FFFCMPA Disciplina de Genética Humana Carolina Dutra Ângela Piccoli Ziegler INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X.

FFFCMPA

Disciplina de Genética Humana

•Carolina Dutra

•Ângela Piccoli Ziegler

INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X

Introdução

• Compensação da dosagem de genes ligados ao X entre homens (XY) e mulheres (XX).

• A inativação do X tem início no período embrionário, por volta do 13º ao 16º dias de vida embrionária (blastocisto).

A inativação do X é um processo:• Randômico: o X de origem paterna e o de

origem materna têm a mesma probabilidade de serem escolhidos para a inativação.

• Fixado: uma vez que um cromossomo X é inativado, o padrão de inativação é transmitido a todos os descendentes clonais daquela célula.

• A inativação do X é um evento muito estável. Observou-se a manutenção do padrão em tumores com mais de 100 bilhões de células.

• Mosaicismo somático: 2 populações celulares distintas nas mulheres.

O centro de inativação do X

• Organiza o processo de inativação do X.

• Região de DNA que se encontra na banda 13q do cromossomo X (Xq13).

• XIST (X inactivation specific transcript) é um gene fundamental no mecanismo de inativação do X, estando presente no centro de inativação do X.

Processo de inativação do X

• XIST é tanto necessário quanto suficiente para que ocorra a inativação do X.

• Nas primeiras linhagens celulares, o gene XIST é expresso em níveis baixos em ambos os cromossomos X, até que ocorra a escolha do cromossomo X a ser inativado.

A partir da definição do cromossomo X a ser inativado:

• X inativo: o gene XIST é expressado. É apenas transcrito, não sendo traduzido em proteína e o RNAm produzido envolve o cromossomo X inativo. A expressão do gene XIST determina o silenciamento dos outros genes deste cromossomo.

• X ativo: gene XIST encontra-se inativo.

• Enquanto o gene XIST induz a inativação do X em células embrionárias, sua expressão em células somáticas não é capaz de induzir o processo de inativação.

• O processo de inativação do X inicia na vida embrionária, por ação do gene XIST, mas deve ser mantido através de mecanismos específicos de manutenção do padrão de inativação nas linhagens celulares subseqüentes.

Manutenção da inativação

• A ausência de hipoacetilação e metilação fazem com que a inativação seja reversível.

• A metilação é um dos processos mais importantes na manutenção do cromossomo X inativo, ocorrendo após o silenciamento de genes através da ação de XIST.

• Uma vez estabelecida a inativação de um dos X de uma célula, esta pode ser mantida sem a presença de XIST.

• A metilação também está relacionada à expressão do XIST. No cromossomo X ativo o gene XIST encontra-se hipermetilado, o que determina a ausência de sua expressão neste gene.

A inativação é incompleta

Há genes que escapam da inativação:• Região pseudoautossômica (homologia com

cromossomo Y)• Região pericentromérica• 30% dos genes do braço curtoAlguns genes apresentam inativação variável

entre diferentes indivíduos:• Outros mecanismos de compensação de

dosagem

Falha na inativação do X

• Em células embrionárias após o 13º-16º a não inativação de um dos cromossomos X é um evento letal.

• Em células somáticas é um evento raro, podendo ocorrer em células normais ou neoplásicas.

Inativação não aleatória

• Lyonização seletiva: preconiza inativação do cromossomo X que tem uma mutação.

• Lyonização negativa: preconiza a inativação do X que não tem uma mutação, mantendo ativo o X mutado: heterozigotas desenvolvem hemofilia, DMD.

• Mutação em XIST.• Células de tecido extra-embrionário.

Gametogênese

• No processo de formação dos gametas femininos (oocitogênese), há a reativação do cromossomo X previamente inativo em suas células diplóides somáticas.

• A reativação ocorre simultanamente à diminuição da expressão do gene XIST

Imprinting genômico

• A inativação do X pode ser considerado um “imprinting genômico”:

• metilação de genes de um dos cromossomos

• inativação reversível