a 4-Week Recovery Phase

評価

4.2.3.2.4 TX-256-2004 2-Week Oral Gavage Toxicity and Toxicokinetic Study with GS-5885 in Beagle Dogs

評価

4.2.3.2.5 TX-256-2009 39-Week Oral Gavage Toxicity and Toxicokinetic Study of GS-5885 in Dogs with a 13-Week Interim Necropsy and a 4-Week Recovery Phase

評価

4.2.3.3 遺伝毒性試験

4.2.3.3.1 In Vitro 試験


4.2.3.3.1.1 TX-256-2005 Bacterial Reverse Mutation Assay with a Confirmatory Assay with GS-5885

評価

4.2.3.3.1.2 TX-256-2006 Chromosomal Aberrations in Cultured Human Peripheral Blood Lymphocytes with GS-5885

評価

4.2.3.3.2 In Vivo 試験


4.2.3.3.2.1 TX-256-2007 In Vivo Rat Bone Marrow Micronucleus Assay with GS-5885

評価

4.2.3.4 がん原性試験

4.2.3.4.1 長期がん原性試験


4.2.3.4.1.1 TX-256-2019 26-Week Oral Gavage Carcinogenicity and Toxicokinetic Study with GS‑5885 in RasH2 [001178-T (hemizygous), CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic] Mice

評価

4.2.3.4.2 短期又は中期がん原性試験

提出資料なし

4.2.3.4.3 その他の試験

提出資料なし


21

4.2.3.5 生殖発生毒性試験

4.2.3.5.1 受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験


4.2.3.5.1.1 TX-256-2017 Study of Fertility and Early Embryonic Development to Implantation of GS-5885 Administered by Oral (Gavage) in Rats

評価

4.2.3.5.2 胚・胎児発生に関する試験


4.2.3.5.2.1 TX-256-2011 Oral Gavage Dose Range-Finding Developmental Toxicity and Toxicokinetic Study with GS-5885 in Rats

評価

4.2.3.5.2.2 TX-256-2012 Oral Gavage Study for Effects on Embryo-Fetal Development with GS-5885 in Rats

評価

4.2.3.5.2.3 TX-256-2010 Oral Gavage Dose Range-Finding Developmental Toxicity and Toxicokinetic Study with GS-5885 in Rabbits

評価

4.2.3.5.2.4 TX-256-2013 Oral Gavage Study for Effects on Embryo-Fetal Development with GS-5885 in Rabbits

評価

4.2.3.5.3 出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験


4.2.3.5.3.1 TX-256-2020 An Oral (Gavage) Study of the Effects of GS-5885 on Pre- and Postnatal Development, Including Maternal Function in Rats

評価

4.2.3.5.4 新生児を用いた試験

提出資料なし

4.2.3.6 局所刺激性試験


4.2.3.6.1 TX-256-2029 GS-5885-03: The Bovine Corneal Opacity and Permeability Assay (BCOP)

評価

4.2.3.6.2 TX-256-2030 GS-5885-03: Skin Irritation to the Rabbit 評価


22

4.2.3.7 その他の毒性試験

4.2.3.7.1 抗原性試験


4.2.3.7.1.1 TX-256-2031 GS-5885-03: Assessment of Skin Sensitization Potential using the Local Lymph Node Assay in the Mouse (Individual animal approach)

評価

4.2.3.7.2 免疫毒性試験

提出資料なし

4.2.3.7.3 毒性発現の機序に関する試験

提出資料なし

4.2.3.7.4 依存性試験

提出資料なし

4.2.3.7.5 代謝物の毒性試験

提出資料なし

4.2.3.7.6 不純物の毒性試験


4.2.3.7.6.1 TX-256-2035 2-Week Oral Gavage Qualification Toxicity and Toxicokinetic Study with GS-5885 in Male Rats

評価

4.2.3.7.7 その他の試験


4.2.3.7.7.1 TX-256-2015 Phototoxicity Evaluation of GS-5885-02 Administered as a Single Oral (Gavage) Dose in Hairless Mice

評価

4.2.3.7.7.2 TX-256-2014 2-Week Oral Gavage Toxicity and Toxicokinetic Study with GS-5885 and GS-5885-02 in Rats

評価


23

4.3 参考文献

資料番号試験番号著者、表題、掲載誌など

4.3.1 － Freundt EC, Lenardo MJ. Interfering with interferons: Hepatitis C virus counters innate immunity. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102(49):17539-40.

4.3.2 － Huang Y, Staschke K, De Francesco R, Tan SL. Phosphorylation of hepatitis C virus NS5A nonstructural protein: a new paradigm for phosphorylation-dependent viral RNA replication? Virology 2007;364(1):1-9.

4.3.3 － Hughes M, Griffin S, Harris M. Domain III of NS5A contributes to both RNA replication and assembly of hepatitis C virus particles. J Gen Virol 2009;90(Pt 6):1329-34.

4.3.4 － Lam AM, Espiritu C, Bansal S, Micolochick Steuer HM, Niu C, Zennou V, et al. Genotype and Subtype Profiling of PSI-7977 as a Nucleotide Inhibitor of Hepatitis C Virus. Antimicrob Agents Chemother 2012;56(6):3359-68.

4.3.5 － Macdonald A, Harris M. Hepatitis C virus NS5A: tales of a promiscuous protein. J Gen Virol 2004;85(Pt 9):2485-502.

4.3.6 － Pietschmann T, Lohmann V, Rutter G, Kurpanek K, Bartenschlager R. Characterization of cell lines carrying self-replicating hepatitis C virus RNAs. J Virol 2001;75(3):1252-64.

4.3.7 － Prichard MN, Shipman C, Jr. Analysis of combinations of antiviral drugs and design of effective multidrug therapies. Antivir Ther 1996;1 (1):9-20.

4.3.8 － Tellinghuisen TL, Foss KL, Treadaway J. Regulation of hepatitis C virion production via phosphorylation of the NS5A protein. PLoS pathogens 2008;4(3):e1000032.


24

第 5 部（モジュール 5）：臨床試験報告書

5.1 第 5 部（モジュール 5）目次

該当せず

5.2 全臨床試験一覧表

5.3 臨床試験報告書

5.3.1 生物薬剤学試験報告書

5.3.1.1 バイオアベイラビリティ（BA）試験報告書

提出資料なし

5.3.1.2 比較 BA 試験及び生物学的同等性（BE）試験報告書


5.3.1.2.1 GS-US-256-0110 A Phase 1 Study to Evaluate the Relative Bioavailability and Safety of a New Tablet Formulation of GS-5885 and the Effect of Acid Reducing Agents on the New Tablet Formulation

参考

5.3.1.2.2 GS-US-337-0101 A Phase 1 Single-Dose Study to Evaluate the Relative Bioavailability and the Effect of Food on GS-7977 and GS-5885 Fixed-Dose Combination Tablets in Healthy Volunteers

参考

5.3.1.3 In Vitro - In Vivo の関連を検討した試験報告書

提出資料なし

5.3.1.4 生物学的及び理化学的分析法検討報告書


5.3.1.4.1 20268v1 Validation of Standard Bioanalytical Method No. M_GS5885_HUMAN_PLASMA_V1: “Determination of GS-5885 in Human Plasma by LC/MS/MS”

NA

5.3.1.4.2 BA1513 Validation of an LC-MS/MS method for the determination of TMC435350 in human EDTA plasma samples.

NA

5.3.1.4.3 BA1513 Re-validation of stability parameters for the quantification of TMC435 in human plasma samples.

NA

5.3.1.4.4 BA883 Validation of an LC-MS/MS method for the determination of TMC435350 (JNJ-38733214) in human EDTA plasma.

NA

5.3.1.4.5 -2100-984 Validation of a Method for the Determination of Raltegravir in Human Plasma by HPLC with MS/MS Detection

NA

5.3.1.4.6 -6511-369 Validation of a Method for the Determination of GS-9350 in Human Plasma by HPLC with MS/MS Detection

NA


25


5.3.1.4.7 -8241689 Validation of a Method for the Determination of GS-6620, GS-465124, and GS-441285 in Human Plasma by HPLC with MS/MS Detection

NA

5.3.1.4.8 -8243883 Validation of a Method for the Determination of GS-9669 in Human Plasma by HPLC with MS/MS Detection

NA

5.3.1.4.9 LCMSC-556 Quantitation of MK-5172 in Human Plasma via HPLC with MS/MS Detection

NA

5.3.1.4.10 42-0604 DETERMINATION OF ABACAVIR IN HUMAN PLASMA BY LC/MS/MS

NA

5.3.1.4.11 42-0612 Validation of a Method for the Determination of Ribavirin in Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.12 42-0728 Validation of a Method for the Determination of 17-Desacetyl Norgestimate in Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.13 42-0831 Validation of a Method for the Determination of Emtricitabine and Tenofovir in Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.14 42-0931 Validation of a Method for the Determination of Ethinyl Estradiol in Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.15 42-1016 Partial Validation of a Method for the Determination of Digoxin in Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.16 42-1043 Validation of a Method for the Determination of Rosuvastatin in Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.17 42-1102 Validation of a Method for the Determination of Rilpivirine in Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.18 42-1207 Partial Validation of a Method for the Determination of Zidovudine (AZT) and Lamivudine (3TC) in Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.19 42-1216 Validation of a Method for the Determination of Efavirenz in Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.20 42-1226 Validation of a Method for the Determination of Norgestrel and Norgestimate in Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.21 60-0820 Validation of a Method for the Determination of GS-9190 in Human Plasma by LC-MS/MS

NA


NA

5.3.1.4.23 60-1024 Partial Validation of a Method for the Determination of GS-9256 in Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.24 60-1028 Validation of a Method for the Determination of GS-5885 in K2EDTA Human Plasma by LC-MS/MS

NA


NA


NA

5.3.1.4.27 60-1217 Validation of a Method for the Determination of GS-5885 in Human Urine by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.28 60-1323 Validation of a Method for the Determination of GS-7977, GS-566500, and GS-331007 in Human Plasma by LC-MS/MS

NA


26


5.3.1.4.29 60-1323 Validation of a Method for the Determination of GS-7977, GS-566500, and GS-331007 in Human Plasma by LC-MS/MS amendment-1

NA

5.3.1.4.30 60-1350 Partial Validation of a Method for the Determination of Tenofovir in Human Urine by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.31 86-0901 Validation of a Method for the Determination of PSI-7851, PSI-352707, PSI-6206, and PSI-7411 in K2EDTA Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.32 86-0902 Validation of a Method for the Determination of PSI-7851, PSI-352707, and PSI-6206 in Human Urine by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.33 86-0931 Validation of a Method for the Determination of PSI-352938 in Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.34 86-0938 Partial Validation of a Method for the Determination of PSI-7977, PSI-352707, and PSI-6206 in Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.35 86-0961 Partial Validation of a Method for the Determination of PSI-7977 in Human Urine by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.36 86-1003 Validation of a Method for the Determination of PSI-352938 in Human Urine by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.37 VS-00921 Validation of a Method for the Determination of Cyclosporin in Human K2EDTA Whole Blood Samples by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.38 VS-00922 Validation of a Method for the Determination of Pravastatin in Human K2EDTA Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.39 VS-00922-a Partial Validation of a Method for the Determination of Pravastatin in K2EDTA Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.40 TSLR06-204 Quantitative Determination of Atazanavir and Ritonavir in Human Plasma by LC/MS/MS

NA

5.3.1.4.41 TSLR09-081 Quantitative Determination of Raltegravir in Human Plasma by LC/MS/MS

NA

5.3.1.4.42 TSLR09-114 Quantitative Determination of Tenofovir and Emtricitabine in Human Plasma (EDTA) by LC/MS/MS

NA

5.3.1.4.43 TSLR11-078 Quantitative Determination of Abacavir, Lamivudine, Etravirine, Saquinavir, Stavudine, Zidovudine, Darunavir, and Nevirapine in Human Plasma (EDTA) by LC/MS/MS

NA

5.3.1.4.44 TSLR11-209 Validation of a Method for the Quantitative Determination of GS-5885 in K2EDTA Human Plasma by LC-MS/MS

NA


NA


NA

5.3.1.4.47 TSLR11-212 Quantitative Determination of Efavirenz in Human Plasma (EDTA) by LC/MS/MS

NA

5.3.1.4.48 TSLR12-103 Validation of a Method for the Quantitative Determination of GS-7977, GS-566500 and GS-331007 in K2EDTA Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.49 TSLR12-162 Quantitative Determination of Rilpivirine in Human Plasma (EDTA) by LC/MS/MS

NA


27


5.3.1.4.50 TSLR12-165 Validation of a Method for the Quantitative Determination of GS-9137 and GS-9350 in K2EDTA Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.1.4.51 60-1331A-C Long-term Storage Stability and Freeze/Thaw Stability of Combination Drugs (GS-7977 + GS-566500 + GS-331007 + Ribavirin + GS-5885 + PEG-Interferon) in Human Plasma by LC-MS/MS

NA

5.3.2 ヒト生体試料を用いた薬物動態関連の試験報告書

5.3.2.1 血漿蛋白結合試験報告書

提出資料なし

5.3.2.2 肝代謝及び薬物相互作用試験報告書

提出資料なし

5.3.2.3 他のヒト生体試料を用いた試験報告書

提出資料なし

5.3.3 臨床薬物動態（PK）試験報告書

5.3.3.1 健康被験者における PK 及び初期忍容性試験報告書


5.3.3.1.1 GS-US-256-0101 A Phase 1, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Escalating, Single, Oral Doses of GS-5885 in Healthy Subjects

参考

5.3.3.1.2 GS-US-256-0108 A Phase 1 Study to Evaluate the Pharmacokinetics, Metabolism and Excretion of GS-5885

参考

5.3.3.1.3 GS-US-334-0111 A Phase 1 Single Dose Study to Investigate the Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of GS-7977 and GS-7977/GS-5885 FDC in Healthy Japanese and Caucasian Subjects

評価

5.3.3.2 患者における PK 及び初期忍容性試験報告書


5.3.3.2.1 GS-US-256-0102 A Phase 1, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Antiviral Activity of Escalating, Multiple, Oral Doses of GS-5885 in Treatment Naive Subjects with Chronic Genotype 1 Hepatitis C Virus Infection

参考


28

5.3.3.3 内因性要因を検討した PK 試験報告書


5.3.3.3.1 GS-US-248-0117 A Phase 1 Open-Label, Parallel-Group, Multiple-Dose Study to Evaluate the Pharmacokinetics of the Combination of GS-5885/GS-9451 ± tegobuvir in Subjects with Normal and Moderately Impaired Hepatic Function

参考

5.3.3.3.2 GS-US-344-0101 A Phase 1 Open-Label, Parallel-Group, Single-Dose Study to Evaluate the Pharmacokinetics of GS-5885 in Subjects with Normal Hepatic Function and Severe Hepatic Impairment

参考

5.3.3.3.3 GS-US-344-0108 A Phase 1, Open-Label, Parallel-Group, Single-Dose Study to Evaluate the Pharmacokinetics of Ledipasvir in Subjects with Normal Renal Function and Severe Renal Impairment

参考

5.3.3.4 外因性要因を検討した PK 試験報告書


5.3.3.4.1 GS-US-119-0113 A Phase 1 Study to Evaluate the Effect of GS-9451+GS-5885 on the Pharmacokinetics of GS-6620

参考

5.3.3.4.2 GS-US-169-0105 A Phase 1 Study to Evaluate the Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of GS-9451 and GS-5885 Tablet Formulations and the Effect of Acid Reducing Agents on GS-9451 Tablet Formulations in Healthy Volunteers

参考

5.3.3.4.3 GS-US-248-0102 A Phase 1, Open-label, Parallel Group, Multiple-dose Study of the Safety, Tolerability and Pharmacokinetic Drug-drug Interaction of Dual and Triple Combinations of Direct-acting Oral Antivirals for the Treatment of HCV Infection

参考

5.3.3.4.4 GS-US-248-0104 A Phase 1 Study to Evaluate the Relative Bioavailability and Pharmacokinetics of GS-9451 and GS-5885 upon Coadministration with a Representative H2-Receptor Antagonist or a Proton Pump Inhibitor

参考

5.3.3.4.5 GS-US-248-0107 A Phase 1, Open-label, Cross-over, Multiple-dose Study of the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetic Drug-Drug Interaction of Combinations of Direct-acting Oral Antivirals for the Treatment of HCV Infection

参考

5.3.3.4.6 GS-US-248-0125 A Phase 1 Study to Evaluate Transporter-Mediated Drug-Drug Interactions Between Oral Antiviral (OAV) Combinations GS-9451/GS-5885/Tegobuvir and Probe Drugs

参考

5.3.3.4.7 GS-US-248-0127 A Phase 1, Open-label, Pharmacokinetic Drug-Drug Interaction Study Between Oral Anti-Viral (OAV) Combinations GS-9451+GS-5885+tegobuvir and Atripla (R) (EFV/FTC/TDF)

参考

5.3.3.4.8 GS-US-256-0129 A Phase 1, Randomized, Open-label, Pharmacokinetic Drug-drug Interaction Study of TMC435 and GS-5885

参考

5.3.3.4.9 GS-US-334-0101 A Phase 1 Study to Evaluate the Effect of GS-5885 and GS-9669 on the Pharmacokinetics of GS-7977 and its Metabolites

参考

5.3.3.4.10 GS-US-334-0146 A Phase 1, Open Label, Drug Interaction Study Evaluating the Effect of Sofosbuvir or GS-5885 on the Pharmacokinetics of a Representative Hormonal Contraceptive Medication,

参考


29

資料番号試験番号報告書の表題評価/参考 Norgestimate/Ethinyl Estradiol

5.3.3.4.11 GS-US-334-0148 A Phase 1, Open-label, Pharmacokinetic Drug-Drug Interaction Study Between Sofosbuvir and GS-9451 in Healthy Subjects

参考

5.3.3.4.12 GS-US-337-0127 A Phase 1 Study to Evaluate Pharmacokinetic Drug-Drug Interactions between Sofosbuvir/Ledipasvir (SOF/LDV) Fixed-Dose Combination (FDC) Tablet and Antiretroviral Regimens Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (EFV/FTC/TDF; Atripla R) or Emtricitabine/Rilpivirine/ Tenofovir Disoproxil Fumarate (FTC/RPV/TDF; Complera R), and the Relative Bioavailability and Pharmacokinetics of SOF/LDV FDC upon Administration with a Representative H2-Receptor Antagonist or a Proton Pump Inhibitor

参考

5.3.3.4.13 GS-US-337-0128 A Phase 1 Study to Evaluate Pharmacokinetic Drug-Drug Interaction between Sofosbuvir/Ledipasvir (SOF/LDV) Fixed Dose Combination Tablet (FDC) and Abacavir/Lamivudine (Epzicom R)

参考

5.3.3.4.14 GS-US-344-0102 A Phase 1, Open-Label, Pharmacokinetic Drug-Drug Interaction Study Between GS-5885 and Antiretrovirals Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (EFV/FTC/TDF), a Boosted Protease Inhibitor, Darunavir plus Ritonavir (DRV/r), a Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, Rilpivirine (RPV), an Integrase Inhibitor, Raltegravir (RAL), and Between Sofosbuvir/GS-5885 FDC and a Boosted Integrase Inhibitor Elvitegravir plus Cobicistat (EVG+COBI) or a Boosted Protease Inhibitor, Atazanavir plus Ritonavir (ATV+RTV)

参考

5.3.3.4.15 MK-5172-pn023 A Placebo-Controlled, Blinded, 3-Period, Partial-Crossover Study to Evaluate the 2-Way Interaction of MK-5172 and GS-5885 in Healthy Adult Subjects

参考

5.3.3.4.16 GS-US-337-1306 A Phase 1 Study to Evaluate Pharmacokinetic Drug-Drug Interaction Potential between Sofosbuvir/Ledipasvir (SOF/LDV) Fixed-Dose Combination (FDC) Tablet and HIV Antiretroviral Regimens Ritonavir-boosted Atazanavir (ATV plus RTV) plus Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (FTC/TDF) or Ritonavir-boosted Darunavir (DRV plus RTV) plus FTC/TDF or Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (EVG/COBI/FTC/TDF)

参考

5.3.3.4.17 GS-US-337-1501 A Phase 1 Study to Evaluate Pharmacokinetic Drug-Drug Interaction Potential between Ledipasvir/Sofosbuvir (LDV/SOF) Fixed-Dose Combination (FDC) Tablet and HIV Antiretroviral Regimen Dolutegravir (DTG) plus Emtricitabine/Tenofovir DF (FTC/TDF)

参考

5.3.3.5 ポピュレーション PK 試験報告書


5.3.3.5.1 NA Population Pharmacokinetic Analysis For Sofosbuvir NA


30


5.3.3.5.2 NA Population Pharmacokinetic Analysis For GS-331007 NA 5.3.3.5.3 NA Population Pharmacokinetics Analysis For Ledipasvir NA

5.3.4 臨床薬力学（PD）試験報告書

5.3.4.1 健康被験者における PD 試験及び PK/PD 試験報告書


5.3.4.1.1 GS-US-344-0109 A Phase 1, Partially-Blinded, Randomized, Placebo- and Positive-Controlled Study to Evaluate the Effect of Ledipasvir (GS-5885) on the QT/QTc Interval in Healthy Subjects

評価

5.3.4.2 患者における PD 試験及び PK/PD 試験報告書


5.3.4.2.1 NA PK/PD 解析図表－

5.3.5 有効性及び安全性試験報告書

5.3.5.1 申請する適応症に関する比較対照試験報告書


5.3.5.1.1 GS-US-337-0113 A Phase 3b, Randomized, Multicenter, Open Label Study to Investigate the Efficacy and Safety of Sofosbuvir/Ledipasvir Fixed Dose Combination ± Ribavirin in Treatment Naïve and Treatment Experienced Japanese Subjects with Chronic Genotype 1 HCV Infection

評価

5.3.5.1.2 GS-US-337-0102 (ION-1)

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-Label Study to Investigate the Efficacy and Safety of Sofosbuvir/GS-5885 Fixed-Dose Combination ± Ribavirin for 12 and 24 Weeks in Treatment-Naive Subjects with Chronic Genotype 1 HCV Infection

評価

5.3.5.1.3 GS-US-337-0108 (ION-3)

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-Label Study to Investigate the Efficacy and Safety of Sofosbuvir/Ledipasvir Fixed-Dose Combination ± Ribavirin for 8 Weeks and Sofosbuvir/Ledipasvir Fixed-Dose Combination for 12 Weeks in Treatment-Naive Subjects with Chronic Genotype 1 HCV Infection

評価

5.3.5.1.4 GS-US-337-0109 (ION-2)

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-Label Study to Investigate the Efficacy and Safety of Sofosbuvir/GS-5885 Fixed-Dose Combination ± Ribavirin for 12 and 24 Weeks in Treatment-Experienced Subjects with Chronic Genotype 1 HCV Infection

評価

5.3.5.1.5 GS-US-337-0118 (LONESTAR)

A Phase 2, Randomized, Open-Label Study of Sofosbuvir/GS-5885 Fixed-Dose Combination ± Ribavirin in Subjects with Chronic Genotype 1 HCV Infection

参考


31


5.3.5.1.6 P7977-0523 (ELECTRON)

A Multi-center, Open-Labeled Exploratory Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics following Oral Administration of PSI-7977 400 mg and Ribavirin for 12 Weeks With and Without Pegylated Interferon in Treatment-Naïve Patients with Chronic HCV Infection Genotype 2 or Genotype 3

参考

5.3.5.2 非対照試験報告書

提出資料なし

5.3.5.3 複数の試験成績を併せて解析した報告書


5.3.5.3.1 － ISE-Integrated Summary of Effectiveness (ISE) NA

5.3.5.3.2 － ISS-Integrated Summary of Safety (ISS) NA

5.3.5.4 その他の試験報告書


5.3.5.4.1 GS-US-248-0120 A Phase 2 Randomized, Open-Label Study of GS-5885 Administered Concomitantly with GS-9451, Tegobuvir and Ribavirin (RBV) to Treatment-Naive Subjects with Chronic Genotype 1 HCV Infection

参考

5.3.5.4.2 GS-US-248-0121 A Phase 2 Randomized, Open-Label, Exploratory Trial of GS-5885, GS-9451 with Peginterferon Alfa 2a (PEG) and Ribavirin (RBV) in Treatment-Naive Subjects with Chronic Genotype 1 Hepatitis C Virus Infection and IL28B CC Genotype

参考

5.3.5.4.3 GS-US-248-0131 A Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of GS-5885, GS-9451, Tegobuvir and Ribavirin (RBV) Compared with GS-5885, GS-9451 with Tegobuvir or RBV in Treatment-Experienced Subjects with Chronic Genotype 1a or 1b Hepatitis C Virus (HCV) Infection

参考

5.3.5.4.4 GS-US-248-0132 A Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of GS-5885, GS-9451, Tegobuvir and Ribavirin (RBV) Compared with GS-5885, GS-9451 with Tegobuvir or RBV in Treatment-Experienced Subjects with Chronic Genotype 1a or 1b Hepatitis C Virus (HCV) Infection

参考

5.3.5.4.5 GS-US-256-0124 A Phase 2b, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial Evaluating Response Guided Therapy using Combinations of Oral Antivirals (GS-5885, tegobuvir, and/or GS-9451) with Peginterferon Alfa 2a and Ribavirin in Treatment Experienced Subjects with Chronic Genotype 1 Hepatitis C Virus Infection

参考

5.3.5.4.6 GS-US-256-0148 A Phase 2b, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial Evaluating Response Guided Therapy with GS-5885 Alone or in Combination with GS-9451 with Peginterferon Alfa 2a and Ribavirin in Treatment Naive Subjects with Chronic Genotype 1 Hepatitis C Virus Infection

参考


32


5.3.5.4.7 P7851-1101 A Double-Blind, Parallel, Randomized, Placebo-Controlled, Single Ascending Dose Study to Investigate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics Following Oral Administration of PSI-7851 to Healthy Volunteers

参考

5.3.5.4.8 P7851-1102 A Double-Blind, Parallel, Randomized, Placebo-Controlled, Multiple Ascending Dose Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics following Oral Administration of PSI-7851 to Patients with Chronic Hepatitis C Infection of Genotype 1

参考

5.3.5.4.9 P2938-0212 (NUCLEAR)

A Two-Part, Double-Blind, Parallel, Randomized, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Multiple Ascending Doses of PSI-352938 and the Combination of PSI-352938 and PSI-7977 in Patients with Genotype 1 Chronic Hepatitis C Infection

参考

5.3.5.4.10 P7977-0724 (ATOMIC)

The ATOMIC Study: A Multicenter, Open-label, Randomized, Duration Finding Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics following Oral Administration of PSI-7977 in Combination with Pegylated Interferon and Ribavirin in Treatment-Naive Patients with Chronic HCV Infection Genotype 1, 4, 5, or 6

参考

5.3.5.4.11 GS-US-334-0110 (NEUTRINO)

A Phase 3, Multicenter, Open-Label Study to Investigate the Efficacy and Safety of GS-7977 with Peginterferon Alfa 2a and Ribavirin for 12 Weeks in Treatment-Naive Subjects with Chronic Genotype 1, 4, 5, or 6 HCV Infection

参考

5.3.5.4.12 GS-US-337-0123 (SOLAR-1)

A Phase 2, Multicenter, Open-Label Study to Investigate the Safety and Efficacy of Sofosbuvir/Ledipasvir Fixed-Dose Combination + Ribavirin Administered in Subjects Infected with Chronic HCV who have Advanced Liver Disease or are Post-Liver Transplant

参考

5.3.6 市販後の使用経験に関する報告書

提出資料なし

5.3.7 患者データ一覧表及び症例記録


5.3.7.1 －用量設定の根拠となった主要な試験及び主要な有効性

の検証試験の症例一覧表

－

5.3.7.2 －実施された全ての臨床試験において副作用が観察され

た症例の一覧表

－

5.3.7.3 －実施された全ての臨床試験において重篤な有害事象が

観察された症例の一覧表

－

5.3.7.4 －実施された全ての臨床試験において臨床検査値異常変

動が観察された症例の一覧表

－

5.3.7.5 －実施された全ての臨床試験において観察された臨床検

査値の変動を適切に示した図

－


33

5.4 参考文献

資料番号報告書番号著者、表題、掲載誌など

5.4.1 － Alter HJ, Liang TJ. Hepatitis C: the end of the beginning and possibly the beginning of the end. Ann Intern Med 2012;156 (4):317-8.

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ハーボニー に関する資料...ハーボニー®配合錠 に関する資料 本資料に記載された情報に係る権利及び内容の責任は、ギリアド・サイエンシ

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