Παρουσίαση του Powe ੲPoint · 2016-10-22 · Η ομιλία αυή παρουιάηκ 1 2ο υνέριο από 2ον Πέρο Παπαλέξη 22o oΕΣΦΙΕ & 10

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Εισαγωγή στην επιγενετική & βιολογικός ρόλος

των επιγενετικών μηχανισμών

Η ομιλία αυτή παρουσιάστηκε στο

συνέδριο από τον Πέτρο Παπαλέξη

22o ΕΣΦΙΕ & 10o Διεθνές Forum

13 - 15 Μαΐου 2016

Συνεδριακό & Πολιτιστικό Κέντρο

Πανεπιστημίου Πατρών

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Ο όρος «επιγενετική» εισήχθη από τον Conrad H. Waddington το 1942, για να περιγράψει τις αλληλεπιδράσεις των γονιδίων με το περιβάλλον και να εξηγήσει τα ανεξήγητα της Γενετικής.

ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ

Και να εξηγήσει πως:

• Τα βλαστικά κύτταρα γνωρίζουν τη μοίρα τους; • Μυοβλάστες σχηματίζουν μόνο μυϊκά κύτταρα • Κερατινοκύτταρα αποτελούν μόνο τα κύτταρα του

δέρματος • Αιμοποιητικά κύτταρα γίνονται μόνο τα κύτταρα του

αίματος • Πώς μπορεί πανομοιότυπα δίδυμα έχουν διαφορετικά

φυσικά χρώματα μαλλιών; • Πώς μπορεί ένα μεμονωμένο άτομο έχει δύο

διαφορετικά χρώματα ματιών; • Πώς μπορεί μόνο τα πατρικής ή μόνο τα μητρικής

προέλευσης γονίδια να εκφράζονται σε απογόνους; (γενετική αποτύπωση).

• Πώς μπορεί τα θηλυκά άτομα να εκφράζουν μόνο ένα χρωμόσωμα Χ ανά κύτταρο;

• Όταν όλα τα κύτταρα του ανθρώπινου οργανισμού έχουν ταυτόσημες αλληλουχίες DNA;

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Ορισμοί Επιγενετική: Η μελέτη των αναστρέψιμων κληρονομήσιμων αλλαγών

στη λειτουργία των γονιδίων, που εμφανίζονται χωρίς κάποια μεταβολή

στην αλληλουχία του ίδιου του DNA

Επιγενετικοί μηχανισμοί: λειτουργούν ως μοριακοί διακόπτες για την ενεργοποίηση συγκεκριμένων γονιδίων και την απενεργοποίηση όσων δεν χρειάζονται σε έναν συγκεκριμένο ιστό.

• ποια γονίδια • πότε θα εκφραστούν • σε ποιους ιστούς • σε ποιο στάδιο της ανάπτυξης

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Μετά το γονιδίωμα, το επιγονιδίωμα

Επιγένωμα : Η γενική επιγενετική κατάσταση ενός κυττάρου.

Είναι κληρονομήσιμο, δυνητικά αναστρέψιμο και επηρεάζεται

από:

Ηλικία

Περιβάλλον

Τρόπο ζωής

Διατροφή

Χάρτες του επιγονιδιώματος:

• Οι χάρτες του επιγονιδιώματος, καλύπτουν όλους τους

κυτταρικούς τύπους και ιστούς

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Κύριοι επιγενετικοί μηχανισμοί

(J. Allergy. Clin. Immunol, Vol 130, No 6, 2012)

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Κύριοι επιγενετικοί μηχανισμοί

(J. Allergy. Clin. Immunol, Vol 130, No 6, 2012)

• ακετυλίωση • μεθυλίωση

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Οι επιγενετικοί μηχανισμοί συνεργάζονται

DNA μεθυλίωση

Τροποποιήσεις ιστονών

micro- RNAs

Επιγενετική ρύθμιση

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ

Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας

Εμβρυϊκή ανάπτυξη Κυτταρική διαφοροποίηση Γονιδιακό αποτύπωμα Αδρανοποίηση Χ χρωμοσώματος Γήρανση Καθημερινές ανάγκες και προσαρμογή σε περιβαλλοντικά ερεθίσματα Η εκτροπή της επιγενετικής ρύθμισης σχετίζεται με την εμφάνιση ασθενειών

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Ιστοειδική- έκφραση γονιδίων:

Διαφορετικοί τύποι κυττάρων φέρουν το ίδιο γονιδίωμα αλλά εκφράζουν διαφορετικά γονίδια με επιλεκτικό τρόπο

Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ

Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Ιστοειδική- έκφραση γονιδίων:

Διαφορετικοί τύποι κυττάρων φέρουν το ίδιο γονιδίωμα αλλά εκφράζουν διαφορετικά γονίδια με επιλεκτικό τρόπο

Επιγενετική ρύθμιση:

Κυτταρική διαφοροποίηση κατά

την εμβρυϊκή ανάπτυξη

Διατήρηση διαφοροποίησης

στις κυτταρικές διαιρέσεις

Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ

Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

• Η Επιγενετική κατάσταση κάθε κυττάρου /ιστού είναι σαν ένα barcode.

Οι ιστοί έχουν διαφορετικές επιγενετικές καταστάσεις

• Οι ιστοί έχουν συγκεκριμένα μοτίβα της επιγενετικής τροποποίησης.

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Γονιδιακή αποτύπωση (genomic imprinting)

Διαφορετική επιγενετική σήμανση και έκφραση αλληλόμορφων

γονιδίων ανάλογα με το γονέα από τον οποίο προέρχονται

Περίπου 100 αποτυπωμένα γονίδια έχουν περιγραφεί στον άνθρωπο

(< 1% του γονιδιώματος)

Η ρύθμιση αυτή θεωρείται απαραίτητη για την ανάπτυξη του εμβρύου

Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ

Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Αδρανοποίηση Χ χρωμοσώματος

Τυχαία αδρανοποίηση ενός Χ χρωμοσώματος σε όλα τα σωματικά

κύτταρα των θηλέων

Διασφάλιση ισόποσης κατανομής των Χ γονιδίων στα δύο φύλα

Η αδρανοποίηση ξεκινά κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη και

διατηρείται σε όλες τις μετέπειτα κυτταρικές διαιρέσεις.

Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ

Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Διατήρηση της ακεραιότητας του γονιδιώματος

Δημιουργία ετεροχρωματίνης σε:

Τελομερή

Κεντρομερή

Επαναλαμβανόμενο και παρασιτικό DNA

Έλεγχος της αντιγραφής και

επιδιόρθωση των βλαβών του DNA

Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ

Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Κιρκάδιος ρυθμός: Οι φυσιολογικές διακυμάνσεις κατά τη διάρκεια του 24ώρου βιολογικού κύκλου

Η έκφραση των γονιδίων ανάλογα με τις εκάστοτε ανάγκες υπόκειται σε επιγενετική ρύθμιση

Ακετυλίωση ιστονών

HATs/DHATs

Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας

Επιγενετική ρύθμιση σε καθημερινές ανάγκες του οργανισμού

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Οι ομοζυγωτικοί δίδυμοι έχουν ταυτόσημο γενετικό υλικό

Όμως ο φαινότυπός τους διαφοροποιείται με την ηλικία (epigenetic drift)

Έχουν διαφορετική ευαισθησία στις ασθένειες

Το γενετικό τους υλικό υφίσταται διαφορετική επιγενετική ρύθμιση!!!

Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας

Διαφοροποίηση ομοζυγωτικών διδύμων

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Το παράδοξο φαινόμενο- διαφορετική ευαισθησία σε ασθένειες

(Wong et al, Human Molecular Genetics, 2005, Vol 14, Review Issue 1)

Αναλογία ταύτισης στην

εμφάνιση διαφόρων ασθενειών

μεταξύ μονοζυγωτικών και

διζυγωτικών διδύμων

Οι μονοζυγωτικοί δίδυμοι έχουν

διαφορετικό επιγένωμα!

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Stress στα αρχικά στάδια της ζωής, επιγενετική ρύθμιση και ασθένειες

Αντίξοες συνθήκες

κατά την εμβρυϊκή ή

βρεφική ζωή

Επιγενετικός

προγραμματισμός

Προδιάθεση για

ασθένειες στη

μετέπειτα ζωή

(E. Brookes, Y. Shi, Annu. Rev. Genet. 2014)

Υπόθεση Barker (BMJ) 1995 : Αναπτυξιακή Πλαστικότητα

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Stress στα αρχικά στάδια της ζωής, επιγενετική ρύθμιση και ασθένειες

Αντίξοες συνθήκες

κατά την εμβρυϊκή ή

βρεφική ζωή

Επιγενετικός

προγραμματισμός

Προδιάθεση για

ασθένειες στη

μετέπειτα ζωή

(E. Brookes, Y. Shi, Annu. Rev. Genet. 2014)

Υπόθεση Barker (BMJ) 1995 : Αναπτυξιακή Πλαστικότητα

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Diatchenko L, et al. Nat Rev Rheumatol 2013;9:340-350

Γενετική

Επιγενετική

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Nutrient Food Origin Epigenetic Role

Methionine Σουσάμι, καρύδια Βραζιλίας, τα ψάρια, πιπεριές, σπανάκι

Σύνθεση SAM

Folic Acid Φυλλώδη λαχανικά, ηλιόσποροι, μαγιά, συκώτι

Σύνθεση Μεθειονίνης

Vitamin B12 Κρέας, το συκώτι, τα οστρακοειδή, το γάλα

Σύνθεση Μεθειονίνης

Vitamin B6 Κρέατα, προϊόντα ολικής άλεσης, λαχανικά, ξηρούς καρπούς

Σύνθεση Μεθειονίνης

Choline Κρόκοι αυγών, συκώτι, σόγια, μαγειρεμένο βοδινό, κοτόπουλο, μοσχάρι και γαλοπούλα

Σύνθεση SAM

Betaine Τεύτλα σιτάρι, το σπανάκι, τα οστρακοειδή και τη ζάχαρη

Απομακρύνει τα τοξικά υποπροϊόντα της σύνθεσης SAM

Resveratrol Κόκκινο κρασί

Αφαιρεί ακετυλο- ομάδες από τις ιστόνες

Sulforaphane Μπρόκολο Αυξημένη ακετυλίωση των ιστονών πρόληψη κατά του καρκίνου

Diallyl sulphide (DADS) Σκόρδο Αυξημένη ακετυλίωση των ιστονών πρόληψη κατά του καρκίνου

Butyrate Αυξημένη ακετυλίωση των ιστονών ενεργοποιώντας γονίδια «προστατευτικά»

Διατροφή και επιγενετική ρύθμιση

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Επιγενετική και καρκίνος

Υπερμεθυλίωση

υποκινητών

ογκοκατασταλτικών

γονιδίων

Απομεθυλίωση

υποκινητών

πρωτοογκογονιδίων.

www. nature. com

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Επιγενετική και καρκίνος

Υπερμεθυλίωση

υποκινητών

ογκοκατασταλτικών

γονιδίων

Απομεθυλίωση

υποκινητών

πρωτοογκογονιδίων.

www. nature. com

Γενετικές μεταλλάξεις σε επιγενετικούς

ρυθμιστές στον καρκίνο.

J. S. Yoo, P.A. Jones, Cancer Cell 22, 2012

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Αλληλεπίδραση γενετικών και επιγενετικών

μηχανισμών στη διαδικασία της καρκινογένεσης

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Άλλα νοσήματα που συνδέονται με τους επιγενετικούς μηχανισμούς

καρδιοπάθειες

αυτοάνοσα νοσήματα άσθμα

διαβήτης παχυσαρκία

Ασθένειες νευρικού συστήματος

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Συνδυασμός επιγενετικών και γενετικών διαταραχών ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Συνδυασμός επιγενετικών και γενετικών διαταραχών στην εμφάνιση καρδιαγγειακών ασθενειών

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

Θ. Κατωπόδη, Επιγενετικοί μηχανισμοί, διαλέξεις ΔΠΜΣ Ν&Ν, Θεσσαλονίκη 2015

M. Inbar-Feigenberg et al, Basic concept of epigenetics, Fertility and sterility, Vol 99, No 3, 2013 E. Brookers, Y. Shi, Diverse Epigenetic mechanisms of human disease, Annu. Rev. Genet, 2014 48: 237-68 E. Mazzio et al, Basic concept of epigenetics, impact of environmental signals on gene expression, Epigenetics 7:2, 119-130, 2012 K.I Μοίρας, Επιγενετική- Νευροεπιγενετική, Δελτ. Α’ Παιδιατρ. Κλιν. Πανεπ. Αθηνών 58, 2011

J. T. Bell, T. D. Spector, A twin approach to unraveling epigenetics, Trends in genetics, March 2011, Vol. 27, No 3 J. D. Sweatt, The Emerging Field of Neuroepigenetics, Neuron 80, 2013 K. A. Lillycrop et al, Epigenetic mechanisms linking early nutrition to long term health, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 26, 2012 N. A Youngson and M. J. Morris, What obesity tells us about epigenetic mechanisms, Phil. Trans. R. Soc B, 2013 J . Soo You, P. A. Jones, Cancer genetics and epigenetics: Two sides of the same coin? Cancer cell 22, 2012 Why twins age differently, Nature, Vol 464, 22 April 2010 Wong et al, Phenotypic differences in genetically identical organisms: the epigenetic perspective, Human

Molecular Genetics,2005, Vol 14, Review Issue 1

Alberts et al, Mollecular Biology of the Cell, 6th edition

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr

ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

www.aiav

ramidi

s.gr

www.aiav

ramidi

s.gr