1.1. A gyógyszertan tárgya és ágai A gyógyszertan (farmakológia) az élő szervezetek és az élő szervezetek működését befolyásoló anyagok (farmaconok) között fellépő kölcsönhatásokat tanulmányozó tudományág. Legfontosabb ága az orvosi gyógyszertan, amelynek tárgya az ember, és a betegségek megelőzésére (prevenció), felismerésére (diagnosztizálás), gyógyítására (szanálás), használt anyagokkal foglalkozik. A pharmacon (gör.) gyógyszert, mérget, kábítószert egyaránt jelent, ezért használata nem azonos a magyar gyógyszer szóval. A gyógyszertan szerteágazó tudomány, magában foglalja az alábbi ágakat: o Farmakodinámia: a gyógyszerek hatásait, hatásmechanizmusait elemzi, vagyis azokat a folyamatokat, amelyeket a gyógyszer indít meg a szervezetben. o Farmakokinetika: Követi a gyógyszerek sorsát az emberi szervezeten belül. o Kísérletes gyógyszertan: a laboratóriumi körülmények között végzett kísérletek összességét öleli fel. o Klinikai farmakológia: a gyógyszertani ismeretek emberre való alkalmazásával foglalkozik. o Toxikológia (méregtan): a farmakonok által az emberi szervezetre gyakorolt káros hatásokkal foglalkozik. Az orvosi toxikológia feladata a gyógyszerek káros mellékhatásainak a tanulmányozása. o A gyógyszerészet (farmácia) a gyógyszertantól (farmakológia) eltérően, nem a gyógyszerek és az élő szervezet kölcsönhatásaival, hanem a gyógyszerek anyagi (fizikai, kémiai) tulajdonságaival foglalkozó tudomány. . 1.2. A gyógyszer fogalma, farmakográfia
Rövid farmakológia egeszségügyi posztlicisek számára
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
1.1. A gyógyszertan tárgya és ágai
A gyógyszertan (farmakológia) az élő szervezetek és az élő szervezetek működését befolyásoló
anyagok (farmaconok) között fellépő kölcsönhatásokat tanulmányozó tudományág. Legfontosabb
ága az orvosi gyógyszertan, amelynek tárgya az ember, és a betegségek megelőzésére (prevenció),
felismerésére (diagnosztizálás), gyógyítására (szanálás), használt anyagokkal foglalkozik. A
pharmacon (gör.) gyógyszert, mérget, kábítószert egyaránt jelent, ezért használata nem azonos a
magyar gyógyszer szóval.
A gyógyszertan szerteágazó tudomány, magában foglalja az alábbi ágakat:
o Farmakodinámia: a gyógyszerek hatásait, hatásmechanizmusait elemzi, vagyis azokat a
folyamatokat, amelyeket a gyógyszer indít meg a szervezetben.
o Farmakokinetika: Követi a gyógyszerek sorsát az emberi szervezeten belül.
o Kísérletes gyógyszertan: a laboratóriumi körülmények között végzett kísérletek összességét
öleli fel.
o Klinikai farmakológia: a gyógyszertani ismeretek emberre való alkalmazásával foglalkozik.
o Toxikológia (méregtan): a farmakonok által az emberi szervezetre gyakorolt káros hatásokkal
foglalkozik. Az orvosi toxikológia feladata a gyógyszerek káros mellékhatásainak a
tanulmányozása.
o A gyógyszerészet (farmácia) a gyógyszertantól (farmakológia) eltérően, nem a gyógyszerek és
az élő szervezet kölcsönhatásaival, hanem a gyógyszerek anyagi (fizikai, kémiai) tulajdonságaival
foglalkozó tudomány. .
1.2. A gyógyszer fogalma, farmakográfia
A gyógyszer olyan anyag, amelyet betegségek megelőzésére, gyógyítására vagy
diagnosztizálására használhatunk. A gyógyszerek lehetnek mesterségesen előállított vegyi anyagok
vagy természetes eredetű (általában növényi) anyagok.
A gyógyszerek előírásának módszereit a farmakográfia foglalja magában. Gyógyszerelésnek a
gyógyszer szedésének előírását nevezzük. A legtöbb gyógyszer kizárólag orvosi rendelvény (recept,
vény) alapján szedhető. Az előírt szer lehet gyári vagy magisztrális készítmény. A magisztrális
gyógyszer felírása az orvos feladata. A magisztrális recept megírásakor meg kell adni a hatóanyag
és a vivőszer megnevezését, ezek adagjait, az adagolás módját és időtartamát. A gyári gyógyszerek
törzskönyvezett, ipari mennyiségben, ellenőrzött körülmények között gyártott készítmények.
A gyógyhatású szerek osztályozása
A gyógyszereket számos szempont figyelembevételével különböző csoportokba sorolhatjuk, így
figyelembe vehetjük az előfordulást, eredetet, a hatásmechanizmus helyét, a hatás irányát,
intenzitását, idejét és célpontját.
1.1 Táblázat: A gyógyszerek osztályozása
Szempont Csoport Megjegyzések, példák Előfordulás szerint
a. fiziológiás
b. xenobiotikus anyagok
A szervezetben is termelődnek (kortizol, inzulin, adrenalin) A szervezetben nem termelődnek (penicillin)
Eredet szerint a. természetes b. szemiszintetikus c. szintetikus
2.Invazív Közvetlenül a vérpályába: intravénás, intraarteriális, intracardiális A vérpályán kívül: subcutan, intramuscularis, intratecalis, intraperitonealis, intraarticularis, intrapleuralis Implantációs: bőr alatti kötőszövet
- CAVE: antikoaguláltak! Ellenőrizzük, nem jutott-e a tű érbe!
- Kismolekulák felszivódása venulákba történik
- Makromolekulák a nyirokerekbe, majd a vénákba kerülnek
- Adható: olajos, mikrokristályos, szuszpenziós injekciók is: retard hatás
érhető el.
- Előnye: gyors felszabadulás, minimális képzettség
- Hátránya: fájdalom, változó hasznosulás
- A felszívódás lassítható:
Érszűkítők (lokális)
Csapadékképzés
Mikrokristályos szuszpenzió
Nehezen oldódó só, vagy észter
Olajos injekciók
Az intravénás injekció:
- Gyors hatású
- Csak vizes oldatok beadására alkalmas!
- A vénától centrálisan lévő részt leszorítjuk, fertőtlenítés után
a tűt a véna lefutásának megfelelően, hegyével felfelé,
30-45o-os szögben beszúrjuk. Ha visszaszíváskor vér jön
a fecskendőbe, a gyógyszert lassan beadjuk
- Helyei: v. mediana cubiti, v. cephalica, kéz, lábhát vénái
- Nem adható: olajos, mikrokristályos, viszkózus
- Előny: gyors hatás, pontos dózisbevitel, jól titrálható.
- Hátrány: fájdalom, szakképzettség, toxicitás
- pl. morfin, terbutalin, oxitocin
Intraateriás injekció
- Ach – értágítás
- citosztatikumok
- kontrasztanyagok
- szakértelem szükséges!
Intracardialis injekció
- 200-300 μg adrenalin – szívmegállás esetén.
Intraperitonealis injekció
- veszélyes, fájdalmas, nagy fertőzésveszély
- Rit ka
- radioterápia
Intrathecalis injekció
- általában helyi érzéstelenítők, kemoterápia,
- morfin
- szakértelem!
Intraarticularis injekció
- ízületi gyulladások
- hosszú hatású szteroidok (pl. metilprednizolon-acetát)
- nem-szteroid gyulladásgátlók
2. Farmakokinetika
Farmakokinetika a gyógyszertannak azon ága, amely leírja a gyógyszerek sorsát a szervezetben,
azaz a szervezet hatását a gyógyszerre. A gyógyszermolekula mozgásának törvényszerűségeit írja
le, szervezeti feltételek között. A farmakokinetika foglalkozik tehát a gyógyszerek felszívódásával,
eloszlásával, anyagcseréjével és kiürülésével. (2.1 ábra)
2.1. A gyógyszerek felszívódása
Ahhoz, hogy a gyógyszerek kifejthessék a szervezeten belül a kívánt hatást, el kell jutniuk a
célszervhez. Az alkalmazás helyéről a vérbe jutás folyamatát nevezzük felszívódásnak, a vérből a
hatás helyére, azaz a szövetekbe jutást pedig eloszlásnak. A felszívódás és az eloszlás (később pedig
az elimináció) során a gyógyszermolekuláknak át kell jutniuk a biológiai membránokon. A
biológiai membránok mozaikfelépítésű, inkább folyékony, mintsem szilárd szerkezetek, amelyek
bimolekuláris lipoidrétegből állnak. Szerkezetüknél fogva megengedik a vízoldékony és a
zsíroldékony anyagok átjutását is. A sejtmembránok lipidszerkezetüknél fogva nem jelentenek
akadályt a zsíroldékony molekulák számára, a vízoldékonyak közül a kisebbek a pórusokon, a
nagyobb molekulák pedig a csatornákon keresztül jutnak át. Ugyanakkor a membránok vázat is
képeznek, amelyben receptormolekulák és enzimek helyezkednek el.
A felszívódást befolyásoló tényezők
A gyógyszerek felszívódását tekintve a legfontosabb befolyásoló tényező a lipoid-víz közötti
megoszlási hányados. Ez azt jelenti, hogy a molekula milyen mértékben oszlik meg a szerves és a
vizes fázis között: a vizes fázis ebben az esetben a puffer hatású plazmát, az organikus fázis pedig a
membránt jelenti.A gyógyszermolekulák transzportjának a törvényszerűségei. A gyógyszerhatás
kiváltásának előfeltétele, hogy a gyógyszer az alkalmazás helyéről bejusson a szisztémás keringésbe
(kivéve intravaszkuláris adagolás). A gyógyszernek csak az a része hasznosul, amelyik bejut a
keringésbe. A gyógyszermolekulák szállításában a következő folyamatok vesznek részt:
1. Passzív diffúzió: a gyógyszermolekulák koncentrációgrádiens irányába történő vándorlása. A
folyamat addig tart, ameddig a membrán két oldalán a koncentráció kiegyenlítődik. Ez a
gyógyszerek membránokon való átjutásának leggyakoribb és legfontosabb útja.
2. Filtráció: függ a membrán két oldalán levő nyomástól, a gyógyszermolekula nagyságától
valamint a membrán pórusainak a nagyságától. A filtrációs nyomás a vérnyomásból adódik.
3. Tömeges szállítás (bulk flow) a vérárammal: ebben az esetben a szállítást a molekula mérete,
zsír- vagy vízoldékonysága egyáltalán nem befolyásolja. A vérkeringés rövid idő alatt a szervezet
bármely pontjára eljuttatja az anyagokat, és a kapillárisfalon való átjutás gyorsabb, mint a
penetráció bármilyen más membránon. A tömeges szállítást kizárólag a keringés és a perctérfogat
befolyásolja.
4. Aktív transzport: ebben az esetben a molekulák a koncentrációgrádiens ellenében vándorolnak,
és ehhez a folyamathoz energia szükséges. A transzporthoz elengedhetetlenül szükséges egy
hordozó molekula, az ún. carrier-fehérje vagy pumpa jelenléte, amellyel a gyógyszer komplexet
képez. Az aktív transzport szelektív folyamat, a hordozófehérjék anyagspecifikusak. Ezenkívül
jellemző rá, hogy a folyamat telíthető és hőmérsékletfüggő. Az aktív transzport ismerete kettős
jelentőséggel bír: egyrészt néhány gyógyszer felszívódását, eliminációját biztosítja, másrészt
számos gyógyszer éppen azáltal hat, hogy gátolja a szervezetben valamely endogén molekula aktív
felszívódását (pld. a triciklikus antidepresszánsok).
A gyógyszerek felszívódása a szájüregből
A gyógyszereket leggyakrabban szájon keresztül adagoljuk, ez a per os adagolás. A szájüreg
alkalmas a gyógyszerek felszívódására, mert bő a vérellátása és vékony a nyálkahártyája
(epithelium). Kedvezőtlen a kis felszívófelület, de ezt kompenzálja az előbb említett két jellemző. A
pH közel semleges (pH 6). Ilyen körülmények között a molekulák nagy része disszociálatlan, így
lipoid-víz megoszlási hányadosuk alapján jól felszívódhatnak. A nikotin például gyenge bázis (pH
8,5) a szájüregből négyszer gyorsabban szívódik fel, mint a gyomor-bélhuzamból, éppen amiatt,
hogy a szájüregben a molekulák nagyrésze nem ionizált. Ezt használják ki a nikotinos rágótabletták
előállításánál. A szilárd gyógyszerformák viszonylag rövid ideig tartózkodnak a szájüregben, ezért
innen aránylag kis mennyiségben szívódnak fel. De például sublinguális adagolás esetén (pld.
nitroglicerin) a felszívódás teljessé tehető. A szájüregből felszívódó, direkt a szisztémás
vérkeringésbe jutó szerek ugyanis elkerülik az ún. first pass effektust, azaz nem metabolizálódnak a
májban idő előtt.
A gyógyszerek felszívódása a gyomorból
A gyomorból a felszívódást elősegíti a gyomor nagy felszíne és a bő vérellátás. A gyomornedv
alacsony pH-ja (pH 1-2) miatt a bázikus gyógyszerek ionizálódnak (a gyógyszerek zöme bázikus),
és nem szívódnak fel. A bázikus gyógyszereknek el kell jutniuk a bélhuzamba, ahhoz, hogy
felszívódhassanak. A gyomor ürülési sebessége határozza meg, hogy a bázikus gyógyszerek mennyi
idő múlva szívódnak fel.
A savas jellegű gyógyszerek jól felszívódnak a gyomorból. A gyomor motilitását
(összehúzódások, ürülés) több tényező befolyásolja. Ezek közül meg kell említeni a következőket: a
fogyasztott táplálék mennyisége, viszkozitása, a testhelyzet, a pszichés állapot. A gyomor
legintenzívebb összehúzódásai éhség alatt vannak. A motilitást csökkenti a jóllakottság, a fekvő
helyzet és az antikolinerg szerek. Egyáltalán nem mindegy, hogy az egyes gyógyszereket evés előtt
vagy étkezés után adagoljuk. Figyelembe kell venni, hogy éhesen a gyomorsav töményebb, mint
amikor a gyomor telt. Ezért a savra érzékeny gyógyszereket, valamint azokat, amelyek a gyomor
falát károsíthatják, étkezés után ajánlatos bevenni. A gyomor az egyetlen szerv az emberi
szervezetben, ahol a gyomor lumene (ürege) – pH 1 és a gyomor falát ellátó vérpálya – pH 7,4
között a biológia membrán ilyen pH különbséget határol el egymástól. Ennek a tényezőnek a
következménye az, hogy a vérből a nem ionizált, zsíroldékonymolekulák bejutnak a gyomor
lumenébe, ahol ionizálódnak, és így számukra a membrán átjárhatatlanná válik. És ez a folyamat
addig tart, ameddig a membrán két oldalán azonos koncentráció alakul ki. Érdekes, hogy azok a
szerek, amelyeket intravénásan adagolunk, de így a gyomorba jutnak, a belekből úgy szívódnak fel,
mintha szájon keresztül adagoltuk volna. A savas jellegű vegyületek disszociációja visszaszorul a
gyomor lumenében, ezért ezek átjutnak a biológiai membránon, és bekerülnek a keringésbe. Mivel a
vér pH-ja 7,4 ezek a molekulák ionizálódnak és a folyamat mindaddig tart, ameddig a gyógyszer
teljes mennyisége felszívódik.
A gyógyszerek felszívódása a belekből
A vékonybélből – duodenum, ileum, jejunum való felszívódást elősegíti a speciális felszívó
hengerhám, a nagyon nagy felszívó felület (a nyálkahártya felületét a bélbolyhok
megsokszorozzák), a bőséges vér- és nyirokkeringés és a pH amely 5-6 között van. A gyógyszerek
felszívódása általában befejeződik a jejunum felső szakaszán. Felszívódási mechanizmusokat
tekintve, a belek szintjén valamennyi előfordul, így a passzív diffúzió, facilitált diffúzió, aktív
transzport, endocitózis, filtráció. A belekből való felszívódást befolyásolja az áthaladás sebessége: a
lassú áthaladás elősegíti, a gyors áthaladás – hasmenéses állapot – csökkenti a felszívódás mértékét.
A vastagbélnek (colon) főként a gyors perisztaltikával járó állapotok esetében van szerepe a
felszívódásban, mert különben a felszívódás már korábban befejeződik. A végbél (rectum)
különösen fontos adagolási lehetőség minden olyan esetben, amikor a beteg nem működik együtt:
kisgyerek, eszméletlen beteg, illetve, ha a gyógyszer súlyos gyomornyálkahártya-izgalmat okoz
(hányingert, hányást). A végbélből felszívódó szerek szintén elkerülik a first pass effektust vagyis a
porta rendszert kikerulve a gyogyszernek intenziv hatasa van mert direkt a v. cava inferiorba jutnak.
A gyomor-béltraktusból való felszívódást befolyásoló egyéb tényezők A korábbiakban már
felsorolt befolyásoló tényezők mellett fontos néhány, a gyomor-bélrendszerre specifikus tényezőt is
megemlíteni, így például a gyomor ürülési sebességét, a belek motilitását is. A gyomor ürülési
sebességét bizonyos tényezők fokozzák (folyadékok bevitele, duodenumfekély, hasnyálmirigy-
gyulladás, kolinerg-vegyületek), míg mások csökkentik (szilárd táplálékok, zsírok, savak, hasi
trauma, fájdalom, szülés, diabetes mellitus, fájdalomcsillapítók) azt. A belek motilitását tekintve
tudni kell, hogy a keverőmozgások előnyösen befolyásolják a felszívódást, míg a hasmenés
csökkenti.
A gyógyszerek felszívódása a tüdőből
A tüdőből való felszívódást elősegíti a nagy alveoláris felület (50-100 m2), a vékony membrán,
a jó vérellátás, hiszen a tüdő az egyetlen szerv, amelyen a perctérfogat 100%-a áthalad. A vér és a
levegő közötti megoszlási hányados szintén jelentősen befolyásolja a tüdőből való felszívódást. A
tüdő különböző területei a levegő-átáramlásuk függvényében különbözőképpen vesznek részt a
felszívódásban. A tüdő szintjén számos vegyület alkalmazható, így gázok, voletábilis
anesztetikumok, aerosolok. adagolhatók itt. A felszívódási lehetőségek közül kiemelkedő
jelentőségű a passzív és facilitált diffúzió valamint a fagocitózis. Legjobbak az 1 és 5 mikron
közötti átmérővel rendelkező részecskék. Az ennél nagyobb átmérőjüek elakadnak a felső
légutakban, míg az ennél kissebek legtöbbje pedig hatás nélkül, azonnal távozik a kilélegzett
levegővel.
A gyógyszerek felszívódása a bőr felületéről
A bőr felületéről való felszívódást elősegíti a nagy felszín, a jó vér- és nyirokellátás, ugyanakkor
gátolja az elszarusodó laphám. A krémek és kenőcsök általában nem szívódnak fel, hanem helyi
hatást idéznek elő. A nagy lipoid-víz megoszlási hányadosú molekulák felszívódása jelentős lehet a
bőrön keresztül. A felszívódást fokozni lehet dörzsöléssel (helyi vérbőség), párolgásgátló anyagok
alkalmazásával, mint pld. zárótapasz felhasználásával. Zárótapasz hatására akár 50%-al megnőhet a
hámsejtek víztartalma, a duzzadás a sejtek fellazulását eredményezi. A bőrfelszívódás a tapaszok
megjelenésével vált terápiás értékűvé A tapaszok előnyei közé tartózik, hogy nem együttműködő
betegek esetében is lehet használni, kényelmesen alkalmazható, a felszívódás jól szabályozható,
túladagolásnál a tapaszt el lehet távolítani. Léteznek programozott kioldású gyógyszerek – ez úgy
érhető el, ha a hatóanyagot gyantához, abszorbenshez kötik. A tapaszok alkalmazásával elkerülhető
a változó vérkoncentráció. A bőrön keresztül liposzómákhoz kötött gyógyszereket is be lehet
juttatni. Ebben az esetben a szer gyorsan felszívódik, és a bőrben képez raktárakat. Hátránya, hogy
túladagolás esetén nem lehet megszüntetni a további beáramlást.
A gyógyszerek parenterális felszívódása
Leggyakoribb az izomba (im.) és a bőr alatti kötőszövetbe (sc.) történő adagolás.Mindkét esetben
gyors felszívódás tapasztalható, de intramuscularisan gyorsabb. A felszívódást befolyásolja a helyi
vérellátás és a kötőszövet denzitása. Érszűkítő-, értágító szerek párhuzamos adagolása jelentősen
befolyásolja az adagolást, főleg a helyi érzéstelenítőket szokás érszűkítőkkel együtt adni. Léteznek
olyan parenterális készítmények, amelyek raktárt (depót) képeznek a beadás helyén, és napokig,
hetekig megfelelő vérszintet biztosítanak. Intravénás (iv.) adagolás esetén nem beszélhetünk
felszívódásról, mert a szer közvetlenül a vérbe jut, fő veszélye a túladagolás. Előnye, hogy nagy
mennyiség is bevihető (perfúzió, infúzió), és lehet kevésbé semleges pH-jú is.
A felszívódás lassítása
A felszívódás lassítása bizonyos esetekben előnyös lehet. Ezáltal megvalósítható a tartós és
egyenletes általános hatás biztosítása, ritkább bevitel mellett; a helyi hatás megnyújtása, valamint az
általános mérgező hatások csökkentése. A lassú felszívódású, retard készítmények bevihetők
intramuscularisan, amikor oldat helyett szuszpenziót fecskendeznek be, és így először oldódnia kell
az anyagnak. Ilyen készítmények pl. a Moldamin, egyes észterek, makromolekuláris vivőanyagok.
De bejuttathatók bőrön keresztül, transzdermális terápiás szisztémák (TTS) segítségével vagy steril
tabletták bőr alá való ültetésével, pl. a disulfiram, egyes hormonok. Ugyanakkor retard
készítmények adagolhatók a tápcsatornán keresztül is: például a drazsék bevonásával úgy, hogy a
hatóanyagok két rétegben helyezkednek el, a külsőt könnyebben oldódó, a belsőt ellenállóbb
védőréteg borítja. Programozott gyógyszerleadású készítmények használatosak a szemészetben is.
Miert? –meghosszabbitani a hatast
- a helyi hatas meghosszabbitasa
- a szisztemas hatas csokkentese miatt
Modszerei? – muvi erszukulet
- bor alatti implantum
- specialis fejlesztes
2.2. A gyógyszerek eloszlása
A gyógyszerek eloszlása (disztribúció) az a folyamat, amelynek során a gyógyszer a szisztémás
keringésből a szövetekbe jut (2.5 ábra) Az eloszlást befolyásoló tényezők:
a kapillárisok permeabilitása
a szövetek vérellátása, a perfúzió sebessége
a gyógyszerek plazma- és szöveti-fehérje kötődése
a helyi pH eltérések
a transzportmechanizmusok fajtái
a különböző szöveti membránok permeabilitása
Az eloszlásra jellemző, hogy a kapillárisokból a sejtközötti térbe jutás gyors folyamat, mivel a
kapillárisfal membránja, az endotélium laza szerkezetű, kivéve a központi idegrendszer szintjén. A
gyógyszermolekulák az endoteliális fenesztrációkon keresztül a vérnyomás erejével filtrálódnak az
interstitialis térbe, különösen a máj- és a vesekapillárisok áteresztőképessége nagy. A
véráramlásnak köszönhetően a szervezet valamennyi szövetéhez egyszerre jut a gyógyszerkínálat,
ezek után pedig az, hogy egy bizonyos szerv mennyit vesz fel a gyógyszerből, a bizonyos szerv
szöveti tulajdonságaitól függ. A gyógyszerek az eloszlás során a szervezet vízterébe (kompartment)
jutnak. A víztér több részből áll össze (2.6 ábra)
A szervezet vízterei:
a. összvíztér: a testtömeg mintegy 60%-a (70 kg-s egyén esetén kb. 42 l) – nők esetében kisebb
b. vér: az összvíztér kb. 12%-a (42 l esetén kb. 5 l)
c. intersticiális tér: az összvíztér kb. 25%-a (42 l esetén kb. 10 l)
d. intracelluláris tér: az összvíztér kb. 50%-a (42 l esetén kb. 20 l)
e. zsírszövet: mennyisége nagyon változó, általában a fennmaradó mennyiség nagy részét teszi ki
(az összvíztér kb. 12%-a)
f. transzcelluláris tér: a megmaradt kb 1%. A cerebrospinális, a peritoneális, a pleurális, a
synoviális folyadék, a szem csarnokvize valamint az emésztőnedvek tartóznak ebbe a kategóriába.
Látszólagos eloszlási térfogat (Vd)
Az a térfogat, amelyben ha a beadott gyógyszermennyiség eloszlana, koncentrációja
megegyezne a mérési időpontban tapasztalt koncentrációval. Úgy számítható ki, ha az iv.-n beadott
gyógyszer mennyiségét elosszuk a plazmaszinttel egy olyan időpontban, amikor az eloszlási
egyensúly beállt.
Vd = Q/ Co ahol: Vd a látszólagos eloszlási térfogat (liter), Q az adag (mg), Co a koncentráció (mg/l)) Virtuális, nem reális jellemző, kiszámításánál az feltételezzük, hogy a beadott szer nem
metabolizálódik, nem ürül, és a koncentráció meghatározásának pillanatában beállt az egyensúly. A
feltételeknek úgy lehet a legjobban megfelelni, ha a szert iv. bolusban adjuk be és a koncentrációt a
beadást követő néhány másodpercen belül határozzuk meg. A Vd értékéből különböző
következtetéseket lehet levonni. Így például, ha az érték kisebb, mint 5 l, a szer csak a vérben
oszlott el, aminek oka valószínűleg az erős kötődés a vér fehérjemolekuláihoz, ha az érték 12 l, a
szer bejutott az extracelluláris térbe is, ha nagyobb, mint 12 l, akkor az intracelluláris térbe is
bejutott. Amikor a Vd nagyobb, mint a szervezet összvíztere, ez arra utal, hogy a szer valahol (pl. a
zsírszövetben) felgyülemlett.
A gyógyszerek szelektív akkumulációja
A gyógyszerek nem egyenletesen oszlanak el a szervezetben, hanem az egyes szövetekben
szelektív felhalmozódás tapasztalható. A szelektív felhalmozódás függ attól, hogy a szív
perctérfogatának hány százaléka áramlik át a szöveten, függ a liter/perc vérátáramlástól, függ a
szövet nagyságától (a szervezet össztömegének hány százalékát teszi ki) és függ a szövet perfúziós
állandójától, vagyis, hogy 100 g szöveten 1 perc alatt hány ml vér áramlik át. A vese a perctérfogat
kb. 25%-t kapja és perfúziós aránya 350, ami azt jelenti, hogy a vesében a gyógyszer felhalmozódás
jelentős. Ez a kiválasztásnak egyik fontos tényezője. A szívből jövő vér teljes mennyisége átáramlik
a tüdőn, ez az egyetlen szerv, amelyen a perctérfogat 100%-a átáramlik, és perfúziós aránya is
magas (400), sőt felülete alkalmas a gyógyszerek megkötésére, emiatt a gyógyszerek
felhalmozódása (főleg a bázikus jellegű vegyületek esetében) a tüdőben jelentős, például az
amfetamin a vérszintnek akár 200-szorosát is elérheti a tüdőben. A zsírszövet mindössze a
perctérfogat 10%-t kapja és perfúziós aránya 5. De a nagy lipoid-víz megoszlású molekulák
fokozott affinitással kötődnek a zsírszövetben, például az intravénás altatóként használt
thiopentálnak 70%-a a beadást követő 2-3 órán belül a zsírszövetben halmozódik fel. Léteznek
olyan szerek, amelyek esetében kihasználják a zsírszövetben való felhalmozódást, és azt, hogy
onnan hosszú ideig hatékony adagban szabadulnak fel. Az éhezés csökkenti a zsírszövet
mennyiségét, ilyenkor onnan nagy mennyiségű gyógyszer szabadulhat fel. A csontszövet
viszonylag kisebb jelentőségű a gyógyszerfelhalmozódás szempontjából, mégis vannak bizonyos
szerek, amelyek fokozottabban halmozódhatnak fel a csontokban, és gyermekekben csontképződési
zavarokat okozhatnak.
Biológiai barrierek a szervezetben
A szervezetbe jutott gyógyszerek bizonyos szervekbe nehezebben jutnak be. Az idegrendszer, a
méhlepény és a herék szintjén ez bizonyos módosult szerkezetű endothel részeknek köszönhető. A
központi idegrendszer szintjén az endothelium tömöttebb, visszatartó funkcióval rendelkezik. Ezt
nevezzük vér-agy gátnak. A vér-agy gátnak köszönhetően, a vízoldékony vegyületek sokkal
nehezebben jutnak be a KIR-be, mint más szövetekbe. Itt a gyógyszerek nem filtrálódhatnak a
pórusokon, hanem az endothel-membránon kell átdiffundálniuk ahhoz, hogy bejussanak az
idegszövetbe. Gyulladás- vagy bakteriális fertőzés következtében gyengülhet a vér-agy gát
visszatartó funkciója, emiatt olyan gyógyszerek is átjuthatnak, amelyeket az egészséges barrier
visszatart. A placenta vérátáramlása jelentős, így a magzatban magas gyógyszer koncentráció jöhet
létre. Az alkohol és a drogok könnyen átjutnak a barrieren, és a dohányzó anyák vérének
karboxihemoglobin-tartalma a magzat oxigenizációját is rontja. Férfiak esetében a here-vér barriert
kell megemlíteni, amelynek szelektivitása hasonló a placentáéhoz, és célja a hímivarsejtek védelme.
A gyógyszerek fehérjekötődése
A gyógyszerek az érpályában reverzibilisen kötődnek a vér makromolekuláihoz, legfőképpen az
albuminhoz, de kapcsolódhatnak globulinokhoz, transzferrinhez, cöruloplazminhoz, a gliko- és a
lipoproteinekhez is. A kötődés befolyásolja az eloszlást, a metabolizációt és a kiürülést. A kötött
molekulák nem vesznek részt a farmakológiai hatásban. A kötött és a nem-kötött (plazmában oldott)
molekulák között dinamikus egyensúly van. A kötődési kapacitás telíthető, ennek egyik
következménye, hogy a fehérjekötődés elnyújthatja a gyógyszerhatást. A gyógyszeradag
növelésével a telítési dózis elérése után a hatás ugrásszerű növekedése figyelhető meg. A
kötőhelyek nem teljesen specifikusak, emiatt bizonyos esetekben több szer együttes adása esetén
kompetició figyelhető meg. A redisztribució az a folyamat, amelynek során egy szer az elsődleges
felhalmozódás helyéről a másodlagos eloszlási helyre jut. A másodlagos raktározási hely a hatás
kialakulásának szempontjából tekintve semleges. Például a narkotikumok elsődlegesen a KIR-ben
halmozódnak fel (a jó vérellátás következményeként), majd a bőr alatti zsírszövetbe jutnak.
2.3. A gyógyszerek metabolizmusa
A gyógyszerek metabolizmusa (biotranszformáció) a vegyület kémiai szerkezetét és
fizikokémiai tulajdonságai megváltoztató folyamat. A gyógyszerek (többségükben) a szervezet
számára testidegen anyagok, nem épülnek be a szerkezeti elemekbe és nem hasznosíthatóak
energiaforrásként. Testidegen jellegűknél fogva a gyógyszereknek ki kell ürülniük a szervezetből. A
metabolizmus az a folyamat amely inaktiválhatja a gyógyszert, de van, amikor a metabolit
hatékonyabb, mint az eredeti molekula, ilyenkor az eredeti gyógyszer a prodrug, a termék pedig az
aktív metabolit. A metabolizmus azonban minden esetben fokozza a szer polaritását, és ezáltal
elősegíti annak kiürülését. A gyógyszerhatás megszűnésért tehát a kiürülés mellett a metabolizmus
is felelős. A gyógyszerek metabolikus átalakulását is enzimrendszerek váltják ki.
A májsejtek különösen gazdagok gyógyszer-metabolizáló-enzimekben. Emiatt és a szerv nagy
tömege miatt ez a gyógyszer-metabolizáció alapszerve. Másodlagos szereppel rendelkező szervek a
gyógyszer metabolizmusban a tüdő, a vese, a placenta, a bélnyálkahártya és a bőr. Az anyagcserét
befolyásoló tényezők között meg kell említeni a következőket: kor, nem, genetikai- és
endokrinológiai háttér. Az emberi szervezetben a metabolizáció két fázisban megy végbe. Az első
fázis reakciók néha hatékonyabb, toxikusabb, adott esetekben karcinogén termékeket
eredményezhetnek.A második fázis alatt a konjugációs reakciók mennek végbe. A folyamat végén
általában inaktív, vízoldékony metabolitok keletkeznek. Egyes konjugált termékek bekerülhetnek az
enterohepatikus körforgásba, és így ismételten felszívódhatnak. Létezik egy preszisztémás
metabolizmus, amely csökkenti a per os adott gyógyszerek biohasznosulását („first pass effect‖). Az
első és a második fázisba tartozó átalakulási utakat az alábbi táblázatban foglaltuk össze (2.1
táblázat).
2.1 Táblázat: A gyógyszermetabolizáció fázisai:
I. fázis reakciók
Típus Altípusok, enzimek
1. Microsomális – P450-függő oxidáció - ez a leggyakoribb - az endoplazmatikus retikulumban megy végbe - enzimei kevéssé specifikusak - gyakori a monooxigenáz enzim elnevezés, ami arra utal, h egy oxigénatom kapcsolódik a szubsztráthoz - a monooxigenáz műkődésének feltétele az O2 és a NADPH (nikotinadenin dinukleotid-foszfát) jelenléte
A gyógyszerek kiürülése (elimináció) az a folyamat, amelynek során a gyógyszerek teljes
mértékben távoznak a szervezetből, és ezáltal hatásuk véglegesen megszűnik. A kiürülés során a
gyógyszernek ugyanúgy biológiai membránokon kell áthaladniuk, mint a felszívódás során, de itt a
legfontosabb az aktív transzport folyamata. A gyógyszerek eliminációja különböző szerveken
keresztül valósul meg. A vese a legjelentősebb szerv a gyógyszerkiválasztás szempontjából. A
vesén való ürülést három tényező határozza meg.
A glomerulusfiltráció (GFR) során a glomeruluskapillárisok a vizet és a benne oldott kis
molekulákat a vesetubulusokba filtrálják. A glomerulusfolyadékban a gyógyszerek koncentrációja
megegyezik a plazma gyógyszer-szintjével. A polaritás gátolja a filtrációt, főleg a fix negatív
töltéssel rendelkező anionok filtrálódnak nehezebben. Mivel percenként 130 ml plazmafolyadék
filtrálódik a vesén keresztül, ez a nagy mennyiségű ultrafiltrátum lehetőséget teremt a szabad
gyógyszermolekulák kiválasztására.
Az aktív tubuláris szekréció számos gyógyszer számára biztosítja a kiválasztást. Az aktív
szekréció ATP-függő. Jellemző, hogy a szubsztrátok vetélkednek egymással a kiürülés során, emiatt
gátolják egymás aktív szekrécióját. Együttes adagolás esetén fontos ismerni ezen kompetició
jellemzőit, mert függvényében kell változtatni a gyógyszerek adagját. Az aktív szekréció nagy
intenzitásánál fogva nullára csökkenti a vér szabad-gyógyszerszintjét.
A passzív reabszorbció vagy passzív tubuláris redisztribució során a lipoidoldékony, nem ionizált
gyógyszerek a passzív diffuzió szabályai szerint a vérbe visszadiffundálhatnak. Az aktív tubuláris
reabszorbció a kiválasztást befolyásoló negyedik tényezőnek is tekinthető, de ritkábban fordul elő.
Főként az endogén anyagok (cukrok, aminosavak, húgysav, ionok) visszaszívására jellemző (2.7
ábra). A vesén kívül a gyógyszerek ürülhetnek az epén, a tápcsatornán keresztül is. Naponta kb. 1
liter epe ürül a patkóbélbe. Mivel az epe ürülése a májsejtekből aktív folyamat és lokálisan
ozmotikus szívóhatást fejt ki, elősegíti más anyagok beáramlását is. A gyógyszerek nagy része a
vena portae rendszeren keresztül bejut a májba, majd carrier-mediált transzport illetve passzív
diffúzió révén bejutnak a májsejtekbe, ahol metabolizálódnak. A májsejtekből az 1000 daltonnál
kisebb molekulák az epével együtt a duodénumba juthatnak. A duodénum tartalma végighalad a
tápcsatornában. Eközben néhány, a szervezet számára fontos anyag (epesavak, D3-, B12-vitamin,
folsav, szteroidok) visszaszívódik, az egyéb vegyületek pedig a széklettel ürülnek. Olyan
gyógyszerek, amelyek serkentik az epe ürülését (Spironolacton, Fenobarbital), gyorsítják a
gyógyszerek ürülését is. A tüdőn keresztül is végbemehet a gyógyszerek, főként a gázok és más
illékony anyagok, valamint az alkohol kiválasztódása. A tüdőben nem érvényesülnek fajlagos
transzportmechanizmusok, mindössze az alveoláris levegőben levő parciális nyomás határozza meg,
hogy egy anyag a levegőből a vérbe vagy a vérből a levegőbe jut. Tehát a folyamat a passzív
diffúzió szabályait követve megy végbe. A tüdőn keresztüli elimináció sajátosságai közé tartózik,
hogy a gázok változatlan állapotban ürülnek, az elimináció arányos a légzési frekvenciával és a
tüdőkeringés erősségével. Ha egy gáz rosszul oldódik a vérben (pld: nitrogénoxidul), a tüdőn
keresztül átfolyó vér teljesen megtisztul tőle. Ha egy anyag jól oldódik a vérben, a tüdőn keresztül
való ürülése lassú és elhúzódó, mint pl. az alkohol esetében. Egyes gyógyszerek vagy
metabolitjaik kiválasztódhatnak az izzadtság és a nyálmirigyek exkrétumai által. A kiválasztódás
módja passzív diffúzió. A kiválasztás szempontjából fontos a vér és az exkrétum közötti pH
különbség. A nyálmirigyeken keresztül kiválasztódó anyagok nem minden esetben ürülnek ki, mert
a nyálat a beteg lenyeli. De kiválasztódásuk során a gyógyszerekre jellemző ízérzetet idézhetik elő.
Az izzadságmirigyeken keresztül kiválasztódó gyógyszerek mennyisége elhanyagolható.
Jelentőségük olyan szempontból van, hogy amennyiben toxikusak (pl. brómsók), a mirigyek
környékén allergiás reakciót válthatnak ki. Egy másik, igen fontos kiválasztódási út az anyatej,
ugyanis ebben megjelennek az anya szervezetében jelenlevő egyes gyógyszerek. A lipoidoldékony,
nem ionizált szerek passzív diffúziója a tejbe nagyon intenzív. Ebből következik, hogy a
mezőgazdaságban használt szerek egy része a tehéntejjel bejuthat az emberi szervezetbe is. A
gyógyszerek gyakran használják ugyanazon kiválasztási mechanizmusokat (pl. a vesében). Ilyenkor
versengés alakul ki, és a „vesztes‖ gyógyszer hatása meghosszabbodik.
2.5. Farmakokinetikai paraméterek
A farmakokinetika tárgya a gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának, metabolizációjának és
kiürülésének számszerű leírása azzal a céllal, hogy az így nyert matematikai modellek
felhasználhatóak legyenek a gyógyszeres terápia optimizálására. A cél érdekében megvalósul
gyógyszerhatás erősségét és időtartamát meghatározó összefüggések feltárása, a racionális
gyógyszeradagolás ismertetése, valamint az adagok és az adagok közötti időtartamok
hozzáigazítása a páciens életkorához, neméhez, esetleg módosult máj- és vesefunkciójához.
A gyógyszerek farmakokinetikai viselkedésének leírására több módszer alkalmazható. A
kompartment-analízis sebességi állandókkal és feltételezett eloszlási terek segítségével írja le a
gyógyszertranszport törvényszerűségeit. Alapját képezi az összes többi modellnek, és meghatározza
az alkalmazott terminológiát. A statisztikus farmakokinetika alapja, hogy a módszer az átlagos
tartózkodási időn (MRT) alapul. Az MRT azt a hipotetikus időtartamot jelenti, amennyit egy
gyógyszer átlagosan egy kompartmentben eltölt. Hátránya, hogy bizonyos klinikailag fontos
jellemzőkről nem ad felvilágosítást. A populációs farmakokinetika azon alapul, hogy nem
egyénenként vizsgálja minden egyén plazmaszint-görbéjét, hanem az összes adatra illeszt modellt.
Előnyei között meg kell említeni, hogy figyelembe veszi az egyéni különbségeket, tartalmazza a
veseclearence és a kiürülés közötti összefüggéseket, valamint a kor és az eloszlási térfogat közötti
összefüggéseket. Ugyanakkor rávilágít az egyes paraméterek átlaga közötti összefüggésekre, és
alkalmas rutin klinikai adatok elemzésére. Integráns részét képezi a törzskönyvezésre benyújtott
adatoknak és a humán fázis III vagy IV részének tekinthető. A fiziológiás farmakokinetika az egyes
gyógyszerek viselkedését a szervek és szövetek szintjén jellemzi, míg a klinikai farmakokinetika
egyszerű gyakorlati szabályokat ad a racionális gyógyszeradagoláshoz. A farmakokinetikai analízis
szükségessé teszi bizonyos fogalmak használatát.
1.Látszólagos eloszlási térfogat (Vd) az adag/plazmaszint összefüggést fejezi ki (ásd előbb). Ez egy
virtuális paraméter; azon szerek esetében, amelyek erősen kötődnek a plazmafehérjékhez vagy erősen
bekoncentrálódnak a szövetekben, a Vd nagyon nagy lehet. A plazmaszintet célszerű olyan kezdeti
időpontban meghatározni, amikor a gyógyszer még nem metabolizálódott és még nem ürült.(ez nem
kell)
Vd = adag/plazmaszint 2. Eliminációs felezési idő (t1/2): az időtartam, amely alatt a maximális plazmaszint a felére
csökken. A gyógyszerkiürülés jellemzésére a legmegfelelőbb paraméter. Amennyiben újabb adagot
nem juttatunk be, a felezési idő négyszerese allatt a kiürülés 93%-os, míg hétszerese allatt 99%-os
lesz (2.8 ábra). A felezési idő egyenesen arányos az eloszlási térfogattal és fordítottan arányos a
clearence-szel. Az elimináció esetében is beszélhetünk 0 rendű és 1 rendű kinetikáról. A 0 rendű
kinetika esetén (pl. etilalkohol) a felezési idő adagfüggő, míg az 1 rendű kinetikával rendelkező
gyógyszereknél (a farmakonok nagy többsége) adagtól független, koncentrációfüggő. Léteznek
speciális esetek is, például az aszpirin esetében a terápiás adagok 1 rendű, míg a toxikus adagok (a
lebontó rendszerek telítődése miatt) már 0 rendű kinetikával ürülnek.
3.Teljes test clearence (Cl) a gyógyszer eliminációs sebességét jellemző konstans. A kiürülési
sebesség a legtöbb gyógyszer esetében egyenesen arányos a plazmaszinttel.
Két jelentős kivétel az etanol és a fenilhydantoin – amikor a kiürülés nem a plazmaszinttől, hanem
az időtől függ. Az alkohol ugyanis (a szerek nagy többségével ellentétben) nem 1 rendű, hanem 0
rendű kinetika alapján ürül (vagyis időegység allatt nem a bevitt mennyiség egy bizonyos százaléka,
hanem egy meghatározott adag távozik). Ez teszi lehetővé az alkoholfogyasztás mennyiségének a
meghatározását, ha ismerjük egy adott időpontban a vér alkoholszintjét és az alkoholfogyasztás
hozzávetőleges időpontját.
Cl = Vd x log(2) / t1/2
4.Biológiai értékesíthetőség vagy biodiszponibilitás (F) a beadott anyagnak az a hányada, amely
parenterális
adagolás esetén bejut a keringésbe(hany szazalek jut be a verbe). Kiszámításához szükséges adatok:
Cl, Vd,
t1/2.
A farmakokinetika egyik célja a gyógyszeradagok helyes megválasztásának a biztosítása.
Ennek érdekében használatos néhány, az adagokra vonatkozó alapfogalom. A maximális
plazmaszint (Cmax) a plazmaszint-időgörbe legmagasabb pontján mért érték. A mellékhatások
mértéke ilyenkor a legnagyobb. Ezért a maximális terápiás adag nem haladhatja meg ezt a szintet.
Míg a minimális plazmaszint (Cmin) ismételt adagolás esetén közvetlenül a következő adagolás
előtt mért plazmaszint. Amikor a plazmaszint ennél alacsonyabb, a terápia hatástalan. Az
egyensúlyi plazmaszint (Steady State - Css) infúziós adagolás esetén az infúzió sebességétől függő
állandó, ismételt adagolás esetén az átlagos gyógyszerszintnek kell megfelelnie.
Orális adagolás során a vérszintgörbe jellegzetes, egy növekvő és egy csökkenő szakaszból áll.
Általában a felszívódás gyorsabb, mint az elimináció, ezért a görbe felszálló ága meredekebb, mint
a leszálló ág. A koncentrációgörbe tehát annak is a függvénye, hogy a gyógyszert hogyan juttattuk
be a szervezetbe.
Mivel a farmakoterápiában általában többszöri gyógyszerbevitelre van szükség fontos a
megfelelő dózisok megválasztása és az adagok közötti időtartamok meghatározása. A Css általában
öt felezési idő után áll beKura: Ezt lehet gyorsítani kezdeti, ún. támadó adagok alkalmazásával.
Támadó adagot addig szoktunk adni, míg beáll a steady state állapot, ugyanis a támadó adagok
összesége adja a telítő adagot. Ezt követően (a megfelelő plazmaszint fenntartására) már csak napi
fenntartó adagokat viszünk be, ennek mennyisége egyenlő a naponta kiürülő
gyógyszermennyiséggel. A terápiás sáv a fenntartó gyógyszeradagolás célja, vagyis, hogy a
plazmaszint nagyobb legyen, mint a Cmin de ne legyen magasabb, mint a Cmax.
A Css állapot általában a felezési idő négyszerese alatt áll be. A plató magassága egyenesen
arányos az adagok nagyságával és a biodiszponibilitással, és fordítottan arányos a clearence-el és az
adagok közötti távolsággal. A fluktuációk nagysága az adagokkal és a köztük levő távolsággal áll
egyenes, míg a felezési idővel fordított arányban. A gyakorlatban persze a minél kisebb fluktuációk
a jók. A krónikus adagolás a gyógyszerek szervezetben történő felhalmozódásához vezethet. Ezért
fontos a dózis és az adagolási gyakoriság helyes, farmakokinetikán alapuló megválasztása.
3. Farmakodinámia
Farmakodinámia a gyógyszertannak azon ága, amely azt tanulmányozza, hogy a gyógyszer milyen
hatásokat fejt ki szervezetre. Értelemszerűen tehát a fő- és a mellékhatások is a farmakodinámia
tárgyát képezik. A szervezet szintjén számos vegyület válthat ki bizonyos reakciókat. De
farmakológiai hatásról akkor beszélünk, ha a ligandum és a szervezet közötti kölcsönhatás kémiai
kapcsolatot jelent, és a létrejött kölcsönhatás a szerkezeti-energetikai-kémiai megfelelés eredménye,
amely egyedi, megismételhető biológiai válaszreakció. A biológiai válaszhoz a ligandum-kötőhely
kölcsönhatás a hatás helyén alakul ki. A hatás helye pedig lehet receptor, enzim, fehérje,
sejtmembrán-alkotó stb.
3.1. ReceptorokA receptorok fajlagos szerkezetű fehérje-makromolekulák, amelyek a sejtmembránban vagy ritkán
a citoszolban vagy a sejtmagban helyezkednek el. Szerepüket tekintve elsődleges jelátvivők, a
kémiai típusú kommunikáció makromolekuláris szerkezetű átkapcsolóhelyei. A receptorok
működésére jellemző, hogy felismerik a specifikus egyedi térszerkezettel rendelkező ligandumot,
majd ezt követően a ligandum-receptor kapcsolat megismételhető, jellegzetes reakciót eredményez.
A folyamat során a receptor nem változtatja meg a ligandum szerkezetét, de a ligandum
megváltoztatja a receptor tulajdonságait és ezen keresztül a sejt életfolyamatait. A reakció
eredményeképpen a receptor extracelluláris információt fordít intracelluláris folyamatokra.
Ugyanakkor képes felerősíteni a külvilágból származó jeleket az ún. kaszkádfolyamat által. A
ligand és a receptor között tehát kémiai kapcsolat jön létre. Ebben öt féle kémiai kötéstípus játszhat
szerepet (3.1 Táblázat).
3.1 Táblázat: Farmakológiai kötéstípusok:
A kötés típusa A kötés jellemzői Kovalens Nagy energiatartalmú, nehezen felbontható, irreverzibilis kapcsolat. Egy
biológiai funkció teljes mértékű aktiválása vagy gátlása általában nem választandó megoldás. Ezért a farmakoterápiában a kovalens kötést kialakító farmakonok csak ritkán használatosak.
Ionos Kevésbé nagy energiát hordoz, mint a kovalens kötés, de a reverzibilis és erős kötések közé tartózik.
Hidrogén-híd Gyenge kapcsolat, ha egyetlen ionpárról van szó, de a kapcsolatok számának a növekedése a kapcsolat erősségét is fokozza.
Van der Waals A szomszédos elektronpályák torzulásából származik, kis energiájú kötés. Hidrofób A hidrofil vízmolekulák segítik a hidrofób molekulák közötti kölcsönhatás
létrejöttét. A vízmolekulák mintegy ketrecbe (clathrat) zárják a hidrofób anyagot. Fontos a farmakológiai hatás létrejöttében, mert meghatározza egy vegyület vízoldékonyságát, membránpermeabilitását, megoszlását és esetleges feldúsulását.
A receptorok osztályozása
A receptorok osztályozása igen bonyolult feladat, mivel számuk rohamosan nő. Farmakológiai
szempontból a receptorokat nagycsaládokra (superfamily), családokra, majd ezen belül típusokra és
altípusokra osztjuk. (3.1 ábra)
a: ionotrop,
b: G-proteinhez kapcsolt,
c: enzimkapcsolt,
d: sejtmagreceptorok
A receptorok elhelyezkedési helye lehet:
a) membránon: -felszínén
-benne
-transzmembránon
b)citoplazma: - citoplazmában hat
-sejtmagben hat
A receptorokon kívül a hatás helyét képezhetik bizonyos enzimek is. Az enzimek olyan
katalitikus fehérjék, amelyek a szervezetben lezajló kémiai reakciókat befolyásolják. Általában
fajlagosan hatnak, és az enzimhatásra a ligandban szerkezeti változás következik be. Az enzim
szerepe tehát a hozzá kapcsolódó vegyület átalakítása. Az enzimek szintjén legfőképpen a gátló
funkciók fontosak gyógyszertani szempontból. Azonban az enzimek aktivitása nem feltétlenül
jelent működés specifikus információt egy biológiai rendszer számára. Számos gyógyszer hat
enzimgátlás révén, és ezáltal az élettani anyagok szintézise, elbomlása módosul vagy az ionok aktív
transzportja változik. A hatáshelyet képező enzim eredet szerint lehet emberi vagy parazitotrop. Az
antibiotikumok például egyes esetekben a bakteriális enzimre fejtik kihatásukat, vagy fordítva, a
bakteriális enzim hat a gyógyszerre. Az ACE, a COX, a karboanhidráz, a kolinészteráz, a MAO
csak néhány a farmakológiában kiemelt fontossággal bíró enzimek közül.
Az ioncsatornáknak is szerepe van a gyógyszertani hatás létrejöttében, hiszen a
farmakodinámiás hatás kialakulásában szerepet játszó makromolekuláris struktúrák, a membránban
lévő fehérjék, melyen keresztül ionáramlás történik, miáltal nagymértékben befolyásolják a
membránpotenciált. Az ioncsatornák osztályozásakor megkülönböztetünk két nagycsaládot a
ligandfüggő és a feszültségfüggő csatorna-nagycsaládokat. A ligandfüggő ioncsatornák az ionotrop
receptorokhoz kapcsolódnak. Jellemzőjük a gyors jeltovábbítás. Elsősorban a neuronok és a
harántcsíkolt izmok szintjén helyezkednek el. Amikor a receptor által alkotott ioncsatorna
kötőhelyéhez agonista típusú ligand kapcsolódik, ez a csatorna aktiválódását, vagyis
konformációváltozást eredményez. A feszültségfüggő ioncsatornák jellemző képviselői a nátrium-
és a kálciumcsatornák, de ide tartóznak a feszültségfüggő káliumcsatornák is.
3.2. Másodlagos hírvívők
A cAMP számos receptor működésében játszik szerepet, hatására proteinkinázok aktiválódnak. A
cAMP képződésében az adenilát cikláznak, lebomlásában pedig a foszfodiészteráznak van szerepe.
A képződött proteinkinázok hatására különböző fehérjék foszforilálódnak, így megváltozik a
működésük. A receptorok hatása cAMP-n keresztül létrejöhet azáltal, hogy nő vagy csökken a
messenger szintje.
3.3. Adag-hatás összefüggések
A dózis-hatás összefüggés szerint a tömeghatás törvénye alapján az egyensúlyra vezető
reakciók esetén a kiindulási anyagbók képződő végtermékek kialakulása és a végtermékek
visszaalakulásának sebessége időben állandó. A gyógyszerek dózis-hatás összefüggésére általában
jellemző, hogy az adag növelésével arányosan növekszik a vegyület terápiás hatása. A maximális
hatás elérése után azonban az adagot hiába emeljük, mert a terápiás hatás nem fokozható csak,
esetleg a mellékhatások. A dózis-hatás összefüggés matematikailag leggyakrabban hiperbolikus
görbével írható le. Fontos, hogy a hatás mérhető, vagy számmértékben kifejezhető legyen. Egy
gyógyszer hatását két mutató jellemzi, ezek a hatáserősség (potencia, potency) és a hatékonyság
(effektivitás, efficacy).
A hatáserősség megadja, hogy a gyógyszer az adott biológiai hatást milyen adagban vagy
koncentrációban képes létrehozni.
A hatékonyság kifejezi, hogy az anyag milyen mértékben képes létrehozni egy biológiai választ.
A hatékonyság részben a ligandum affinitásától részben az aktivitástól függ. Két gyógyszer közül az
a hatékonyabb, amely ugyanazt a hatást kisebb adagban fejti ki. Ha a hatékonyságot a receptorra
kifejtett hatásra vonatkoztatjuk, az intrinszik hatékonyságról beszélünk A farmakodinámiai elemzés
során szükség van bizonyos alapfogalmak ismeretére. A hatóanyagok a szervezetben biológiai
választ eredményeznek, ez az effektus. Az effektus függ a szer adagjától és a beadás után eltelt
időtől. A biológiai válasz lehet kvantális (minden vagy semmi alapon, pl. epilepszia ellenes szerek)
vagy fokozatosan növekvő, gradált (ide tartózik a gyógyszerek nagy többsége). Abban az esetben,
ha a válasz kvantális, nem egy számmal, hanem egy kritériumszerűen választott eseménnyel
jellemezhető. A fokozatosan növekvő vagy paramétere válasz esetében azt egy mérőszámmal
jellemezhetjük, és meghatározható az a lehetséges maximum, ameddig a hatás fokozható. Az adag-
hatás összefüggések alapján meghatározható néhány klasszikus gyógyszeradag és a közöttük
létrejövő összefüggések (3.3 Táblázat).
3.3 Táblázat: Klasszikus adagok és azok hatásai:
Adag Hatás Dosis efficacs maximalis (DE99) a legtöbb egyedre hat Dosis efficacs minimalis (DE1) néhány egyedre hat Dosis efficacs media (DE5o) az átlagpopulációra hat Dosis letalis maximalis (DL99) a legtöbb egyed esetében halálos Dosis letalis minimalis (DL1) néhány egyed esetében halálos Mutató Jellemző Terápiás zóna a DL1 és a DE1 közötti zóna Terápiás index a DL5o és a DE5o aránya. Ha alacsony, a
gyógyszer veszélyes, könnyen okozhat mérgezést.
Biztonsági zóna a DL1 és a DE99 aránya
Ahhoz, hogy egy adott gyógyszer hatást hozzon létre a szervezetben először is kapcsolódnia kell a
célpont makromolekulához. Ez a kötődés létrejöhet a célpont primer vagy az alloszterikus
kötőhelyén.
A lineáris görbe matematikailag a legegyszerűbb, a hatás erőssége mindig arányosan változik az
adag-változással (a gyakorlatban ez nem nagyon fordul elő). A logaritmusos görbe esetében a kis
adagtartományokban kismértékű változás nagy effektus-változást eredményez, viszont a nagyobb
adagtartományban a nagyfokú emelés is csak kismértékű hatásváltozást okoz (a görbe
plafonálódik). A szigmoid görbe esetében a kis- és nagy adagtartományokban komolyabb
adagváltoztatás is csak kismértékű effektusválasszal jár. De a középső adagtartomány igen
érzékeny: kis adagemelés nagyfokú választ okoz (ennek előnye, hogy a középső, a legtöbb páciens
számára ún. terápiás zónát jelentő adagtartományban könnyen tudjuk változtatni a hatást). A
célmolekulához való kötődés és a biológiai hatás között számos összefüggés tanulmányozható. A
receptor primer kötőhelyéhez kapcsolódó ligand három reakciót eredményezhet, melyek
függvényében a ligandot osztályozni lehet. Az agonista a receptorra jellemző jeltovábbítási láncot
indukálja. Annak alapján, hogy ez a reakció teljes vagy átmeneti konformert eredményez, a ligand
lehet teljes („full‖) vagy részleges (parciális) agonista. A neutrális antagonista (tiszta, kompetitív
antagonista) a primer kötőhelyhez kapcsolódik, de konformációváltozást nem eredményez, így
jeltovábbítási láncot sem indukál. Az inverz agonisták az agonista hatásával ellenkező hatást
eredményeznek, megakadályozva a receptor spontán aktivációját.
Az aktivitás (potency) a számbeli kifejezése annak, hogy különböző agonisták eltérő választ
váltanak ki ugyanazon a receptoron. A ligand-receptor kölcsönhatás tanulmányozásában külön kell
választani a receptorhoz való kötődést és a hatás kialakulását, ugyanis a kapcsolódás még nem
jelent biológiai 38
hatást is. A hatékonyság és az aktivitás egyaránt a ligand-receptor kötést jellemzi, de a hatékonyság
a hatás koncentráció függőségét, az aktivitás pedig a maximális hatás nagyságát mutatja meg. A
hatóanyagok farmakológiai kölcsönhatásai Az egyes hatóanyagok farmakológia kölcsönhatásait
tanulmányozhatjuk annak függvényében, hogy a receptorhoz kötődve milyen választ
eredményeznek, de annak függvényében is, hogy együttes adagolás esetén egymás hatását hogyan
befolyásolják. Az agonista-antagonista hatás annak függvényében jön létre, hogy a ligand hogyan
hat a receptorra. Az agonista a receptorra jellemző választ hozza létre, kisebb, hasonló vagy
nagyobb erősséggel. Lehet részleges agy teljes agonista. Az antagonista csökkenti vagy gátolja az
endogén ligandum hatását a receptoron, az antagonizmus lehet kompetitív reverzibilis, irreverzibilis
vagy nem kompetitív típusú. Az agonista a receptorral szemben intrinszik aktivitással és affinitással
is rendelkezik, míg az antagonistának nincs intrinszik aktivitást kiváltó képessége (de van
affinitása).
*görbe lásd a jegyzetekben.
Az antagonizmus formái
Az antagonizmus lehet farmakológiai, farmakokinetikai, vegyi vagy biológiai. A farmakológiai
antagonizmusnak szintén több formája létezik. Tiszta farmakológiai antagonista az a vegyület,
amely ugyanahhoz a receptorhoz kötődik, mint az endogén ligand és csökkenti vagy gátolja annak
hatását. A farmakológiai antagonizmus továbbá lehet kompetitív és irreverzibilis.
A kompetitív reverzibilis antagonizmus azt jelenti, hogy az endogén ligand és az antagonista
ugyanahhoz a receptorhoz kötődik, de egymással ellentétes hatást hoz létre. Ebben az esetben a két
vegyület egymással versenyez ugyanazért a kötőhelyért. A két anyag közül az fog a receptorhoz
kötődni, amelyiknek nagyobb az affinitása. Jellemző, hogy a kapcsolódás reverzibilis, tehát a kisebb
affinitású anyag koncentrációját többszörösére növelve ez leszorítja a nagyobb affinitásút a
receptorról. Kompetitív, reverzibilis antagonisták alkalmazásával lehetséges a maximális hatást
kifejtése, de ehhez sokkal nagyobb adagra van szükség. Grafikusan ábrázolva a jobbra tolt görbe
képét kapjuk.
Az irreverzibilis antagonista erős kémiai kötéssel kapcsolódik olyan erősen, hogy az agonisták
töménységének a növelésével sem szorítható le. Az antagonista hatása csak akkor szűnik meg, ha a
receptor-ligand komplex a sejtben lebomlik. A farmakológiában az irreverzibilisen kötődő
vegyületeket csak ritka esetekben alkalmazzuk.
A nem kompetitív antagonizmus esetén az antagonista nem az agonista kötődési helyéhez
kapcsolódik, hanem a receptor vagy a másodlagos hírvivő rendszerek egy bizonyos részéhez, és
ezáltal a normális működést teljesen vagy részlegesen gátolják. A terápiában gyakran alkalmazott
mechanizmus, annak ellenére, hogy agonista adagolással vagy töménységének a fokozásával nem
mindig állítható vissza a működés. A farmakokinetikai antagonizmus szintén gyakori jelenség, és
azt jelenti, hogy egyik vegyület a másik hatását a farmakokinetikai folyamatok befolyása által
csökkenti, azaz csökkenhet egyik gyógyszer felszívódása, versengés van a transzportfehárjékért,
vagy fokozódhat egyik gyógyszer metabolizmusa vagy eliminációja.
A vegyi antagonizmus oka az eltérő kémiai jelleg. Számos vegyület esetében találkozhatunk
ezzel a jelenséggel.
A biológiai antagonizmus egy álantagonizmus, mivel a két, egymással ellentétes hatást létrehozó
vegyület más-más mechanizmust használ (pl. egy neurotróp érszűkítő és egy muszkulotróp
értágító).
Receptor-körforgás (turnover) azt jelenti, hogy a receptorok folytonos megújuláson esnek át, így
a ligandumok rendelkezésére álló receptorszám nem mindig állandó. Ha a ligandum folyamatosan
nagy töménységben jelen van, következésképpen a receptorok száma csökken (down regulation),
ezáltal védekezik a szervezet a túlműkődés ellen. Ha a ligandum az általában jellemző szintnél
kisebb mértékben van jelen, a receptorok száma megnő (up regulation). A receptor-körforgással
magyarázható, hogy egy exogén antagonista hosszú távú adagolásakor általában megnő az endogén
agonista receptorok száma, ezért e gyógyszer hirtelen elhagyásakor az agonista hatás fokozottan
érvényesül.
Az agonista és antagonista hatás mellett több gyógyszer együttes adagolása során olétrejöhetnek
az úgynevezett potencírozó gyógyszerhatások (szinergizmusok) is. A szinergizmusoknak több
formája ismeretes. Az addíció összeadódó szinergizmust jelent, azaz két vagy több vegyület
együttes adásakor ezek hatása matematikailag összeadódik. A szupraadditív szinergizmus során két
vagy több szer hatása nem egyszerűen összegződik, hanem a kialakuló hatás nagyobb a
matematikailag várhatónál. Speciális formája, amikor az anyag egy olyan hatást potencíroz, amivel
önmaga nem rendelkezik.
3.4. A gyógyszerek nemkívánatos hatásai
A farmakodinámia tárgyát nem csak a gyógyszerek kívánt, főhatásai képezik, hanem a
mellékhatások is. A nem kívánt hatások összegyűjtésével, feldolgozásával és közléséval a
gyógyszerbiztonsági rendszer (farmakovigilencia) foglalkozik, ami az utóbbi években önnálló
tudoményággá fejlődött. A gyógyszermellékhatások a kívánt terápiás hatás mellett fellépő nem
kívánt hatások (3.5 Táblázat).
3.5 Táblázat: A gyógyszerek nemkívánatos hatásai:
Toxikus mellékhatások általában adagfüggők a farmako-toxikológia tárgyát képezik
Teratogén és mutagén hatások a sejtek genetikai állományát károsítják Idioszinkrázia és intolerancia egyes gyógyszerekkel szembeni fokozott érzékenység genetikai
háttérrel vagy anélkül Allergiás reakciók előzetes szenzibilizálást követően fellépő immunreakciók
Gyógyszer tolerancia, tahifilaxia
a gyógyszerérzékenység csökkenése
Gyógyszer dependencia a gyógyszerrel szembeni függőség
A mellékhatások felléptének magyarázata az, hogy a receptorok, amelyekre hatnak a szervezet több
szövetében megtalálhatóak. Ha a gyógyszer receptorspecificitása nem nagy, hatást fejthet ki más
receptorokon is. Ugyanakkor lehet a receptortól független, pld. sejtkárosító hatása is.
a.) Toxikus mellékhatások
Paracelsus még a XVI. században megállapította, hogy „minden anyag méreg… csak az adag az,
amely nem teszi mérgezővé‖. A gyógyszerekre jellemző, hogy bizonyos adagban terápiás hatást
fejtenek ki, ennél nagyobb adagok esetében azonban toxikusak is lehetnek. Egy szer alkalmazása
esetén meghatározható a veszélyesség és a biztonságosság. Ezek három tényezőtől függnek: a
toxicitás mértékétől, az expozíció mértékétől és az ellenanyag elérhetőségétől. Gyógyszerek
esetében a veszélyesség és a biztonságosság a terápiás és a toxikus adagok viszonyától függ, és a
biztonsági indexszel (BI) fejezhető ki, amely a minimális toxikus (TD1) vagy letális (LD1) és a
maximális terápiás (ED99) dózis hányadosa.
b.) Teratogén hatások
A gyógyszer mellékhatásoknak egy speciális formája a teratogenitás, vagyis a magzatkárosító
hatás. A veleszületett fejlődési rendellenességek egy részét sajnos a gyógyszerek okozzák. A
Contergan-katasztrófa a hatvanas évek elején a thalidomid hatóanyagú nyugtató és
hányingercsillapító bevezetésével vette kezdetét. A szer terhes nőkön való alkalmazását több mint
8000 végtaghiányos gyermek születése követte. Ennek következtében kezdődtek el a humán
farmakológiában a teratogenitási (―teratos‖ görögül szörnyet jelent) vizsgálatok. Szintén a
thalidomid kapcsán derült fény a teratogén tulajdonságok fajspecificitására is, mivel a thalidomid
patkányban és egérben nem okozott semmiféle rendellenességet, ugyanakkor erre ellenpéldaként az
aszpirin és a kortikoszteroidok kísérleti állatokban teratogének, emberben viszont nem.
Áldott állapotban levő nőknek a gyógyszerelés során éppen ezért speciális szempontokat kell
figyelembe venni.
Terhesség alatt gyógyszert csak abszolút indokolt esetben alkalmazzunk, mivel egyetlen
gyógyszerről sem lehet biztosan állítani, hogy bizonyos körülmények között nem okozhat magzati
károsodást. Bizonyítottan teratogén gyógyszerek alkalmazása termékeny korban csak
fogamzásgátlás mellett javallt. A gyógyszer hatása a magzatra nem feltétlenül ugyanaz, mint az
anyára, és a gyógyszer metabolizmus terhességben lassúbb, ezt mindenképpen figyelembe kell
venni az adagoláskor. Új gyógyszerek és összetett készítmények alkalmazása terhességben
ellenjavallt, és minden esetben mérlegelni kell a kezelendő betegség súlyosságát és annak
potenciális veszélyét a magzatra. Statisztikák szerint az egészséges magzatot világra hozó anyáknak
csak mintegy 7,8%-a nem kapott gyógyszereket a viselős időszaka alatt.
Áldott állapotban a farmakoterápia különösen nagy figyelmet igényel, mivel egyes gyógyszerek
károsíthatják az erre fogékony ébrényt, magzatot, majd újszülöttet. Az egyes gyógyszerek hatása és
teratogenitása eltérést mutat a terhesség különböző szakaszaiban (3.6 Táblázat).
3.6 Táblázat: Teratogén szerek
Humán teratogén gyógyszerek és lehetséges hatásuk az első trimeszterben Készítmény, hatóanyag Hatás 1.Thalidomid végtagredukció, fül- és hallási rendellenességek,
faciális hemangioma, vese- és szív rendellenességek
hydrocephalus, meningochele A methotrexat használt a méhen kívüli terhességek konzervatív kezelésére, de az esetleg szimultán létrejött intrauterin terhességre nincs hatással Antiepileptikumok Hydantoin-származékok
Lithium szív- és nagyérfejlődési rendellenességek, de a beállított alacsony szérumszintek minimális kockázatot jelentenek
A-vitamin – Isoretinoin (nagy adagban) szív- és nagyér fejlődési rendellenességek, KIR rendellenességek
Kábítószerek KIR rendellenességek, koraszülés, vetélés, halvaszülés
Az 1-4 csoportba sorolt gyógyszerek tertogenitása 25-100% Az 5-10 csoportba sorolt gyógyszerek tertaogenitása 10-25% Humán teratogén gyógyszerek és lehetséges hatásuk a második és a harmadik trimeszterben Kumarinszármazékok magzati hemorrhágia Nem-szteroid gyulladásgátlók (szalicilátok, vérzések, a ductus Botalli korai záródása,
indomethacin) pulmonális hypertensio Sulfonamidok hyperbilirubinémiaTetracyclinek a fogazat elszíneződése, a csontképződés zavara Aminoglycosidok süketség, egyensúlyzavarok Béta-receptor-blokkolók intrauterin retardáció, hypoglycaemia,
szedése következtében megvonási tünetek jelentkeznek születés után, leggyakrabban görcsrohamok
lépnek fel. A kokain retardációt, fejlődési rendellenességeket okoz, de a megvonási tünetek
jelentkezése ritka. A nikotin hatására kialakuló tünetek az intrauterin növekedési- és mentális
retardáció és a hasmenés, míg az alkohol összetett, minden szervet érintő rendellenességeket
okozhat.
c.) Allergiás reakciók
Az allergiás reakciók egyes gyógyszerek ismételt adagolása esetén jöhetnek létre. Azonban
előfordulhat allergiás reakció az első adagolásnál is, ilyenkor a szervezet hasonló jellegű allergénnel
már találkozott, és keresztezett allergia alakult ki. Az allergia oka az, hogy a szervezet antitesteket
termel a gyógyszerrel, vagy a plazmafehérjéhez kötött gyógyszerrel szemben. Fontos
megkülönböztetni, hogy a szenzibilizáló hatás főleg a bőrrel való érintkezés, a légutakba jutás
kapcsán vagy a szisztémás keringésbe kerülve érvényesül. A gyógyszerek okozta allergiás reakciók
is négy típusba sorolhatók (3.7 Táblázat).
3.7 Táblázat: Allergiás reakciók
Reakció típusa A reakció jellemzői
I. Anafilaxiás - IgE ellenanyaggal valósulnak meg - Hisztamin, leukotrién, prosztaglandin felszabadulást eredményez
-Az allergén eltávolításával a reakció gyorsan megszűnik - Tünetei az értágulat, ödéma, gyulladásos reakciók
II. Citolitikus - IgG és IgM ellenanyaggal valósulnak meg - A komplement-rendszer aktiválódik - Általában a vérsejteket károsítják - Az allergén eltávolításával a reakció nem szűnik meg
III. Arthus - IgG ellenanyaggal valósulnak meg - Antitest-antigén komplex keletkezik - A komplexek az érfalban lerakódva a szérumbetegséget eredményezik - A tünetek urtikária, láz, ízületi fájdalom - Az allergén eltávolításával a reakció gyorsan megszűnik
IV. Késői - A T-limfociták és a makrofágok közvetítik - A szenzibilizált sejtek az allergénnel találkozva gyulladásos reakciót okoznak
Allergiás tünetek megjelenésekor antihisztaminikumokat vagy súlyosabb esetben
kortikoszteroidokat alkalmazhatunk.
d.) Tolerancia
Bizonyos gyógyszerekkel szemben hosszabb ideig történő adagolást követően tolerancia alakul ki,
ez azt jelenti, hogy a gyógyszer hatása időben csökken, ugyanazt a hatást egyre nagyobb adagokkal
lehet csak elérni. Lehet farmakokinetikai (pl. enzimindukció), farmakodinámiai (pl. receptor up- és
down regulation) vagy fiziológiai (minden értágító a vérnyomáscsökkenés miatt reflexes tahikardiát
vát ki). A deszenzitizáció (tachyphylaxia) a toleranciának egy speciális esete, amikor a gyógyszer
hatékonysága percek alatt csökken, azaz rögtön kialakuló toleranciáról van szó. Ugyancsak
speciális forma a baktériumok antibiótikumokkal szembeni, legtöbbször fokozatosan kialakuló
rezisztenciája.
f.) Dependencia
A dependencia valamely, a szervezetbe bejuttatott anyaggal szemben kialakuló függőséget jelent. A
dependencia kialakulására különböző fokozatok jellemzőek, illetve bizonyos gyógyszerek csak
egyes stádiumok létrejöttét eredményezhetik.
A gyógyszermegszokás (habituáció) egyik klasszikus példája a hashajtók szedése. A páciens a
gyógyszernek hiányát érzi, de ez nem okoz megvonási tüneteket.
Az addikció gyógyszerhozzászokást jelent, amikor a beteg leküzdhetetlen kényszert érez a
gyógyszer bevételére. Ez a pszichés dependencia. Később a szer megvonása (vagy antagonista
beadása) esetén súlyos elvonási tünetek jelentkeznek, vagyis megnyilvánul a fizikai dependencia. A
krónikus mérgezés állapotában az illető már társadalmi veszélyt jelent. Az eufománia a
leggyakoribb oka a narkomániának, a kábítószerek abúzusának. E veszélyes folyamatnak része a
kábítószer, a (gyakran prediszponált) egyén és ennek társadalmi környezete is. Az EVSZ (WHO)
szerint dependenciát okozó szerek:
Morfinszármazékok (opiátok)
Kokain
Amfetamin
Hallucinogének: szintetikusak (lizergsavamid: LSD), természetesek (Cannabis Sativa – indiai
kender kivonatai: hasis, marihuana)
Alkohol
Egyes altatószerek (barbiturátok, benzodiazepinek)
Szerves oldószerek
Fontos megállapítani, hogy az úgynevezett enyhe kábítószerek (a hallucinogének) is majdnem
akkora gyógyszertani, toxikológiai és társadalmi veszélyt jelentenek, mint az un. kemény drogok,
ezért használatuk szigorúan tiltandó. A placebohatás a hatóanyagot nem tartalmazó tablettára adott
válaszreakció, amely a bizonyos feltételezett hatóanyag hatására jellemző. A placebohatás
kialakulásának hátterében elsősorban pszichikai folyamatok állnak, de a pontos hatásmechanizmus
nem teljesen ismert (e témában sok az erdekes, nehezen megmagyarázható eredmény).
A gyógyszerek együttes adagolása a farmakológia egy külön tárgykörét képezi, hiszen ebben az
esetben nagyon gyakran gyógyszer interakciók jelentkezhetnek. Az interakciók két vagy több
gyógyszer együttes adásakor fellépő előre nem kiszámítható hatások. Bizonyos szerek egymás
farmakokinetikáját megváltoztatva fokozhatják vagy csökkenthetik egymás hatását. Sokszor
elegendő egyetlen gyógyszer is, ha a szervezetben olyan metabolikus folyamatokat indít be,
amelyek bizonyos feltételek mellett veszélyesek lehetnek. Léteznek olyan állapotok – veleszületett
vagy szerzett -, amikor egyes enzimek hiányoznak vagy elégtelenül műkődnek. Például azoknál,
akiknél az alkohol-dehidrogenáz hiányzik, már egészen kis mennyiségű alkohol fogyasztása után
súlyos részegség vagy mérgezési tünetek jelennek meg.
3.5. A gyógyszerhatást befolyásoló tényezők
A gyógyszerek terápiás alkalmazása során számos egyéni különbség tapasztalható a kiváltott
hatások terén. Éppen ezért egyre nagyobb jelentősége van az egyénre szabott, individualizált
gyógyszeradagolásnak. A gyógyszerek szervezetre kifejtett hatását számos külső és belső tényező
befolyásolja, ezek közül a legfontosabbakat mutatjuk be (3.8 Táblázat).
3.8 Táblázat: A gyógyszerhatást befolyásoló tényezők
Belső tényezők Külső tényezők
1. életkor (újszülött, csecsemő, gyermek,
felnőtt, idős)
2. nem (férfi, nő)
3. testsúly
4. speciális élettani állapotok (pl. terhesség)
5. rassz, genetikai polimorfizmus
6. betegségek
7. idioszinkrázia, gyógyszerallergia (l. előbb)
8. tolerancia (l. előbb)
9. placebo-hatás (l. előbb)
1. környezeti (foglalkozás, táplálkozás,
dohányzás, alkoholfogyasztás)
2. gyógyszeres interakciók (l. előbb)
3. compliance
Az életkorbeli eltérések főként arra vonatkoznak, hogy a gyógyszerek adagja és terápiás
bevizsgálása általában középkorú felnőttekre (20-60 év közöttiek) vonatkozik. Ehhez képest a
fiatalabb és idősebb páciensek esetében farmakokinetikai és farmakodinámiás eltérések figyelhetők
meg. Újszülött-, csecsemő- és gyermekkorban (leginkább az első kettőben) farmakokinetikai
eltéréseket figyelhetünk meg, úgy a felszívódásra, mint az eloszlásra, a metabolizmusra és a
kiválasztásra vonatkozóan. A felszívódást az befolyásolja, hogy gyerekeknél a felszívóhámok még
kevésbé fejlettek, mint felnőtteknél. Az eloszlásbeli különbségek abból adódnak, hogy egyrészt az
albumin koncentrációja kisebb, másrészt pedig a vízterek megoszlása sem azonos.
A metabolizáció sem azonos a felnőttben végbemenő lebontó folyamatokkal, hiszen a máj és a
szüksége enzimkészlet is egyaránt fejletlenebb, ugyanez jellemző a kiválasztásra is. A 65 év feletti
populáció gyógyszerelése (gerontófarmakológia) azért jelent különösen fontos kérdéskört, mivel ők
azok, akik a legnagyobb mennyiségű gyógyszert fogyasztják. Az időskori farmakokinetikát az
jellemzi, hogy minden fázisában lassúbb és kevésbé hatékony, mint felnőttkorban, és nő a
zsirszövet mennyisége is. Ezért főként a toxicitás, a túladagolás jelentenek komoly veszélyt ebben a
korosztályban.
A gyógyszerválasztás és –dozírozás speciális szempontjai gyerekkorban A gyógyszerhatás
kialakulását az élet során a növekedés, fejlődés és öregedés befolyásolja, különösen gyerek- és
időskorban, amikor a testösszetevők és a funkcionális műkődés minőségi- és mennyiségi
változásokon megy keresztül.
Az élet időbeni lefolyását tekintve az alábbi szakaszokra osztható:
1.) három hónapos intrauterin korig
2.) perinatális időszak
3.) újszülött (2 hónapos korig)
4.) csecsemő (2 hónap – 1 év)
5.) gyermek (1 – 12 év)
6.) serdülő (12 – 18 év)
7.) felnőtt
8.) idős (65 év felett)
Neonatális és csecsemő farmakokinetika
A gyógyszerek használati előírása gyakran gyermekgyógyászati ajánlás nélkül jelenik meg, mert
nincsen a biztonságos adagoláshoz elegendő adat.
a. Felszívódás. A gyomor-bélhuzamból a felszívódást számos tényező befolyásolja. Ezek közül
néhány eltérést mutat a felnőttkorhoz viszonyítva. Így például a gyomor pH-ja, amely az újszülött
esetében semleges vegyhatású, csak a 3-4. hónapra éri el a felnőtthöz hasonló értéket. A
kisgyermekkori perisztaltika gyakran irreguláris a megnövekedett perisztaltika (hasmenés esetén)
csökkenti a felszívódó gyógyszer mennyiségét, míg a lelassult perisztaltika miatt bekövetkező
lelassult gyomorürülés következtében a felszívódó gyógyszer mennyisége megjósolhatatlan,
esetenként intoxikációt okozhat. A gastrointestinális enzimek aktivitása újszülöttben gyengébb. A
tüdőből való felszívódás is eltéréseket mutat a felnőttkorhoz képest. A gázhalmazállapotú szerek
felszívódása gyorsabb, mint felnőttekben, a magasabb szívfrekvenciának köszönhetően
b. Eloszlás A gyógyszer-megoszlás függ a teljes test víztartalmától, a zsírszövet mennyiségétől, a
szérumban jelenlevő gyógyszerkötő fehérjék mennyiségétől, a vérátáramlástól, a test méreteitől és a
membránpermeabilitástól. De míg a felnőtt testsúlyának 50%-a a teljes víztartalom, újszülött
esetében ez 70-75%-t tesz ki, és a felnőtt extracelluláris víztere a testsúly 20%-a, míg ehhez képest
újszülöttnél 40%. Ugyanakkor a fehérjékhez való kötődés a plazmában újszülöttek esetében kisebb,
ennek következében a szabad gyógyszerszint megnő, és toxikus hatás alakulhat ki. Ez igazolható
pld. xilin, diazepam, ampicillin esetében is.
c. Metabolizmus Itt a legfontosabb szerepe a májnak van, de emellett meg kell említeni a tüdő, a
bőr és a vese szerepét is. Az enzimműködés újszülöttkorban elégtelen, ezért az egyes gyógyszerek
felezési ideje jelentősen megnyúlik.
d. Kiválasztás (elimináció): A gyógyszerek főként az epével és a vesén keresztül választódnak ki,
de a vesén keresztül történő kiválasztást jelentősen befolyásolja, hogy a vese működése 12 hónapos
korra éri el a felnőttkori értéket, ez méginkább megnyújthatja újszülöttben a gyógyszer hatásának az
idejét. Megállapítható tehát, hogy helytelen a gyógyszerelés során a gyermekeket miniatürizált
felnőttként kezelni, mert nem csak mennyiségi, hanem jelentős minőségi különbség is van köztük és
a felnőttek között. Éppen ezért a gyógyszeres kezelés során a gyógyszeradagokat individualizálni
kell.
Gyermekek esetében a szükséges terápiás adagok a következő egyenletek segítségével számíthatók
ki (3.9 Táblázat).
Young-képlet (az életkort veszi alapul) gyermekadag = felnőtt adag x év / év + 12
A testtömeg alapján gyermekadag = felnőtt adag x kg / 70
Lénárt-képlet (kóros helyzetekben alkalmazandó)
gyermekadag = 2 x életkor + testsúly / 100 x felnőtt adag
A nemi különbségek fiatal felnőttkorban jelentkeznek, és jellemző, hogy nők esetében lassúbb a
gasztrointesztinalis felszívódás és az elimináció is. Ennek következtében lassúbb például az
alkohol, a -blokkolók, a szalicilátok valamint az ösztrogének lebontása, mint férfiak esetében. A
menstruáció időszaka is befolyásolhat gyégyszerhatásokat. Nők esetében egy speciális esetet jelent
a terhességi gyógyszerelés.
A testsúly főként azáltal befolyásolja a gyógyszerek hatásait, hogy például túlsúlyos és sovány
egyének esetében a vízterek más-más arányban fordulnak elő. Ez fontos lehet egyes zsíroldékony
vegyületek (pld. narkotikumok) esetében, mivel ezek felhalmozódnak a zsírszövetben. A
testfelszínre számítva esetenként pontosabb adagolás biztosítható, mint kilogrammra vonatkoztatva,
főként gyermekkorban, amikor a relatív testfelszín a testtömeghez viszonyítva nagyobb.
Az egyes betegségek többféleképpen befolyásolhatják a gyógyszerek hatását. A paracetamol pl. a
kórosan magas testhőmérséletet (lázat) csökkenti, de (terápiás adagban) a normális
testhőmérsékletet nem. A máj akut vagy krónikus betegségei sok gyógyszer metabolizmusát
befolyásolhatják. Így például az alkoholos hepatitisz, a cirrózis, az akut virális vagy gyógyszer-
indukálta hepatitis esetén a hepatikus gyógyszermetabolizáló enzimek, főleg a mikroszomális
oxidázok funkciója károsodik; csökken a gyógyszerek eliminációs sebessége, féléletidejük megnő.
Következésképpen a szokásos adagok mellett túladagolási tünetek jelentkezhetnek. Ha a máj
vérátáramlása romlik (egyes szívérrendszeri betegségekben), következetesen csökken egyes
vegyületek hepatikus eliminációja. A gyomor-bélrendszer betegségei is befolyásolhatják a
gyógyszerek kinetikáját. A gyomorsav hiánya gátolja a savas jellegű szerek felszívódását, az
intrinszik faktor hiányában pedig a B12 vitamin nem tud felszívódni. Bélcsonkító műtétek után
károsodik a felszívódás. Amikor a vese eliminációs képessége csökken, a vizelettel kiválasztódó
gyógyszerek toxikus szintet érhetnek el a plazmában, ezért vesebetegségben sok gyógyszerek
adagját csökkenteni kell. Az endokrin szervek közül a pajzsmirigy befolyásolja leginkább a
gyógyszerek kinetikáját, a metabolizmusra kifejtett serkentő vagy gátló hatása révén. Egyes fertőző
betegségek is befolyással lehetnek a farmakokinetikai tényezőkre. A gyógyszerek plazmaszintjének
monitorozása jelenti a legjobb megoldást arra, hogy megelőzzük a toxikus gyógyszer-koncentrációk
miatt létrejövő súlyos mellékhatásokat.
A külső tényezők közül a táplálkozás több szempontból is befolyásolja a gyógyszerek hatásának a
létrejöttét. Egyrészt a gyomor telítettsége, másrészt az elfogyasztott étel kémiai jellege hat
különbözőképpen az egyes szerek felszívódására. A gyomor telítettségének különös jelentősége a
gyomorfekélyt okozó szerek esetében van..
5.1. A vegetatív idegrendszer élettana és neurokémiája A vegetatív vagy autonóm idegrendszer anatómiai szempontból szimpatikus és paraszimpatikus
részre osztható, funkcionálisan fontos szervi működéseket befolyásol, úgy morfológiai, mint
farmakológiai szempontból aránylag jól meghatározható mechanizmusok által. A vegetatív
idegrendszer az ún. transzmitterek vagy mediátorok által fejti ki hatásait. A szimpatikus és
paraszimpatikus részt alapvetően a mediátorok típusa különbözteti meg. A VIR jellegzetessége,
hogy a paraszimpatikus idegrendszer esetében, a perifériás ganglionok különböző szervekben
helyezkednek el. Emiatt a posztganglionáris rost nagyon rövid. A szimpatikus rendszer esetében a
ganglionok a gerincoszloppal párhuzamosan helyezkednek el, tehát a posztganglionáris rostok igen
hosszúak. Újabban a bél kolinerg rendszerét enterális idegrendszer néven is szokás említeni. A
vegetatív integráció legfelső szintjét a limbikus rendszer képezi.
5.2. A vegetatív idegrendszer transzmitterei 1901-ben Langley kivonta a mellékvese velőállományából az adrenalint és rávilágított arra, hogy
az adrenalin által kiváltott hatás nagyon hasonlít ahhoz a hatáshoz, amit a szimpatikus idegek
ingerlése vált ki. Ezt követően, 1905-ben egy cambridge-i orvostanhallgató, Elliot írta le azt a
gondolatot, hogy az adrenalin egy olyan anyag, amely a szimpatikus idegek ingerlése során
szabadul fel. A szimpatikus posztganglionáris rostokból noradrenalin szabadul fel és ez közvetíti az
ingerületet az α (alfa) és β (béta) receptorok által, a szimpatikus preganglionáris rostokból viszont
acetilkolin szabadul fel és NN (nikotin-nodulus) típusú receptorokat ingerel. A paraszimpatikus pre-
és posztganglionáris rostokban az acetilkolin az ingerületátvivő transzmitter, preganglionárisan NN
típusú, posztganglionárisan pedig M (muszkarin) típusú receptorokat ingerelve.
Úgy a szimpatikus, mint a paraszimpatikus vegetatív ganglionokban az acetilkolin az
ingerületátvivő transzmitter, beleértve a mellékvese velőállományát is, amely tulajdonképpen egy
modifikálódott ganglion és a NN receptorok acetilkolin általi ingerlése révén adrenalint és
noradrenalint szabadít fel. A harántcsíkolt izmok motoros véglemezén a NM (nikotin-musculus)
receptorok érzékelik az acetilkolin által közvetített ingereket.
A szimpatikus és paraszimpatikus hatás eltérő változásokat eredményez a különböző szervek és
szövetek szintjén (5.1 táblázat).
5.1 Táblázat: A vegetatív idegrendszer hatásai egyes szervek szintjén.
Farmakokinetika: mivel általában hosszú időtartamú kezelésre használjuk ezeket a szereket, nagyon
fontos, hogy optimális farmakokinetikai paraméterekkel rendelkezzenek, azaz per os adagolás
esetén jól felszívódjanak, lehetőleg elegendő legyen napi egyszeri adagolás és akár egyszeri, akár
többszöri adagolás esetén a felezési idő elég hosszú legyen ahhoz, hogy a gyógyszerhatás 24 órás
lefedést biztosítson.
a. Felszívódás és metabolizmus:
- a beta-blokkolók általában jól felszívódnak,
- a felszívódást az ételek fogyasztása nem befolyásolja,
- a vízoldékony készítményeket (atenolol, bopindolol, bisoprolol) kivéve átesnek a first pass
metabolizáción,
- az aktív metabolitok növelik a hatásidőt (bopindolol)
b. Zsíroldékonyság, vízoldékonyság:
- a nagy zsíroldékonyságú szerek (propranolol, oxprenolol) felezési ideje rövid,
- a vízoldékony szerek (atenolol, bopindolol, sotalol) nehezebben metabolizálódnak, de
hatásidejük hosszú, az agyszövetbe nehezen jutnak be, így kevesebb a központi mellékhatásuk.
c. Kiürülés:
- a vízoldékonyak a vesén keresztül választódnak ki,
- a bisoprolol, metoprolol és a pindolol a vesén és a májon keresztül 50-50%-ban
választódnak ki,
- a zsíroldékonyak a májban metabolizálódnak, ezért fokozott figyelmet igényelnek
májbetegek esetében.
d. Adag-hatás időtartam:
- a nagy vízoldékonyság jelentősen megnyújtja a hatástartamot,
- az aktív metabolit képződése is hosszabb hatástartamot eredményez,
- speciális ―slow release‖ kapszula alkalmazása is hosszabb hatástartamot biztosít,
- az esmolol ultrarövid hatású szer, hatása 1-5 perc múlva kialakul és 10-20 percen belül
megszűnik. Ez a jellemzője kihasználható a supraventrikuláris tahikardia, szívizom infarktus és
általános érzéstelenítés alatt fellépő frekvencia- és vérnyomás-emelkedés esetén.
Általános mellékhatások:
A nem szelektív beta-adrenerg-receptor-blokkolók egyik legkellemetlenebb mellékhatása az
izomgyengeség és a fáradékonyság, amely valószínűleg a csökkent perctérfogat, a csökkent
izomperfúzió valamint a szénhidrátanyagcserére és az inzulinkiválasztásra gyakorolt hatás
eredménye. Ugyanakkor a hörgők szűkületének asthmában és a méhösszehúzódások fokozódásának
terhességben súlyos következményei lehetnek.
Egyéb mellékhatások:
– Álmatlanság, bizarr álmok: főleg a lipidoldékony szerek esetében (ritkán),
– Légzési nehézség: nem szelektív szereknél,
– Gastrointestinális panaszok: hasi görcs, hasmenés viszonylag gyakoriak és a gyomorbél-traktus
receptorainak a gátlása miatt jelentkeznek,
– Hideg végtag jelenség: a perifériás érszűkület eredménye,
– Lipidanyagcsere: nő a koleszterin és a trigliceridek szintje a vérben,
– Diabetes mellitus: néhány esetben propranolol adagolása során súlyos hypoglykaemiát is
észleltek. Ez a hatás valószínűleg az adrenalin glikogenolitikus hatásának gátlásán keresztül jön
létre. A beállított diabéteszes terápiát felboríthatják. Ha a beteg inzulint vagy oralis
antidiabetikumot kap, fokozzák az inzulin hypoglykaemiás hatását, mivel kikapcsolják a
szimpatikus ellenregulációt, és így elfedik a hipoglikémiát jelző tahikardiát és verejtékezést. Mivel
a hipoglikémiás hatások főleg 2-receptor mediáltak, szelektív 1-receptor antagonisták ritkábban
produkálják ezt a mellékhatást,
– Hirtelen elvonás: rebound jelenséget okoz hyperthyreosisban és isémiás szívbetegségben,
– Impotencia, libidócsökkenés.
Gyógyszer kölcsönhatások:
A Digoxin hatását fokozzák.
A szívre ható Ca2+ csatorna blokkolók – Diltiazem, Verapamil - nem kombinálhatók -
blokkolóval ugyanis a két csoport szívgátló hatása összeadódik és súlyos keringési elégtelenséghez
vezető bradikardia alakulhat ki.
Kerülni kell a szívgátló hatású helyi és általános érzéstelenítőket.
Beta blokkolok javallatai:
-ritmuszavarok
-angina pectoris
-hipertónia
-krónikus szivelégtelenség
-hiperkinetikus szindróma
-pheochromocytoma
-glaukoma
-hipertireozis
-hipertireózis
Beta blokkolok ellenjavallatai:
a) nem szelektiv:
-súlyos cardiális decompensatio
-nagyfokú bradikardia
-sick sinus szindróma
-atrioventriculáris blokk
-hipotónia
-asthma bronchiale
-perifériás arteriopathia
-labilis diabetesz
b) szelektiv:
-alacsony vérnyomásban
I. Generáció:
- nem kardioszelektiv
II. Generáció
- kardioszelektiv
- metaprolol
- etanolol
III. Generáció
- értágulatot okoznak
- alfa és beta R blokkolok:
- carvediol
- labetalol
- gucindold
- beta adrenerg R antagonisták + közvetlen értágító: celiprolol
IV. Generáció
- értágító
- Carveditol
- Timold
- Esmold
6. A szív-érrendszer működésének gyógyszeres szabályozása A szív és az érrendszer (cardiovascularis szisztéma, keringési rendszer) – alapvető jellemzői a
vérnyomás (tenzió), amely a szív perctérfogatának és az össz-perifériás ellenállásnak a terméke
valamint a perctérfogat, amely a szív frekvenciájától és a verőtérfogattól függ. A szívérrendszer
szabályozása összetett, szerepe van ebben az autonóm szimpatikus és paraszimpatikus
idegrendszernek, a helyileg felszabaduló vazoaktív anyagoknak, mint amilyen a NO (nitrogén-oxid)
és az adenozin és az arteriális baroreceptoroknak. A szabályozó folyamatokban résztvevő
neurotranszmitterek közül meg kell említeni az adrenalint, angiotenzin II-t, az opioidokat, az ANP-t
(atriális natriuretikis peptid).
6.1. A hipertónia gyógyszeres kezelése A hipertónia a szisztémás artériás vérnyomás megemelkedése. A vérnyomás emelkedése kóros
elváltozásokat okoz az érrendszerben. Kialakulhat, mint bizonyos betegségek kísérő tünete, illetve
az esszenciális hipertóniában a betegség lényege maga a megemelkedett vérnyomás. Nagyon
gyakran balkamra-hipertrófiához, infarktushoz és hirtelen szívhalálhoz, szívelégtelenséghez,
agyvérzéshez, veseelégtelenséghez és disszekáló aortaaneurizmához vezet. A magasvérnyomás-
betegség kezelése hosszútávú (leggyakrabban egész életen át tartó), a beteg együttműködése
alapvető fontosságú. A kezelés összetett, nem-farmakológiai és farmakológiai komponensből áll. A
nem-farmakológiai kezelés magában foglalja a sószegény diétát, a testmozgást, a dohányzás
abbahagyását, az alkoholfogyasztás kerülését, a telített zsírsavak fogyasztásának csökkentését
valamint a stresszmentes életmódot. A gyógyszeres kezelés beállítására számos készítmény áll
rendelkezésünkre. A terápia célja az optimális vérnyomásszint megtartása, a szervi szövődmények
megjelenésének a kivédése illetve kezelése.
Antihipertenzív gyógyszerek
1. Diuretikumok (vízhajtók)
2. A szimpatikus idegrendszert gátló szerek
3. Kalciumantagonisták
4. A renin-angitenzin rendszerre ható szerek
5. Értágítók
6.1.1. Diuretikumok A hipertónia kezelésében az egyik elsődleges lehetőség a só és a víz ürítése, amely magával
vonja az extracelluláris folyadékvesztést, ami a vénás nyomás csökkenéséhez és ezáltal a
perctérfogat csökkenéséhez vezet. A diuretikumok több támadásponton keresztül fejthetik ki só- és
vízürítő hatásukat. Beavatkozhatnak a Na+ tubuláris folyadékból a tubuláris epithelsejtbe történő
transzportjába vagy a a víz és az oldott anyagok transzportfolyamataiba az egyes nefron
szakaszokban. A Na+ transzportja a tubuláris folyadékból a tubuláris epithelsejtbe több folyamat
révén valósulhat meg. A víz és az oldott anyagok transzportfolyamatai az egyes nefron
szakaszokban különbözőképpen mennek végbe. A glomerulusokban az ultrafiltrátum képződik, a
glomerulusfolyadék összetétele a kis molekulatömegű anyagok és az elektrolitok szempontjából
azonos a plazma vizes fázisával de fehérjementes. A proximális tubulusban a glomerulusfolyadék
70-80%-a reabszorbeálódik, és a Na+ más anyagokkal együtt szívódik vissza, így a HCO3
reabszorbeálódás során Na+ szívódik vissza Na/H cserefolyamat által, miáltal Na+ és HCO3- jut az
extracelluláris térbe. A víz az ozmotikus nyomásnak megfelelően arányosan szívódik vissza, és a
K+ teljesen reabszorbeálódik. A glukóz és aminosavak a glomerulusokban filtrálódnak és a
proximális tubulusban visszaszívódnak, normál körülmények között a vizeletben nem jelennek meg.
A gyógyszermetabolitok ürítése ugyanakkor a proximális tubulusokhoz kötött. A Henle kacs
vékony leszálló szárában vízreabszorbció zajlik, de a nem visszaszívódó oldott anyagok gátolják a
víz visszaszívódását, emiatt több víz jut tovább (ez történik ozmotikus diurézisben). A vastag
felszálló szárban aktív Na+, Ca++ és a Cl- vándorlás zajlik, minek következtében a nátrium és a
klór szintje a tubuláris folyadékban folyamatosan csökken. A disztális tubulusban folytatódik a
nátrium és a klór reabszorbciója. A paratireoid hormon pedig itt fokozza a kalcium aktív
visszaszívódását. A víz számára a membrán ezen a szakaszon átjárhatatlan és ADH iránt érzéketlen.
A gyűjtőcsatornákban tovább folytatódik a nátrium és a klór reabszorbció, és az aldoszteron-
érzékeny kálium szekréció ezen a szakaszon valósul meg, ugyanis aldoszteron hatására kálium,
hidrogén és nátrium szívódik vissza. A gyűjtőcsatornák későbbi szakaszán megnő az ADH iránti
érzékenység, és a membrán vízzel szembeni permeabilitása is megnő. Renin-angiotensin-aldosteron
rendszer (RAAS) A vastag felszálló szakasz végződésénél található macula densa. A tubulus ezen a
ponton érintkezik a glomerulussal. Így alakul ki a juxtaglomeruláris apparátus, amely a
reninszekrécióért felel. A renin felszabadulást kiválthatja a vese perfúziós nyomásának a
csökkenése, a megemelkedett klór szint és a szimpatikus hatások. A felszabadult renin
meghatározza az angiotenzin plazmaszintjét. Angiotenzin hatására fokozódik az aldosteron-
elválasztás, amely hipervolémiát és erőteljes nátrium reabszorbciót eredményez.
6.1.1.1. Tiazidok és tiazidszerű diuretikumok A csoport első képviselője a chlorothiazid volt, ma vérnyomáscsökkentőként a leggyakrabban
alkalmazott húgyhajtók. Kémiai szerkezetüket tekintve a benzotiazidok szulfonamidok.
Hatásmechanizmusukra jellemző, hogy a disztális kanyarulatos csatornában hatnak, kevésbé a
proximálisban. A nátrium-klór transzportot gátolják, és jelentős kálium-vesztést eredményeznek.
Továbbá fokozzák az aldoszteron elválasztást, és krónikus alkalmazás során hiperurikémiát
eredményeznek. Csökkentik a kalcium kiválasztást, és fokozzák a magnézium ürítését. Per os jól
felszívódnak, hatásuk 1-2 óra alatt alakul ki, majd a vesében filtrálódnak és tubuláris szekrécióval
ürülnek. Javalltak kardiális dekompenzáció, krónikus vese- és májbetegségek által okozott ödémák,
acidózis és hipertónia kezelésére. Osteoporosisban is jótékonyak, mivel hiperkalcémiát okoznak.
Mellékhatásaik közül a legfontosabb a hipokalémia, aminek következtében aritmia, izomgörcsök
jelentkezhetnek.
6.1.1.2. Karboanhidráz-bénító diuretikumok A csoport képviselői húgyhajtóként ma már csak viszonylag ritkábban kerülnek felhasználásra.
Az acetazolamid (Huma-Zolamid) a karboanhidráz-bénítók közül a legismertebb. A karboanhidráz
egy cink tartalmú enzim, amely előfordul a vese proximális tubulusaiban, a gasztro-intesztinalis
rendszerben, a vörösvértestekben, és gátlása bárhol megvalósítható. Hatására csökken a hidrogénion
ürítés, a vizelet pH-ja alkalikus lesz, és emelkedik a vizeletben a HCO3- koncentráció. A Na+-H+
ioncsere gátlás következtében a visszamaradt Na+ fokozott diurézist eredményez.. Per os jól
felszívódik, hatása 1 óra múlva alakul ki és 6-8 órát tart. Kiválasztása a vesén keresztül valósul
meg. Legjellemzőbb mellékhatása, hogy metabolikus hyperchloremiás acidózist, és jelentős kálium-
szindróma esetén. Ellenjavallt súlyos vese- és májbetegségekben.
6.1.1.3. Csúcshatású kacsdiuretikumok A csoportba tartozó húgyhajtó gyors és rövid ideig tartó diuretikus hatást fejtenek ki. Gátolják a
Henle kacsban a nátrium visszaszívást és fokozzák a kálium kiválasztást. Fokozzák a vese
vérátáramlását, a renin-termelést és a vénás rendszer kapacitását, ugyanakkor csökkentik a
tüdőödémát és a bal kamrai nyomást. Per os jól felszívódnak, hatásuk 30 perc alatt kialakul, (iv.
adagolás esetén 5 perc alatt), hatástartamuk 6-8 óra. Erősen kötődnek a plazmafehérjékhez és a
vesén meg a májon keresztül választódnak ki. A mellékhatások leggyakrabban az extracelluláris
folyadéktérfogat csökkenése és az elektrolit-egyensúly megváltozása következtében jelentkeznek.
Ezek a hipokalémia, hiponatrémia és hipomagnezémia, hiperurikémia, émelygés, hányinger.
Süketséget és halláskárosodást is okozhatnak, ez a hatás fokozódik más halláskárosító
gyógyszerekkel (aminoglokozid antibiotikumok) történő együttadás során.
A leggyakrabban alkalmazott készítmény ebből a csoportból a furosemid, amely per os és
parenterálisan is adható.
6.1.1.4. K+ megtartó diuretikumok A kálium visszatartása só és víz ürítése mellett az epiteliális nátrium-csatorna gátlása és az
aldoszteron hatásának az antagonizálása révén valósul meg.
Az epiteliális Na+-csatorna gátlói
Gátolják a nátrium bejutását, a késői disztális tubulus és gyűjtőcsatorna luminális membránjának
Na+-csatornáján keresztül. Ezáltal potenciálkülönbséget hoznak létre, ami segíti a kálium
transzportot, és a késői disztális szakaszon elősegíti a nátrium ürítését. Az idetartozó vegyületek per
os jól felszívódnak, felezési idejük 2-4 óra.
Mellékhatásaik közül kiemelkedő fontosságú a hiperkalémia. Továbbá még hányingert, fejfájást,
szédülést is okozhatnak. Klinikai javallataik hipertóniában és ödémák kiürítésében van.
Aldoszteronantagonisták
A mineralokortikoidok kompetitív antagonistái, hatásuk az aldoszteron-ürítéstől függ, a
spironolacton az aldoszteron receptoron kívül a többi szteroid (progeszteron, androgén,
glukokortikoid) receptorra is hat. Nagy koncentrációban módosítja a szteroidok bioszintézisét is.
Per os jól felszívódnak, szinte kizárólag a májban metabolizálódnak. Mellékhatásként hasmenés,
gastritis, ulcus, gyomorvérzés, letargia, zavartság jelentkezhet, de gynecomastiát is okozhatnak.
Legfontosabb javallatuk a tiazidokkal, vagy csúcshatású diuretikumokkal való kombináció
ödémákban és hipertóniában. A spironolakton diuretikumként különösen jó hatású refrakter
ödemákban, májcirrozisban, nefrosisban és a primer hiperaldoszteronizmus minden formájában.
Ozmotikus diuretikumok
Ozmotikus diuretikumok azok az anyagok, amelyek szabadon filtrálódnak a glomerulusban,
nem vagy csak kismértékben reabszorbeálódnak a tubulusban. Számos elektrolitnak van ozmotikus
húgyhajtó hatása, a terápiában leggyakrabban a nem elektrolit, hanem a cukor természetű anyagokat
(mannitol, glycerin, isosorbitol, karbamid) használják. Általában ezeket az anyagokat megfelelő
nagy adagban kell alkalmazni ahhoz, hogy a plazma és a tubuláris folyadék ozmolaritása megnőjön.
Hatásukra a Henle kacsban csökken a nátrium és a víz visszaszívódása, a proximális tubulusban
ozmotikusan megkötik a vizet, csökken a vér viszkozitását, nő a vese vérátáramlása. Mellékhatásaik
abból származnak, hogy expandálódik az extracelluláris víztér, minek következtében hányinger,
hányás, fejfájás jön létre.
Legfontosabb klinikai javallatuk a fenyegető veseelégtelenség, nem generalizált ödéma,
intracranialis nyomásfokozódás esetén is adhatók. A készítmények közül terápiás szempontból
fontos a mannitol, ami intravénás infúzióban alkalmazható. Hatására a vizelet mennyisége 30-50
ml/óra lesz, alkalmazásakor centrális vénás nyomás mérése szükséges. Nem szívódik fel a gyomor-
bél csatornából.
A diuretikumok klinikai alkalmazása
Ödémás állapotokban a vízhajtás célja az ödéma felszámolása, azáltal, hogy az extracelluláris
folyadék közelítse meg a normál szintet. Szívelégtelenségben a cél a myocardium kontraktilitásának
a fokozása és a pulmonális pangás csökkentése. Cirrhosis hepatisban a diuretikus kezelés oka az
ascites-folyadék kiürítése a plazma onkotikus nyomásának a növelésével és a hidrosztatikus nyomás
csökkentése által. Hipertóniában a húgyhajtók jótékony hatása összetett: a perifériás ellenállás
csökkentése és a plazmatérfogat csökkentése. A diuretikus kezelésnek speciális szempontját képezi
a terhesség, ugyanis egészséges terhes nőben helytelen adni, és terhességi toxémia megelőzésére
nem javallt, de alkalmazható terhességi generalizált ödémában. Más gyógyszerekkel való együttes
adagolás esetén figyelni kell, mert az antihisztaminok, antikolinerg szerek, a fenotiazin, a triciklikus
antidepresszánsokkal társítva fokozott szomjúságérzés jelentkezik, míg acetilkolin, barbiturátok,
morfin hatására fokozott aldoszteron elválasztás figyelhető meg.
6.1.2. A szimpatikus rendszert gátló szerekA szimpatikus idegrendszeren keresztül ható szerek (l. VIR) több támadásponton keresztül fejthetik
ki hatásukat (6.2 ábra).
6.1.3. A renin-angiotenzin rendszer (RAS) aktivitásának gátlói A renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) rendszer résztvesz az endokrin és az autokrin (helyi)
szabályozásban. A renin egy proteolitikus enzim, amely főként a vese juxtaglomeruláris
apparátusában mutatható ki, de előfordul más szervekben, szövetekben (szív, agy, nyálmirigyek,
anyaméh) is.
A reninfelszabadulást serkenti a vese vérátáramlásának a csökkenése, isémia, a hipotenzió, a
sóhiány illetve ürítés valamint a beta-receptorok aktivitásának a fokozódása. Az angiotenzin-
konvertáló enzim (ACE) kimutatható a vese ereiben és a tubuláris kefeszegély sejtjeiben, a gyomor-
béltraktus, a here és az idegrendszer ereiben és parenchimájában. Az egyes ACE-k szerv- és
szövetspecifikusak. A RAA rendszerben kifejtett fontos hatásuk mellett meg kell említeni, hogy
lebontják a szervezet aktív értágító anyagát a bradykinint. Az angiotenzin II (AT-II) legnagyobb
része angiotenzin I-ből keletkezik ACE hatására, de létezik egy ACE-től független mechanizmus is.
Az AT-II hatását specifikus receptorokon fejti ki, amelyek közül klinikailag jelentős az AT-1 és az
AT-2 receptor. Az AT-1 receptor specifikus antagonistáit a klinikumban már alkalmazzák (ARB-
szerek). Az AT-2 receptor funkcionális szerepe még nem teljesen tisztázott, embrionális receptorok,
izgalmuk gátolja a sejtproliferációt és értágulatot is közvetíthet. Az angiotenzin II (AT-II) a
szervezetben termelődő egyik legerősebb vérnyomásemelő anyag, de hatása több szerven, szöveten
is megnyilvánul.
6.5 Táblázat: Az AT-II hatásai
Szerv/szövet Mechanizmus Eredmény
Érrendszer - direkt érszűkület - a perifériás
noradrenerg transzmisszió
serkentése - megnövekedett
szimpatikus tónus - fokozott
katekolamin felszabadulás
Gyors presszor válasz
Veseműködés - fokozott Na+-reabszorbció a
proximális tubulusban - fokozott
aldoszteronfelszabadulás
Lassú
A renin-angiotenzin rendszer bizonyítottan szerepet játszik a különböző szívérrendszeri
betegségek kialakulásában és evolúciójában. Legfontosabb szerepe ezekben a folyamatokban az
angiotenzin II-nek van. Az AT-II hatását illetve vérszintjét több mechanizmus útján lehet
csökkenteni.
6.1.3.1. Angitenzinkonvertáló enzim gátlók (ACEI) A konvertáló enzim gátlói szelektíven hatnak a karboxipeptidáz-A-ra, kompetitíven kötődnek az
enzimhez, és azzal komplexet képeznek. A képződött komplex jellemzői határozzák meg a szer
hatékonyságát, hatástartamát.
Az ACEI hatásai összetettek, több szerv és szövet szintjén megnyilvánulnak. A szív-
érrendszerben hatásukra csökken a perifériás ellenállás, és ezáltal csökken a vérnyomás és a
szívmunka. Ha a szív károsodott, ACEI alkalmazására javulhat a pulzustérfogat és a pertérfogat. A
szívfrekvenciát általában nem módosítják, mert nem okoznak szimpatikus tónusfokozódást, sőt
gátolják a centrális szimpatikus tónust és vagusizgalmat váltanak ki. Csökkentik a hipertóniában
kialakuló bal-kamra hipertrófiát, anélkül, hogy károsítanák a szív munkavégzését, ugyanakkor
javítják a szív diasztolés funkcióját, ami kedvező hatás a koszorúserekre nézve. Gátolják a
bradikinin lebontását. A bradikinin fokozza a coronaria-áramlást, a szívizom glükózfelvételét, a
prosztaciklin termelődést, a plasminogén aktivátor (tPA) termelődését és a NO (EDRF)
felszabadulását. Az ACEI továbbá fokozzák a nagy- és a kis erek tágulékonyságát, csökkentik az
AT-II szintjét és az érszűkítő hatású endothelin képződését, az aldosteronszintézist, valamint a
noradrenalin felszabadulást, és ezáltal a szimpatikus izgalmat. A vese szintjén javítják a károsodott
vese vérátáramlását, és csökkentik a veseerek ellenállását. Hatásukra csökken a glomeruláris
filtráció, emiatt arteria renalis stenosis esetén romolhat a vese filtrációs hatékonysága és azotémia
keletkezhet. Az agy és a KIR szintjén jelentős, hogy nem csökken az agyi vérátáramlás, és javul az
autoreguláció. Nem okoznak ortosztatikus hipotenziót és visszaállítják az agyi keringést alacsony
vérnyomásban is, ezért adásuk idős korban javallt. Pangásos szívelégtelenségben a keringés
javításával párhuzamosan javítják az agyi keringést.
Mellékhatásaikat tekintve az ACEI általában jól tolerált szerek, más antihipertenzív szerekkel
való együttadás esetén hipotenzió, nagy adag esetén exsiccosis, dehidratáció jelentkezhet. A
bradikinin lebomlás gátlása miatt száraz köhögést okozhatnak. Ritkán angioneurotikus ödéma jön
létre, de ez általában az első adag bevétele utáni 48 órán belül kialakul. Szintén ritka mellékhatás a
rejtett anémia manifesztálódása.
Viszonylag kevés ellenjavallattal rendelkeznek, ezek közül legfontosabbak a kétoldali veseartéria-
sztenózis, az alacsony vérnyomás és a terhesség.
A captopril bizonyítottan teratogén hatású, magzati elhalást okoz, a többi ACEI is ellenjavallt
terhességben, mivel hosszas adagolás során fejlődési rendellenességeket okoznak.
Kedvező hatású rheumatoid arthritis és scleroderma kapcsán kialakuló vesekrízisben is. Per os
mintegy 75%-ban szívódik fel szublinguálisan és lenyelve is. A felszívódás gyors, a vérben már 15
perc múlva kimutatható, felezési ideje 2 óra, majd a vesén keresztül választódik ki, ezért
vesebetegségben az adagot csökkenteni kell. A vér-agy gáton nem hatol át, de a placentán átjut, míg
az anyatejjel csak kismértékben választódik ki. Idősekben, gyerekekben óvatos alkalmazás,
csökkentett adag szükséges.
A lisinopril az egyetlen hosszú hatású ACEI, amely nem pro-drug és vízoldékony. Felszívódása
lassú, táplálkozás nem befolyásolja. Nem metabolizálódik, hanem változatlan formában ürül, teljes
mértékben a vesén választódik ki.
6.1.4. Kalciumcsatorna-gátlók (CaChB) A kalciumcsatorna-gátlók azok a vegyületek, amelyek szelektíven gátolják a kalcium sejtbe való
beáramlását, befolyásolva a membrán kalcium-csatornáinak a működését. A kalcium-antagonisták
hatása emberben függ a molekuláris hatásmechanizmustól, a speciális szövetszelektivitástól és a
specifikus hemodinamikai hatástól. A kalcium ionoknak a simaizmok és a szívizmok működésében
kulcsfontosságú szerepe van. A Ca-csatornák alapvető szerepet játszanak a szív ingerképző és
ingerületvezető sejtjeinek és a simaizom ingerképző folyamataiban. Szerepük van a szív
munkaizomzatának a depolarizációs mechanizmusaiban is. A kalciumáram befele irányuló, idő- és
feszültségfüggő áram, mint a nátriumáram, de annál kisebb az amplitúdója, lassabban aktiválódik és
inaktiválódik.
A kalcium-antagonisták hatása függ a csatorna aktuális állapotától és a receptor-gyógyszer
kapcsolattól. A csoport legfontosabb képviselői hatásukat az L típusú kalcium-csatornák gátlásával
fejtik ki.
A kalcium-csatorna gátlók jelentős farmakológiai jellemzője, hogy kiemelten szövet specifikusak.
Ez a mellékhatások csökkenését is jelenti. Azonban a szövetszelektivitás tekintetében eltérés van az
egyes szerek között: a dihidropiridinek például szelektíven hatnak az erekre. Az érhatások közül
jelentős az artériás tágítás, amelyeket ezek a szerek kifejtenek. A vénás rendszerre kisebb
mértékben hatnak, így a vérnyomáscsökkenés elsősorban az artériás rezisztenciaerek tágulatának a
következménye. Szintén egy jellegzetesség, hogy a nifedipin in vivo és in vitro hatásai eltérnek
egymástól: míg in vitro negatív inotrop hatása elhanyagolható, in vivo alkalmazáskor
szívfrekvencia- és kontrakciófokozódást eredményez.
Általában elmondható, hogy per os jól felszívódnak, de biohasznosíthatóságuk csekély a first
pass effektusnak köszönhetően. A metabolizáció a májban történik, majd a legtöbb vegyület a vesén
keresztül ürül.
Vérnyomáscsökkentőként leggyakrabban a DHP-ket alkalmazzák. Ezek az értágító hatás
(szigorú kritériumok alapján, a javallatok pontos felállítását igen sok vita előzte meg, a várható
haszon és a kockázat megfelelő mérlegelése nagyon fontos). Döntő, hogy a kezelés elkezdésének
csak a tromboembóliás esemény bekövetkeztétől eltelt rövid idő esetén van értelme, pl. az alteplase
terápiát a myocardiális infarctus esetén 3-6, esetleg max. 12 órán belül, stroke esetén 3 órán belül el
kell kezdeni. Minden fibrinolitikus kezelést antikoaguláns, és ha szükséges trombocitagátló
kezelésnek kell követni, hogy megakadályozzuk a retrombotizációt. Amennyiben a vegyületeket
módunkban áll célzottan a trombotizált területre, intraarteriálisan alkalmazni (katéterezéssel a
trombushoz vinni), természetesen sokkal inkább lokalizált fibrinolitikus hatás elérésére nyílik mód.
Mellékhatások:
A fibrinolitikumok legfontosabb szövődménye a vérzés (a halálos vérzés gyakorisága 0,5%, de
kisebb-nagyobb vérzések a kezelt betegek 15%-ában felléphetnek), amely terápiájára viszont a
fibrinolízist gátló szerek alkalmasak. Rövidebb fibrinolitikus terápia (1-3 óra pl. szívinfarktus
kezelése esetén) kevesebb vérzéses komplikációt okoz, mint amikor 12 óráig, vagy napokig adjuk a
fibrinolitikumokat. Az alteplase a streptokinase-hoz képest ritkábban okoz nagy vérzéssel járó
szövődményt. A streptokinase a vérzésen kívül túlérzékenységi reakciókat (láz, hidegrázás - ritkán
akár anaphylaxiás shock is) okozhat, ezért gyakran társítják hidrokortizon hemiszukcináttal.
8.4. VérzéscsillapítókA vérzéscsillapító vegyületek fokozhatják a véralvadást, gátolhatják a fibrinolízist, illetve lehetnek
egyszerűen érszűkítő vagy fehérje denaturáló, érelzáró anyagok. Alkalmazási módjuk szerint
megkülönböztethetünk lokális és szisztémás vérzéscsillapítókat.
8.4.1. Lokálisan alkalmazott vérzéscsillapítókNagy molekulájú anyagok.
Ilyen pl. a kollagén, a zselatin (felszívódó zselatin-szivacs), vagy a fibrinhab (lokálisan alkalmazott
fibrinné alakuló fibrinogen). A felszíni tulajdonságaiknál fogva aktiválják az intrinsic alvadási utat.
Lokális trombin is fibrinképzéshez vezet, a lokális fibrinkészítmények thrombint (pl. fibrinogen,
thrombin szivacs), XIII faktort (plasminogen), és egyéb összetevőket (pl. fibronektin) is
tartalmazhatnak.
Fehérje denaturáló vegyületek.
Adsztringens hatásuk van. Ilyen pl. a vas(III)klorid-oldat, a kálium-alumínium-szulfát (timsó), a
krómoxid, vagy a híg hidrogénperoxid oldat.
Valószínűleg a denaturált proteinek zárják el az kis ereket, és ezért csillapítják a vérzést.
Érösszehúzók. Adrenalin vagy noradrenalin a lokális érösszehúzó hatásukkal járulhatnak hozzá a
vérzés csillapításához.
8.4.2. Szisztémásan alkalmazott vérzéscsillapítók a. Véralvadási faktorok pótlása
A véralvadás helyreállításának olyankor szükséges, amikor örökletes betegség vagy egyéb kóros
állapot következtében kialakuló vérzés a csökkent véralvadás következménye. Legismertebb ilyen
örökletes betegségek a hemophilia A (VIII faktor hiánya), illetve a hemophilia B (IX faktor hiánya),
de spontán vérzés alakul ki, ha bármely fontosabb véralvadási faktor aktivitása a normális 10%-a
alatt van.
A friss fagyasztott plasma a legtöbb alvadási tényezőt, pl. II, V, VII, X, XI, XIII faktorok,
antitrombin III, protein C, fibrinogén, az eredeti koncentráció legalább 70%-ában tartalmazza.
Vérvételt követően hat órán belül megfagyasztva, 18C-on tárolják. Azonnali vérzéscsillapító hatás
elérésére, súlyos faktorhiányban (pl. DIC, kumarin túladagolás stb.) használható, mindig vércsoport
azonos plasmát kell adni. A crioprecipitatum a lassan kiolvasztott fagyott plasma maradéka.
Megtalálható benne a VIII-as faktor aktivitás zöme, de vWF-t, XIII faktort, fibrinogént is tartalmaz.
Régebben haemophilia és von Willebrand-betegség kezelésére, ill. fibrinogén pótlására (pl. DIC-
ben) alkalmazták, ma inkább a további koncentráláshoz előanyag. A faktorkoncentrátumok között
közepesen tiszta, igen tiszta és ún. nagyon nagy tisztaságú, biológiai eredetű, valamint rekombináns
technikával előállított készítményeket különböztetünk meg.
A haemophilia A illetve B kezelésére VIII faktort, von Willebrand faktort, illetve IX faktort
tartalmazó készítmények állnak rendelkezésre. A fentiek mellett elérhető a rekombináns technikával
előállított VIIa faktor készítmény (Eptatgog alfa – Novoseven), amely VII faktor hiányos betegek,
ill. súlyos haemophiliások vérzéscsillapításán kívül csökkenti a trombocitopátiás, ill. a
trombocitopéniás vérzékenységet is. A K-vitamin dependens faktorok hiánya, vagy kumarin
túladagolás esetén használhatók azok a készítmények, amelyek a hiány pótlásához szükséges
faktorokat (II, VII, IX, X) együtt tartalmazzák. Bár a XIII-as faktor veleszületett hiánya igen ritka,
súlyos májbetegségben, leukaemiákban szerzett formája előfordulhat. Pótlására a XIII
faktorkészítmény (Fibrogammin) mellett friss fagyasztott plasma is használható. Veleszületett és
szerzett hipofibrinogénémia esetén fibrinogen koncentrátumot alkalmazhatunk.
b. Trombocita koncentrátumok
Szubsztitutív terápia a trombocitahiányos állapotokban. Régebb több donortól származó, teljes
vérből nyert készítményt használtak, de korszerűbb, és sokkal kevesebb kockázattal jár az
apherésissel előállított, egyedi trombocita koncentrátum használata. Ez utóbbit egy donorból állítják
elő, fehérvérsejt kontaminációja igen alacsony, vörösvérsejteket egyáltalán nem tartalmaz. Szűrt
trombocitákra van szükség transzplantáció előtt, tartós, ismételt trombocita szubsztitúció során,
vagy, ha különösen fontos, hogy kiküszöböljük a cytomegalovírus-fertőzést. Különleges esetekben
(pl. csontvelő-átültetés előtt, koraszülötteknél stb.) a készítmény irradiálása is indokolt lehet. Az
AB0 kompatibilitásra (főleg ha ismételt trombocitapótlásra lehet számítani) mindenképp törekedni
kell, de nem feltétele a sürgős szubsztitúció kivitelezésének. Immun- és megakariocitás
trombocitopeniában, DIC-ben adásuk nem javallt. Virusok átvitele és az allergiás reakciók veszélyt
jelenthetnek.
c. Fibrinolízis gátlók
Amennyiben a fokozott fibrinolízis (pl. túladagoltuk a fibrinolitikuokat) az oka a (lokális vagy
általános) vérzés vagy a vérzésveszély kialakulásának, fibrinolízis gátlókat alkalmazhatunk. Olyan
vérzésekben használhatók, ahol nem kell tartani az üreg alvadékkal való eltömeszelődésétől (tehát
pl. a felső húgyutak vérzéseiben nem alkalmazandók). Szóba jöhetnek nőgyógyászati (menorrhagia
és metrorrhagia, intrauterin eszköz melletti vérzés), szülés során fellépő vérzések kezelésére, de a
fül-orr-gégészetben, fogászatban, szemészetben és urológiai műtétek esetén is. Haemophilia és
egyéb vérzékenységek kiegészítő terápiájára, intracranialis aneurysma ruptúrája után az újabb
vérzések megelőzésére, alsó húgyúti vérzések, prostatectomia kiegészítő kezelésére is
használatosak.
Mellékhatásaik ritkák: hányinger, hasmenés, átmeneti vérnyomásesés, allergia (az aprotininnél).
Myopathiát, myoglobinuriát, sőt központi idegrendszeri tüneteket (görcs, delirium) is okozhatnak,
túladagolásuk pedig növeli a trombózis kockázatát.
Az aminokarbonsavak szintetikus vegyületek, amelyek a fibrinnel versengenek a plazminogén, ill.
a plazmin lizin kötő helyeiért, és, elfoglalva, hozzáférhetetlenné teszik azokat a fibrin molekula
lizinje számára. Elsőként az -aminocapronsavat (aminocapronic acid) vezették be a terápiába,
majd felfedezték a p-aminomethylbenzoesav és végül a tranexámsav (Exacyl, tranexamic acid, az
aminokapronsavnál 5-10-szer erősebb) fibrinolízist gátló hatását is. Mindezek a vegyületek orálisan
adhatók, a bélből gyorsan felszívódnak (biológiai hasznosulás 40-60%), de gyorsan ki is ürülnek
(néhány óra alatt változatlan formában a vizelettel), ezért naponta többször kell adni őket. Szükség
esetén természetesen adhatók i.m. vagy i.v. (lassú injekció vagy infúzió formájában) is. Az
aprotinin (Trasylol. Gordox) bázikus egyláncú polipeptid, amelyet marhatüdőből állítanak elő. A
plazmin mellett a tripszint és a kallikreint is gátolja. A szabad plazminon túl a sztreptokináz-
plazmin komplexre is hatásos. Oralisan nem hat, a kezdeti telítő dózis után tartós infúzióban adjuk.
Adagját ún. kallikrein inaktivációs egységben (KIU) adjuk meg, 125 KIU elég a plazmin, ennek kb.
3-4-szerese a kallikrein gátlásához. Az utóbbi időben elérhetővé váltak a rekombináns technikával
előállított aprotinin készítmények is.
d. A véralvadást egyéb módon fokozó vegyületek
A desmopressin a vazopresszin analógja, amely nem rendelkezik annak érszűkítő hatásával,
viszont az antidiuretikus hatása erőteljesebb annál. Emellett – átmenetileg – fokozza az endothelből
a VIII faktor-von Willebrand-komplex felszabadulását, és emeli annak szintjét. Ugyanakkor
fokozza a szöveti plazminogén aktivátor felszabadulását is, és ha az alkalmazását gyakran ismétlik,
ezen hatás kerül előtérebe, és így éppen fokozhatja a vérzékenységet. Javasolt egyéb
vérzékenységekben is, így trombocitopátiákban, urémiában, májcirrhosisban (pl. biopszia előtt), ill.
megkísérelhető minden, ismeretlen okból megnyúlt vérzés idő esetén. Mellékhatásként fejfájást,
hányingert, gyomortáji fájdalmat, hasi görcsöket, arckipirulást, vérnyomásesést okozhat, nagyon
ritkán koponyaűri nyomásfokozódáshoz vezethet. Túladagoláskor hyponatraemia, vízretenció
léphet fel. Hipertóniában és coronaria betegségben fokozott óvatosságot igényel. Terhességben,
szoptatásban lehetőleg kerülendő, de nem abszolút ellenjavallt. A K vitamin a II, VII, IX, és X.
alvadási faktorok teljes értékű szintéziséhez szükséges (lásd. fent). Zsírban oldódó vitamin, mely
elsősorban a zöldségfélékben található (K1 = phytomenadione), de a normális bélflóra is képezi
(K2 = menaquinone). A szintetikus K3 vitamin (menadion) hematológiai és a májat érintő
súlyosabb mellékhatások veszélye miatt a humán terápiában nem használatos. Felszívódásukhoz
epesavas sókra is szükség van. Hatásuk órák (kb. 6 óra) múlva kezdődik és csak több mint 24 óra
múlva teljesedik ki. A K vitamin (csak a K1 forma hatásos) kumarin túladagolásban jön szóba, de
fontos szem előtt tartani, hogy a K vitamin nem függeszti fel azonnal a kumarinok hatását.
Rutinszerű, (általában orális) K vitamin pótlásban részesül minden újszülött, emellett
alkalmazhatjuk a K vitamint (orálisan, indokolt esetben i.m. vagy i.v.) súlyos májelégtelenségben,
felszívódási zavarokban, a bélflóra (pl. antibiotikum kezelést követő) károsodásakor vagy tartós
parenteralis táplálás során.
Az etamsylat (Dcycnone) a vérlemezkék endothelhez történő adhéziós képességét javítva és a
kapillárisok rezisztenciáját helyreállítva csökkenti a vérzésidőt és a vérzékenységet. Nem hat a
koagulációs kaszkádra és a fibrinolitikus rendszerre. Orálisan vagy i.v. alkalmazhatjuk kisebb (fül-,
orr-, gégészeti, nőgyógyászati, urológiai, fogászati stb.) műtétek alatt és után szivárgó vérzés,
valamint bármely eredetű vagy lokalizációjú kapilláris-vérzés (pl. haematuria, metrorrhagia,
menorrhagia, epistaxis stb.) megelőzésére ill. kezelésére. Az ösztrogéneknek (lásd még endokin
gyógyszertan) is van ilyen hatásuk, de ehez a fogamzásgátlóknál nagyobb adagok szükségesek, ami
mellékhatásokkal (lásd ott) járhat. A carbazocrom (Adrenostazin) az adrenalin oxidációs terméke,
melyet im. vagy iv úton visznek be. Növeli a vérzési időt és a kapilláris rezisztenciát.
9. A vérképzésre ható szerekA vérképzés vagy hematopoézis azon mechanizmusok összessége, amelynek során a vér alakos
elemei újratermelődnek. A szervezet endogén hematopoetikus faktorai a következők: eritropoetin,
stem cell faktor, interleukinek, kolonia-stimuláló faktor és a P1XY321. A vérképzés biztosítja
egyrészt a vér alakos elemeinek pótlását élettani körülmények között, valamint az esetleges kóros
igényeknek megfelelően. A vérképzés zavara megnyilvánulhat a sejtek számának kóros
megnövekedésében illetve kórós csökkenésében.
9.1. Az anémiák gyógyszeres kezelése
9.1.1. A vashiányos anémia kezelése A vashiányos anémia hipokróm, mikrociter vérszegénység, oka leggyakrabban a gyomor-
bélhuzamban történő vérvesztesség, de kialakulhat jelentős mértékben csökkent vasbevitel,
felszívódási zavarok, (például gyulladásos bélbetegségek) vagy fokozott igény (újszülöttek,
különösen koraszülöttek, gyermekek, terhesség), illetve egyéb jellegű vérvesztés (menstruáció,
okkult vérzés) esetén. A vashiány akkor felismerhető, amikor a vasraktárak kiürülnek, és mivel ez
általában egy hosszú folyamat, a vashiány lehet prelatens-, latens és manifeszt. Kifejezett
vashiányban hipokróm, mikrociter anémia figyelhető meg, magas transzferrin és alacsony ferritin
szinttel. Mivel az anémiák számos betegség kísérőjelenségeként is létrejöhetnek, fontos, hogy csak
a diagnosztizált vashiányt kezeljük. A vas anyagcseréje jellegzetes, magában foglalja az
esszenciális vastartalmú vegyületeket és a raktárakban tárolt vasat.
A vasraktárakban tárolt vas mennyisége összefüggésben van a tápcsatornából felszívódó vas
mennyiségével, ami abban is megnyilvánul, hogy vashiányban megnő a vasfelvétel. A vas
felszívódását több tényező befolyásolja. Így például a ferro-vas kétszer olyan mennyiségben
abszorbeálódik, mint a ferri-vas. C-vitaminnal történő együttes adagolás során a vitamin hatására
végbemegy a ferro-ferri redukciós folyamat. Továbbá a hem-vas 20%-os, míg a ferro-vas 10%-os
hatásfokkal szívódik fel. Ugyanakkor a felszívódás speciális vas receptorokon keresztül valósul
meg, amelyek száma vashiányban megnő, és a folyamat energia- és karrier igényes, a felszívódást a
hemopoetikus transzkripciós faktor (NF-E2) szabályozza. A sejtek a táplálékvas kb. 12%-t
felveszik, de csak 3-4%-t továbbítják. A vérben a vas az apotranszferrinhez kötődik és így kering,
majd ferritinhez vagy hemosziderinhez kötődve raktározódik. A ferritinben tárol vas mobilizálható,
vashiány esetén a plazmában a mérhető szintje csökken. A vas eliminációja is korlátozott, naponta
kb. 1 mg, illetve jelentősebb a vasvesztesség nőknél menstruáció alatt.
9.1.1.1. A vas és vastartalmú készítmények A gyógyszerként bejuttatott vas és vaskészítmények farmakokinetikája nagyon hasonló a
táplálékkel bevitt vas felszívódásához és anyagcseréjéhez. A ferro-vas ionok a vékonybél kezdeti
szakaszán aktív transzporttal szívódnak fel. A felszívódás mértéke a vashiány függvénye, de napi
50-100 mg-nál több vas nem szívódhat fel. A felszívódott vas fehérjékhez kötődve kering, illetve
raktározódik, majd nem specifikus eliminációs folyamattal ürül.
A vas szervezetünk egyik legfontosabb nyomeleme. Az emberi szervezet vastartalma férfiban 50
mg/kg, nőkben 37 mg/kg, amely a hemoglobinban és az egyes vasraktárakban különböző
százalékban oszlik meg.
A hem-ben levő vasnak az oxigén szállításában és leadásában, míg a transzferrinhez kötött vasnak a
csontvelőben az eritroid sejtek proliferációjában van szerepe. A vas egyetlen terápiás javallata a
vashiányos anémia. Már a középkor és a kora reneszánsz idején végeztek megalapozatlan
vaskezeléseket, de Sydenham javasolta először vérzések kezelésére. Azóta is folyik a vas
szerepének a pontos felderítése.
Vaskészítmények
A vas szájon keresztül és parenterálisan is adagolható. A vashiányos anémia kezelése
leggyakrabban orális készítményekkel történik, parenterálisan vas csak súlyos felszívódási
elégtelenség, vagy olyan nagyfokú vérzés esetén javallt, amikor a szubsztitúció orális
vaskészítményekkel nem biztosítható. A leggyakrabban alkalmazott ferro-vas ionokat tartalmazó
sókat az alábbi táblázatban foglaltuk össze.
9.1 Táblázat: Orális vaskészítmények
Csak vasat tartalmazó készítmények Vas és folsav tartalmú készítmények Sorbifer, Tardiferron Ferro-FolgammaMaltoferJectoferGlubifer
Az előbbiekben ismertetett módon, a vasnak csak 25%-a képes felszívódni, és a szervezet napi
maximális vasfelvétele 50-100 mg. Ezért javallt a napi 200-400 mg vas adagolása, amit azonban
nem minden páciens tolerál. Az orális kezelés hosszú, 3-6 hónap, mivel előbb a vasraktárak
telítődnek.
Az orálisan adagolt vas leggyakoribb mellékhatása a hányinger, az epigasztriális diszkomfort érzés,
a görcsös hasi fájdalom és a székrekedés vagy hasmenés. A tünetek általában az adag
csökkentésével megszűnnek vagy enyhülnek. Az orális vas feketére festi a székletet, ez megnehezíti
a gasztrointesztinális okkult vérzés diagnózisát. Nagymennyiségű vas mérgezést okozhat, amely
megnyilvánulhat akut és krónikus formában (9.2 Táblázat).
9.2 Táblázat: Vasmérgezés
Akut vasmérgezés Krónikus vasmérgezés
− gyermekeknél fordulhat elő − hemokromatózis néven ismert
− már 10 tabletta vas is halálos lehet
Tünetei:
− nekrotizáló gasztroenteritisz: hányás,
hasi fájdalom, véres széklet
− a kezdeti súlyos tünetek után átmeneti
javulás következik be
− ezt követően sokk, diszpnoé,
metabolikus acidózis, kóma alakul ki
− ritka
− vas rakódik le a szívben, májban,
pancreasban és más szervekben
− oka leggyakrabban öröklött genetikai
elváltozás
A mérgezés kezelése a még fel nem szívódott vas eltávolítása bélátmosással, illetve deferoxamin
(Desferal) adása. Ez utóbbi egy kelátor molekula, amely a vas felszívódást gátolja és gyorsítja a vas
ürülését. Parenterálisan a vas nem adható ionos formában, csak kötött állapotban (vas-dextrán). A
parenterális adagolás viszonylag ritka, súlyos esetekben javallt. Napi 1-2 g vas 10-20 napig tartó
adagolása biztosítja a megfelelő szubsztitúciót. De a teljes adag beadható lassú infúzióban egyszerre
is. A legveszélyesebb mellékhatás az anafilaxiás sokk, ezért a kezelés megkezdése előtt, próbaként
kis adag iv. vagy im. beadása javasolt. Intramuszkuláris alkalmazáskor a beadás helyén barnás
elszíneződés keletkezik, a beteg fájdalomra panaszkodhat.
A vaskezelés ellenjavallt hemosziderózis és hemokromatózis esetén, a vashasznosítás zavaraiban
(ólom anémia, sideroachresticus anémia, thalassaemia), és nem vashiányos anémiákban
(megaloblasztos anémia, hemolítikus anémia). A vas akut májbetegségben és porphyria cutanea
tarda-ban sem adható.
9.1.4. A megaloblasztos anémiák kezelése A megaloblasztos anémia egy hiperkróm, makrociter elváltozás. A B12 vitamin és a folsav
(acidum folicum) a vérképzésben egymáshoz kapcsolt folyamatokban vesznek részt, egyik sem
termelődik a szervezetben. A B12 vitamint baktériumok szintetizálják, és a legnagyobb mennyiség
a táplálékkal jut be a szervezetbe. Legfontosabb források a máj, hús, tojás, valamint a gabonafélék.
A B12 vitamin felszívódáshoz a gyomornyálkahártya sejtjei által termelt intrinszik faktorra van
szükség.. A B12 vitamin hiánya súlyos idegrendszeri tünetek létrejöttét eredményezheti, a
gerincvelőben és az agyban végbemenő demielinizáció és sejtelhalás következtében. A májraktárak
kiürüléséig évekre van szükség, mivel az itt tárolt mennyiség 3000-5000 mikrog, míg a napi
szükséglet 2 mikrog. A táplálékkal felvett folsav az emberi szervezet működéséhez szükséges
kofaktorrá, tetrahidrofolsavvá redukálódik. A legfontosabb folsav források a zöldségek, de sok
folsav található az élesztőben, májban és a vesében. A napi szükséglet 50-200 mikkrog, ami
terhességben 300-400 mikrog-ra nő. A májban 5-20 mg folsav raktározódik. A folsav a
vékonybélből nagy százalékban (80%) felszívódik, plazmafehérjékhez kötődve szállítódik.
Gyengén metabolizálódik, majd a széklettel és a vizelettel ürül. A folsavbevitel megszűnése esetén
a plazmaszint napokon belül csökken, a megaloblasztos anémia pedig 1-6 hónap alatt ismét
kialakulhat.
A legfontosabb javallatot a megaloblasztos anémia képezi, amely kialakulhat egyik vagy mindkét
vegyület hiányában. A megaloblasztos anémia diagnózisa egymagában még nem elég a kezelés
elkezdéséhez, fontos a kiváltó ok (9.3 Táblázat) felderítése is. Neurológiai tüneteket a folsav hiánya
nem, csak a B12 vitamin hiánya okozhat. Ha B12 hiány okozza az anémiát, parenterális B12
pótlásra van szükség, amely a legtöbb esetben élethossziglan tart.
9.3 Táblázat: A megaloblasztos anémia oka
B12 vitamin hiánya Folsav hiány
− anémia perniciosa: a gyomor fedősejtjei nem termelnek intrinszik faktort. − részleges vagy totális gasztrektómia − malabszorpciós szindrómák − gyulladásos bélbetegségek − vékonybél rezekció − a nem megfelelő táplálkozás (idősek, terhes nők és fogyókúrázók)
− alkoholistáknál a máj károsodása miatt − dializált betegeknél a dialízis eltávolítja a folsavat a keringésből − tumoros betegek kezelése a dihidrofolsav-reduktáz gátló methotrexattal.
Készítmények
A B12 vitamin (cyanocobalamin) orális és parenterális készítmények formájában is adható.
Amennyiben az anémia oka ezen vitamin hiánya kizárólag a parenterális adagolás javallt. Egyetlen
terápiás javallatot a megaloblasztos anémia jelent, más állapotokban nem bizonyított a B12 vitamin
hatékonysága. Adagolása speciális:
a) Kezdő dózis:
b) Fenntartó dózis:
c) Neurológiai tünetek esetén:
A kezelés hatására a csontvelő 48 órán belül regenerálódik, 2-3 nap múlva pedig a keringésben is
megjelennek a retikulociták. A hemoglobin szint 1-2 hónap alatt normalizálódik.
A folsav számos vitaminkombinációban megtalálható, ezek orálisan alkalmazhatók, mivel még
malabszorpciós szindrómában is elégséges a folsav felszívódása. Napi 1mg folsav általában
elegendő a vérkép normalizálására és a raktárak feltöltésére. A folsav adagolása profilaktikusan
javallt terhességben, alkoholos májkárosodás, hemolítikus anémia, dialízált betegek esetében és
methotrexát kezelés alatt.
A B12 vitamin adagolásnak gyakorlatilag nincs ellenjavallata, míg a folsav adagolása nem javallt
folsav-dependens tumorok esetén, tisztázatlan eredetű megaloblasztos anémiában, és
hiperszenzitivitás során.
Eritropoetin (EPO)
Az erythropoietin a hemopoietikus növekedési faktorok közé tartozik. Eredetileg súlyos anémiában
szenvedő betegek vizeletéből izolálták, manapság rekombináns DNS technológiával állítják elő.
Szerkezetileg egy 165 aminosavat tartalmazó fehérje.
Farmakokinetika:
Intravénás adás után urémiás betegekben plazma felezési ideje 4-13 óra, de bevihető im.-an és sc.
is. Dialízissel nem távolítható el. Adagját nemzetközi egységekben (IU) jelzik.
Hatásmechanizmus:
Az erythropoietin az eritroid proliferációt és differenciálódást stimulálja az eritroblasztokon lévő
eritropoietin receptor aktiválásával. Emellett fokozza a retikulociták kiáramlását a csontvelőből. Az
endogén eritropoietin szöveti hipoxia hatására a vesében termelődik. Termelődése korrigálja az
anémiát, legjobban a krónikus vesebetegség okozta anémia reagál.
Javallatok:
Legfőbb klinikai indikációja a fenti kórkép. Adható aplasztikus anémia vagy egyéb csontvelő
elégtelenség esetén, mieloproliferatív és mielodisplaziás kórképekben, mieloma multiplexben és
daganatos vagy krónikus gyulladásos betegségekben és AIDS-ben kialakuló anémiákban is (ilyen
betegeknél a zidovudin kezelés okozta anémiában is jó) akárcsak hemochromatosis terápiájában.
Sportolók tiltott doppingszere (ezen célra már az un. harmadik generációs készítményeket
használják, ilyen a most ―lebukott CENA). Ezen ―modern szerek azonban csak annyiban
―jobbak―, hogy nehezebb őket kimutatni. Az eritropoietin leggyakoribb mellékhatása a gyorsan
növekvő hemoglobin koncentráció miatt fellépő hipertónia és a trombózisos szövődmények
megjelenése, és ezek jelentik legfontosabb ellenjavallatait is.
9.1.5. Plazma pótszerek: a dextránok Mivel a sóoldatok plazmaexpander hatása rövid ideig érvényesül (a nem megfelelő
kolloidozmotikus nyomás miatt) a gyakorlatban plazmapótszerként dextránokat adunk. A dextrán
nagy molekulájú poliszacharid, amelyet a Leuconostoc mesenteroides nevű baktérium termel
cukros táptalajon. A baktériumok által szintetizált dextránmolekulák túl nagyok, és vérpotlásra nem
alkalmasak (azért sem, mert a 200 ezernél nagyobb molekulatömegű molekulák antigénként
viselkedhetnek), ezért az iparilag kisebb molekulatömegű dextránokat állitanak elő. A 70000
átlagmolekulatömegű dextránok (Macrodex, 6%-os oldat) elsősorban plazmaexpanderként
használatosak, de csökkentik a vérlemezkék adhézióját és gátolják a fibrin polimerizációját, ezért
használják érszűkületek kezelésében is, valamint sziv- és agyi műtétek kapcsán thrombosis
megelőzésére. Műkönyként is használják. A felezési ideje 8 óra. A 40000 molekulatömegű
dextránok (Rheomacrodex, 10%-os oldat) javitják a szöveti keringést, növeli a vörösvértestek
flexibilitását valamint csökkenti a vérviszkozitást és a trombociták összecsapzódását, ezért e
szernek elsősorban angiológiai javallata van. A felezési ideje 4 óra Fő mellékhatásuk az allergia,
ezért az intravénás perfuzió (egyetlen beviteli módjuk) megkezdése elött tesztelni kell (kis
mennyiségű hatóanyaggal). A dextránok ellenjavaltak szívelégtelenségben, anuriában és ileuszban.
A zselatin és a hidroxietilkeményitő a nagyobb számu mellékhatás miatt ma már nem használatos
plazmapótszer.
10.A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek
10.1. Az asthma bronchiale gyógyszertana
10.1.1. Bevezető fogalmak A mai felfogás szerint az asthma bronchiale allergiás-gyulladásos betegség, melynek során a
légutak hiperreaktívakká válnak és bronchusspasmussal válaszolnak bizonyos (allergén, hideg,
terhelés stb.) stimulusokra. A légutak szűkülésében a simaizmok összehúzódása, a hörgők fokozott
viszkózus váladékképzése és a nyálkahártya ödemás megvastagodása egyaránt szerepet játszik.
Jellemző elváltozás az eozinofília, de a makrofágok, limfociták és más gyulladásos mediátorok
felszaporodása is kimutatható. A betegség klinikai jellemzője a (legyakrabban rohamokban
jelentkező) sípoló nehézlégzés (az elején csak a kilégzés, súlyosabb esetekben a belégzés is
nehezített), a mellkasi feszítettség érzése és az improduktív köhögés. A roham általában nem tart
hosszú ideig, de a gyorsan egymás után ismétlődő rohamok, az ún. status asthmaticus életveszélyes
állapotot jelent.
10.1.2. A kórkép patogenézise Az asthma patogenézisében kulcsszerepet játszik a hízósejtjeihez tapadó IgE-antitest. Az antigén
(leggyakrabban pollen, állati szőrök vagy por) hatására T- és B-lymphocyták közvetítésével a
tüdőben található hízósejtek felszínéhez ezen allergénre specifikus IgE-antitestek kapcsolódnak,
majd egyesülve a másodszor is bekerülő antigénnel aktiválják a hízósejteket.
Az azonnali reakció során a hízósejtek degranulációja következik be. Először a granulumokban
található mediátorok (hisztamin, többféle proteáz, heparin stb. szabadulnak fel, majd néhány perc
elteltével a hízósejtek membránja által termelt mediátorok: prosztaglandinok, leukotriének,
trombocitaaktiváló-faktor (platelet-activating factor, PAF). Órák múlva, a késői reakció során, főleg
a limfocitákban és masztocitákban beindult fehérjeszintézis eredményeképpen citokinek:
tumornekrózis- faktor (TNFa), interleukinek (IL3, IL4, IL5, IL6) és granulocyta-
4. Limfociták és neutrofilek (gyulladásban szerepet játszók) számszerű és aktivitásbeli növekedése
(interleukinek, GMCSF, TNF).
5. Krónikus bronchusösszehúzódás és légúti ödéma
6. Légutak hiperreaktivitása nem specifikus ingerekre (hideg, erős szag stb.) A
bronchuskonstrikció kialakulásában jelentős szerepe van kolinerg (n. vagus) aktivitás
növekedésének, valamint az ezzel szoros funkcionális kapcsolatban levő, az ephithelsejtek között
található szenzoros ―irritáns'' receptorok fokozott aktivitásának is. Ez utóbbi mechanizmusok
feltehetően döntő szerepet játszanak a nem allergiás (intrinsic) asthmában. Újabb kutatások szerint
bizonyos neuropeptidek (pl. P anyag, kalcitonin, gen related factor, VIP) szintén szerepet
játszhatnak ezen kórkép patogenézisében.
10.1.3. Az asthma kezelésére alkalmas gyógyszerek csoportosítása A fiziopatológiai kezelés szerei a gyulladáscsökkentők és antiallergikumok, míg a tüneti
kezelésé a bronchustágítók. Bár általában a farmakoterápiában az oki kezelés elsőbbséget élvez, az
asthma esetében – lévén a bronchusszűkület domináns klinikai tünet (a „baj okozója‖) – e két
csoport megközelítőleg azonos fontossággal bír.
A gyógyszerek többsége inhalációval is bejuttatható, ami lehetőséget biztosít a szisztémás
mellékhatások többségének – legalább részleges – elkerülésére. Figyelmbe kell viszont venni azt a
tényt, hogy az aeroszolos készítmények hatóanyagából nem több mint 8—10% jut a légutakba, a
többi a gyomorba kerül, és onnan felszívódva létrehozhatja a fent említett szisztémás
mellékhatásokat, főleg, ha gyakran és nagy adagban alkalmazzuk őket. Ezért azon aeroszolos
készítmények a legelőnyösebbek, melyek a gyomor-bél rendszerből rosszul szívódnak fel, vagy
pedig a máj ―first-pass effect-je által inaktiválódnak. Az igazi aeroszolok (cseppek) mellett vannak
por formájában levő inhalációs készítmények, melyeket ún. turbohaler segítségével juttatunk a
légutakba. A kezelés alapvetően a rohamok megelőzését szolgálja, de a szerek jelentős része a
rohamok idején is eredményesen alkalmazható.
10.1.4. Bronchustágítók
10.1.4.1. Béta2-receptor-agonisták (lásd még vegetatív idegrendszer)
Hatásmechanizmus:
A bronchus simaizom béta2-receptorainak izgatására emelkedik az intracelluláris cAMP-szint és
csökken a bronchuskonstrikció. A hízósejteken is találhatók béta2-receptorok, melyek ingerlésével
csökkenthető a bronchusösszehúzó anyagok felszabadulása is. Ugyanakkor ezen receptorok
közvetítésével fokozni lehet a csillószőrök mozgását is.
A. Szelektív béta2-receptor agonisták.
A kezelés első vonalbeli gyógyszerei. Jellemző tulajdonságuk, hogy az aminocsoporton nagyobb
szubsztituens található, mint az általános szimpatomimetikumoknál. Hatástartamuk alapján
közepesen tartós és tartós hatásúakat különböztetünk meg.
1. A közepesen tartós hatásúak esetében az effektus aránylag gyorsan kifejlődik, a
maximumot kb. fél óra mulva éri el és 3-6 órán át tart. Képviselőik: salbutamol (Salbuterol,
Sultanol, Ventolin), fenoterol (Berotec), terbutalin (Bricanyl) inhalációval a légutakba juttatható
aeroszolok (a salbutamol inhalációs por formájában is alkalmazható). A salbutamol és terbutalin per
os is adható (4 illetve 5 mg.-os tabletták), injekcióban pedig a terbutalin és az orciprenalin
(metaproterenol, Astmopent, Alupent) alkalmazható. Leggyakrabban használt a salbutamol,
legritkábban az orciprenalin (ennek csak részleges szelektivitása van béta2-receptorokra, a béta1-
receptorok ingerlése pedig nagyszámú mellekhatást válthat ki: gyors szívverés, angina pectoris,
aritmiák, tremor, fejfájás – ezen mellékhatások nagyobb fokú túladagolás esetén a többi szernél is
megjelenhetnek). A beviteli utak közül az inhalációs a leggyakoribb, méghozzá a ―szükség szerinti
módszer (a rohamban elsőként alkalmazandó szerek), mert a nem kívánt hatások ilyenkor a
legritkábbak. Súlyosabb esetekben (vagy ha a beteg hajlamos túladagolni magát a ―szükség
szerinti módszerrel) a rendszeres alkalmazás válik előnyösebbé. Per os vagy injektábilis (lehetőleg
s.c.) adagolás gyerekeknél gyakoribb, illetve olyan súlyos esetekben, mikor az inhaláció irritálná a
légutakat és tovább fokozná a bronchusspasmust. A rövid hatásidejű szerek közül csak a pirbuterol
(Maxair-aeroszol) használatos rohamkezlésre.
2. A tartós hatású készítmények lipidoldékonyságuk miatt hajlamosak felhamozódni e
receptorok környékén a sejtmembránban és így hosszabb ideig képesek a hatásukat kifejteni. A
formoterol (Oxis) por, míg a salmeterol (Serevent, Salmeter) aeroszol formában levő inhalációs
szer. Mindkettőt krónikus kezelésre használják (rohammegelőzésre, és nem rohamkezelésre), napi
kétszeri bevitellel (hatástartamuk kb. 12 óra, az előbbi hatása hamarabb áll be, mint az utóbbié).
Mindkettőnek van kortizonszármazékkal kombinált formája is (formoterol+budesonid=Symbocort,
salmeterol+fluticasone=Seretide).
A hosszú – 12 órás – hatásidejű szerek közt, rohammegelőzésre, p. o. készítmények is vannak. Ilyen
a clenbuterol ésa bambuterol. Ez utóbbi prodrug, a szervezetben terbutalinná alakul át. A
salbutamolnak is van egy elnyújtott felszívódású p.o. készítménye, a Volmax. Az orális
készítmények hátránya a nagyobb számú mellékhatás és a tolerancia kialakulásának veszélye.
3.Mellékhatások
A béta1-receptorok stimulálása okozza a gyors szívverést, a fejfájást, az angina pectorist, az
aritmiákat, és a vérnyomásemelkedést (így ellenjavallatot jelent a coronaria-betegség, a tahiaritmiák
vagy a magas vérnyomás). Leggyakrabban a csak részlegesen béta2 szelektív orciprenalinnál
jelentkeznek, de nagyobb fokú túladagolás esetén a többi szer alkalmazásakor is megjelenhetnek. A
béta2-receptorok izgatásának betudható mellékhatások általában nem gyakoriak, (és ha
megjelennek is, enyhék) de a szisztémás beviteli út vagy a gyakori alkalmazás ezt növelheti. Ilyen
mellékhatás a harántcsíkolt izom béta2-receptorainak közvetítésével létrejövő tremor, a tónusos
izomgörcs, a hypokalémia vagy az artériás oxigénnyomás (PO2) csökkenése. Ez utóbbi súlyos
esetben oxigén belélegeztetését teheti szükségessé. E szerek alkalmazása ellenjavalt a szülés körül
is, mivel a béta2-receptorok a méhben tokolitikus hatást fejtenek ki. Ugyanakkor e hatás jelenti e
gyógyszercsoport másik fő klinikai indikációját, a fenyegető koraszülésben vagy fenyegető
vetélésben történő alkalmazásukat.
B. Nem szelektív agonisták.
Az adrenalint és az isoprenalint az asthma bronchiale kezelésére ma már nem alkalmazzák, mivel
a béta1-receptorok izgatásával a szívre kifejtett mellékhatások nagyon kifejezettek. A status
asmaticus esetén i.v. adva viszont életmentők lehetnek. A relatívan hosszabb hatásidejű efedrint
krónikus kezelésre már 1924 óta használták, de ma már idejétmúltnak tekinthető.
10.1.4.2. Muszkarinantagonisták Az atropint régen gyakran használták az asthmás betegek bronchusgörcsének oldására, de a
nagyszámú szisztémás mellékhatás (lásd vegetatív idegrendszer) miatt ma már nem alkalmazzák.
Szemiszintétikus származéka, a kvaterner ipratropium bromid (Atrovent, Ipravent) viszont ma is
gyakran használt szer e betgség kezelésében. Gátolja a n. vagus idegvégződéseiből felszabaduló
acetilkolin bronchusösszehúzó és mucusszekréciót fokozó hatását. Gyenge lipidoldékonysága miatt
felszívódása igen rossz, ezért lehetséges, hogy inhalációval aránylag nagy dózist juttassunk be a
légutakba anélkül, hogy szisztémás mellékhatások jelentkeznének. Bronchustágító hatása lassabban
alakul ki és gyengébb, mint a legtöbb béta2-receptor izgatóé és 4-6 órát tart. Főleg az olyan
rohamokban hatékony, melyek kiváltásában a paraszimpatikus aktivitás fokozódása fontos szerepet
játszik (intrinsic asthma). Terápiás adagban (roham esetén 40-60 mg – 2-3 inhaláció – aeroszol
formájában) mellékhatása alig van. Terbutalinnal kombinált készítménye a Berodual spray.
Krónikus obstruktív tüdőbetegségben gyakrabban használják, mivel ebben a kórképben
hatékonyabb a béta2-receptor agonistáknál. A tiotropium hasonló szer, melynek nagy előnye a
tartós, 24 órás hatása.
10.1.4.3. Xantinszármazékok A theophyllin sokáig egyike volt a leggyakrabban alkalmazott szereknek e betegség
kezelésében, de mára (keskeny terápiás szélessége miatt) használata részlegesen visszaszorult.
Kémia.
A theophyllin (1,3-dimetilxantin), a koffein (1,3,7-trimetilxantin) és a theobromin (3,7-
dimetilxantin) növényekben előforduló alkaloidák. A kávécserje (Coffea arabica) magjában és a tea
(Thea sinensis) levelében koffein és kevés theophyllin, a kóladióban (Cola acuminata) koffein, a
kakaó (Theobroma cacao) magjában theobromin és koffein található.
Mivel a bázisok vízben rosszul oldódnak, gyakran a koffein sóit (coffeinum citricum, coffeinum
natrium benzoicum) használjuk, melyek kb. 50% coffeint tartalmaznak. A theophyllin
etiléndiaminnal képzett komplexe, az aminophyllin (Miofilin, Eufilin, Diaphyilin), vízben jól
oldódik és 86% theophyllint tartalmaz. Per orálisan a rohamok megelőzésére használják, míg i.v. a
rohamok kezelésére. A diprophyllin szintén theophyllintartalmú származék, az aminophyllinnél
kevesebb mellékhatással és jobb vízoldékonysággal bír. Új, klinikai kipróbálás alatt álló
propilxantin származék az enprophyllin, amely erősebb bronchodilatátor hatással rendelkezik
Szervhatások:
1. Bronchusdilatáció. A fentebb leírt mechanizmusokkal valósul meg, és a legjelentősebb
terápiás hatás. A hörgtágítás mértékét tekintve a természetes xantinszármazékok hatékonysági
sorrendje: theophyllin >> koffein >> theobromin. A hörgtágítás alapját képező mechanizmust nem
ismerjük kellően.
2. Központi idegrendszer. A koffein és a theophyllin erősen izgatja a központi idegrendszert. A
koffein már kis adagban is fokozza a szellemi tevékenységet: gyorsítja a gondolattársítást, javítja az
ítéletalkotást és a megfigyelőképességet, csökkenti az álmosságot és a fáradtságérzést. Hatására
csökken a reakcióidő, viszont a finom izomkoordinációt ronthatja. Nagyobb adagban mindkét
szernél szorongás, izgatottság, alvászavar, tremor léphet fel, és a görcskészséget is fokozzák (főleg
a theophyllin). Különösen érzékenyek e szerekre a pánikbetegségben szenvedők, akiknél már kis
adagok is kiválthatják a roham tüneteit. Izgatják a vagus-, a vazomotor- és a légzőközpontot.
Hányingert és hányást előidéző hatásukban központi idegrendszeri mechanizmusok is szerepet
játszanak. Ugyanakkor a koffein dependenciát is kialakíthat.
3.Kardiovaszkuláris rendszer. A szíven pozitív inotróp és chronotróp hatást fejtenek ki mind
direkt, mind indirekt (a preszinaptikus adenozinreceptorokon az adenozin gátló hatásának
felfüggesztésével fokozzák a noradrenalin felszabadulását) módon. Közvetlen simaizomra kifejtett
hatásukkal a perifériás ereket tágítják, az agyi ereket viszont szűkítik. A metilxantinoknak a szívre
és az erekre kifejtett közvetlen hatásait nagymértékben módosíthatja a vagus- és a
vazomotorközpont befolyásolása, míg az ereken való közvetlen hatást a szimpatikus
idegvégződésekből felszabadított noradrenalin is. Nagy dózisban a koffein és a theophyllin
tahikardiát és aritmiákat okozhat, és növelik a vérnyomást, ugyanakkor csökkentik a vér
viszkozitását és javítják a vérátáramlást (ezért a pentoxifyllint perifériás keringési zavarokban
gyakran alkalmazzák (lásd érbetegségek kezelése).
4.Vese. A metilxantinok enyhe diuretikumok, mivel kis mértékben növelik a glomerulusfiltrációt és
csökkentik a nátrium tubuláris reabszorpcióját (de ez a hatás olyan csekély, hogy klinikailag – mint
diuretikumok – nemigen használhatóak).
5. Gastrointestinális rendszer. A metilxantinok fokozzák a sósav és az emésztőnedvek termelését, a
feketekávé esetén e hatásban a benne található más anyagok is szerepet játszanak.
Farmakokinetika.
A metilxantinok orálisan és parenterálisan adagolva is jól felszívódnak. A nem retard tablettákból
(a gyors felszívódás miatt) a theophyllin plazmaszintje átmenetileg meghaladhatja a terápiás szintet
és mellékhatásokat okozhat. A retard készítményekből (Teotard, Teofilin SR, Retafyllin) a
felszívódás egyenletesebb, így a mellékhatások ritkábbak. Asthma bronchiale helyes kezelésekor a
theophyllin plazmakoncentrációja 5-18 mg/l között kell legyen, 20 mg/l plazmakoncentrációban
már nem ritkák a mellékhatások (fejfájás, hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi panaszok,
szorongás). 40 mg/l feletti plazmakoncentrációban életet veszélyeztető görcsök és aritmiák léphetnek
fel. A koffein halálos adagja jóval magasabb: 5-10 g. A metilxantinok a májban metabolizálódnak,
változatlan formában csak igen kis részük ürül. Terápiás dózisokban az elimináció elsőrendű kinetikájú,
de nagyobb adagoknál átmegy nulladrendű kinetikába, amelynek következtében a toxicitás veszélyessé
válhat. A máj betegségei is fokozzák a theophyllin toxicitását. Gyógyszeres interakciók: a cimetidin, az
erythromycin, az orális fogamzásgátlók, a Ca-csatorna-blokkolók, a ciprofloxacin és a fluconazol
növelik, az enziminduktorok csökkentik a theophyllin plazmakoncentrációját. Ma a theophyllint
elsősorban orális retard készítmények formájában alkalmazzuk éjjeli rohamok megelőzésére.
Felnőtteknél a szokásos p. o. napi adag kétszer 150-300 mg, a maximális napi adag 800 mg. Az i.v.
aminophyllin telítő adagja (súlyos rohamban adjuk) 6 mg/ttkg, amit lassan (20-40 perc alatt) kell
bevinni (gyors beadása hirtelen halált okozhat!). A theophyllint használják krónikus obstruktív
tüdőbetegség kezelésére is, valamint, néhány hétig nagyobb adagban alkalmazva, a koraszülöttek apnoe-
jában (csökkentik az agyi károsodást okozó, 15 másodpercet meghaladó apnoes periódusok hosszát és
gyakoriságát).
10.1.5. Gyulladáscsökkentők és antiallergikumok
10.1.5.1 GlukokortikoidokA glukokortikoidok csökkentik az asthma patogenezisében szereplő gyulladásos és allergiás
folyamatok többségét.
Alapvető hatásuk: gátolják a foszfolipáz A2 enzimet, és így az arachidonsavszintézist (lásd még
mellékvesekéreg-hormonok). Ennek következtében csökken a prosztaglandinok, a leukotriének és a
PAF képződése. Gátolják az interleukinek szintézisét is, ezáltal csökkentik a gyulladásban szerepet
játszó sejtek proliferációját, differenciálódását, migrációját és aktivitását. Így csökken a légutak
hiperreaktivitása és a mucus képződése, ugyanakkor fokozódik a béta2- receptor-izgatók iránti
érzékenység és ezen receptorok száma is nő. Hatásuk kifejlődése időigényes, mert elsősorban a
génexpressziót szabályozzák, de így is a béta2-receptor-izgatók mellett az asthma legfontosabb
gyógyszerei.
A.Inhalációs szerek
A glukokortikoidok alkalmazásának legfőbb veszélyét a szisztémás mellékhatások jelentik (lásd
még mellékvesekéreg-hormonok), ezért nagy előrelépést jelentett az inhalációval is adható
A bizmut kelátot képez a nyálkahártya glikoproteinjeivel, elsősorban a fekélyes területen. Ennek
eredményeként egy réteg alakul ki a fekélyes szövet felszínén, mely védőhatást biztosít a sav és
pepszin károsító hatásával szemben. Ugyancsak gátolják a pepszinaktivitást és fokozzák a
prosztaglandinok képződését.
Hatékonyak a Helicobacter pylori ellen is. Ezen több támadáspont magyarázhatja, hogy míg a
többi szerrel kezelt fekély egy-két éven belül jó eséllyel recidivál, addig ez az arány kolloidális
bizmut kezelés után csak 20%. Napi adagja 4 x 120 mg. A bizmut sók a nyelv és a fogak sötét
elszíneződését okozhatják (főleg a szirup). Veseelégtelenség esetén encephalopathia veszélye állhat
fenn.
11.5.3. Prosztaglandinok Fiziológiásan a prosztaglandinok közül a gyomornyálkahártyában elsősorban prosztaglandin-E2
és -I2 fordul elő. Terápiás célra a szintetikus PGE1 metil származékát, a misoprostolt (Cytotec)
használják, mert e vegyület per os adva nem bomlik el a gyomorban.
Új, az előbbinél hosszabb hatású szer az enprostil. E szereknek szekréciógátló hatása is van, de fő
hatásuk a gyomor—bél rendszerben a nyálkahártya védelme. Itt több tényező játszik szerepet: pl. a
nyák- és a bikarbonátszekréció- fokozódás, a mucosális véráramlás fokozása, a H+ mucosába
történő diffúziójának a gátlása (ill. a H+ ―kimosódása‖) és az epithelium regenerációjának
fokozása.
Leggyakoribb mellékhatásuk a hasmenés (a betegek 30%-ában), de hasi görcsöket és
méhösszehúzódást is okozhatnak (ezért terheseknek adni tilos !). Bár hatékony fekélyellenes szerek,
e mellékhatások behatárolják alkalmazásukat. Leggyakrabban NSAID okozta fekélyben kerülnek
felhasználásra, napi 4 x 0,2 mg-os adagban.
11.6. A HP eradikálása A Helicobacter pylori Gram-negatív pálca, mely a gyomorfekélyes esetek 70%-ában és a
patkóbélfekélyes esetek 90%-ában kimutatható.Valószínűleg szerepe van a gyomorgyulladás, a
gyomorlymphoma és az adenocarcinoma kialakulásában és fenntartásában is. Eradikálása esetén
gyorsabb a fekély gyógyulása, és sokkal kisebb a fekély kiújulási aránya. Az antibiotikumok közül
a metronidazol, az amoxicillin, a clarithromycin és a tetracyclin bizonyult hatékonynak.e
baktérium ellen. Mivel a rezisztencia gyorsan kialakul, célszerű több szert egyszerre alkalmazni.
Leggyakoribb a klasszikus hármas terápia (11.3 ábra). A kezelés időtartama általában 14 nap. Ez
felére csökkenthető, ha az ún. négyes kezelést választjuk, vagyis az előbbiekhez protonpumpa gátlót
vagy H2-receptor-blokkolót társítunk
11.7. Az emésztés farmakológiája, máj és epeműködésre ható szerek
11.7.1. A gyomorsav-elválasztás fokozása illetve hiányának pótlása A gyomornedv termelését fokozó szerek - a keserűanyagok (amarinok) és a fűszerek (aromatica)
- hatásukat reflektorikusan fejtik ki. A keserűanyagok éhségérzetet okozva fokozzák az étvágyat,
ezért kevéssel étkezés előtt kell őket bevenni. Általában növényi eredetűek, melyekből
étvágygerjesztő teákat és szeszes kivonatokat készítenek, de a keserű ízű gyógyszerek (sztrichnin,
kinin) is használhatók.
Étvágygerjesztő hatásúak a fűszerek is, melyek a gyomor és a bél nyálkahártyáját izgatva
vérbőséget okoznak, fokozzák a szekréciót, perisztaltikát, elősegítik a gázok eltávozását, a
sphinctereket ernyesztik, és elősegítik a nehezen emészthető ételek feldolgozását (karminatív hatás).
Az ilyen célra leggyakrabban használt növényi kivonatok a szegfűszeg, a csipkebogyó, a fehér üröm
és a narancshéj-tinctura.
Az eredetileg a szénanátha kezelésben használt ciproheptadin (Peritol) jó étvágyfokozó szernek
bizonyult. Ezen szerek kutatása a cannabinoid receptorok felfedezése révén új perspektívákkal
bővült. A sósavtermelést fokozza még a koffein, a híg alkohol, a gasztrin és a hisztamin is. Sav- és
pepszinhiányban (achylia gastrica) tartósan szükségessé válhat a HCl pótlása. E célra 10%-os
sósavat (Acidum chloratum dilutum 10%) használunk, melyből 10 - 40 cseppet kell egy pohár
vízbe tenni, s étkezés előtt, közben és után — a fogzománc kímélése céljából szívószál
alkalmazásával — 3 részletben elfogyasztani. Ha a sósavat pepszinnel társítjuk, nem szabad 1%-nál
töményebb HCl-t alkalmazni, mert inaktiválja az enzimet. A sósav tabletta formájában is bevihető
(betain hydrochlorid) melyből egy gramm 40 csepp híg sósavval egyenértékű. Alkalmas
savpótlásra a citromsav (acidum citricum) és a borkősav (acidum tartaricum) is, az előbbit főleg
gyerekeknél alkalmazzuk. Savtermelési zavarokban (hipo- vagy hiperaciditás) pufferoló
tablettákat is alkalmazhatunk, pl. a NaH2PO4 és a NaHSO4 keveréke a gyomornedv pH-ját 2,7- re
állítja be.
11.7.2. Az emésztőenzimek pótlása Krónikus hasnyálmirigy gyulladás, cisztikus fibrozis vagy pancreas rezekció esetén jelentősen
csökken az emésztőnedvek termelése, minek következtében malabsorbtio, zsírszéklet, fogyás és
hasmenés léphet fel. Ilyenkor a hiányzó pancreas enzimek pótlására szubsztitutív preparátumok a
pancreatin és pancrelipáz, melyek amiláz, lipáz és proteáz keverékét tartalmazzák.
Az pancreatin pancreas (sertés vagy marha) kivonat, melyben az enzim tartalom alacsony, a
pancrelipázban az enzimek feldúsítva találhatók (a lipázaktivitás12-szer, a proteázaktivitás 4-szer
magasabb). A pancreasenzimeket tartalmazó készítmények (Festal, Digestal, Triferment, Panzcebil,
Zymogen, Mezym, Kreon) gyakran használt emésztést elősegítő szerek, melyeket szétrágás nélkül
(helyi irritációt okozhatnak), étkezéskor kell bevenni. Egy részük hemicellulázt és
marhaepekivonatot is tartalmaz.
A proteáz intraduodenalis bevitele gátolja a a pancreasenzimek termelődését, így krónikus
pancreatitisben hasznos lehet. A állati vagy növényi eredetű proteázinhibitorok (pl. a a kallikreinin
aktiváló aprotinin) alkalmazhatók olyan esetekben, ahol a fokozott fehérjebontás káros lehet, pl.
traumás és posztoperatív szövetsérülésekben, valamint akut pancreatitiszben. Laktózintolerancia
esetén jó a galantozidáz. Az epesavakat tartalmazó gyógyszerkészítmények (lásd alább) is gyakran
adhatók az emésztés elősegítésére.
11.8. Máj- és epeműkődésre ható szerk
11.8.1. Epesavak A májban termelt epe az epehólyagban tízszeresen besűrűsödve raktározódik. A duodenumba
való ürülését a szekretin és a cholecystokinin szabályozza. Az epesavak és a bilirubin a
vékonybélből visszaszívódnak, így fiziológiás körülmények közt a veszteség minimális.
a. Kémia
Az epe epesavakat, koleszterint, mucint, bilirubint és mészsókat tartalmaz. A legfontosabb
epesavak a cholsav, és chenodeoxycholsav (chenodeoxycholic acid, CDCA, chenodiol) (primer
epesavak), valamint a deoxycholsav (szekunder epesav), mely az előzőkből képződik baktériumok
hatására vastagbélben, és a primer epesavakkal együtt vesz részt az epesevak körforgásában. Kisebb
mennyiségben jelenlévő epesavak még az ursodeoxycholsav és a litocholsav.
Az epesavak az epében leginkább glicinhez és taurinhoz kötődve, mint pl. glycocholsav,
taurocholsav, glycochenodeoxykolsav és taurochenodeoxycholsav vannak jelen. Félszintetikus
származék a dehydrocholsav (acidum dehydrocholicum).
b. Farmakodinámia
Koleretikus (kolagóg) hatásnak az epetermelés fokozását nevezzük, míg hidrokoleretikus
hatásról, akkor beszélünk, amikor egy vegyület nagyobb víztartalmú, hígabb epe termelődését váltja
ki. Az epesavakon kívül - melyek a leghatékonyabb koleretikumok - ilyen hatással rendelkeznek
még a szekretin, a hisztamin, a fehérje-bomlástermékek (albumózok, peptonok), a mentol, a retek,
glaubersós ásványvizek és a szalicilsav is.
Nálunk a gyakorlatban dehydrocholsavat (Fiobilin tabletta) és a Colebil nevű
marhaepekivonatot tartalmazó készítmény a legelterjedtebb.
Az epesavak — az epében ugyancsak jelenlévő foszfolipidek segítségével — emulgeálják,
oldatban tartják az epében lévő koleszterint. Ha az epesavak koncentrációja túl alacsony, vagy a
koleszterin koncentrációja túl magas az epében, a koleszterin kicsapódik, és megindul a kőképződés
az epehólyagban. Ennek alapján megelőzhető a kőképződés, illetve a már kialakult kő feloldható az
epe epesavtartalmának növelése vagy koleszterinszintjének csökkentése révén. Emulgeálják a
táplálék zsírtartalmát, így elősegítik az emésztés és a felszívódás folyamatát. Negatív feedback
mechanizmus révén az epesavak csökkentik saját szintézisüket. A kolekinetikus hatású szerek
serkentik az epehólyagból az epe kiürülését (reflexes vagy hormonális úton). Ilyenek az olajos
anyagok, a peptonok, a cholecystokinin, a tojássárga, a csokoládé, a keserűsó, a glaubersó és a
szorbitol.
c. Javallatok, szerek
Elősegítik a zsírok felszívódását, az emésztést, csökkentik a teltségérzetet, flatulenciát. Primer
biliáris cirrhozisban javítják a májfunkciókat, fokozzák az intrahepatikus epeutak tisztulását,
csökkentik az epepangást és ennek következményét, a gyulladást. Ellenjavalltak viszont akut
hepatitiszben, epehólyagtályog, vagy az epejáratok mechanikus obstrukciója esetén. Fontos még a
kőoldó hatásuk.
Erre alkalmas a chenodiol (CDCA tartalmú), mely gátolja a koleszterin szintézisét a májban,
másrészt növeli az epében az epesavak arányát. Mivel az epe koleszterinnel való telítettsége
csökken, a korábban kő formájában kicsapódott koleszterin képes ismét feloldódni. Alkalmazásától
csak akkor várható eredmény, ha tiszta és 5 mm-nél nem nagyobb koleszterinkő van, és ha a máj- és
az epehólyag-funkció normális. Hosszú (1-2 éves) alkalmazáskor a betegek 60%-ában várható
eredmény, de a kezelés abbahagyása után gyakori a kő újraképződése. Mellékhatásként hasmenést
(40%) és májkárosodást (3%) okozhat. Adagja15 mg/ttkg/nap.
Az ursodeoxycholic acid (UDCA, ursodeoxykolsav) (Ursofalk) az előbbinél kevesebb
mellékhatással rendelkezik, de terheseknél ez is ellenjavallt. Kőoldás mellett primer biliáris
cirrhozisban is alkalmazzák. Adagja 10 mg/ttkg/nap 12-24 hónapon át. A két szer kombinált
készítménye a Litofalk.
11.8.2. Májműkődésre ható szerekA .Gyógyszerek okozta májkárosodás
A máj központi szerepet játszik gyógyszerek metabolizmusában, detoxikálásában. A különböző
vegyületek orális beadás, gyomorból vagy vékonybélből történő felszívódás esetén először a májba
jutnak és csak utána a szisztémás keringésbe, vagyis legtöbbször a májat a vegyületek nagyobb
koncentrációja éri, mint a többi szervet. Ennek következménye, hogy számos gyógyszer fejt ki
májkárosító (hepatotoxikus) hatást.
Ennek több formája ismeretes:
a. Előre megjósolható és kialakulása dózisfüggő
Ilyenkor e hatás állatkísérletes modelleken jól reprodukálható. Egyes szerek direkt
májsejtkárosodást okozhatnak mint pl. a paracetamol és a vas túladagolása, napi 2 g-nál nagyobb
dózisú szalicilát, tetraciklin, methothrexát, azathioprim stb. A kísérletes májkárosodás előidézésére
használt szén-tetraklorid szintén itt említendő. Más szerek a bilirubin metabolizmusát, kiválasztását
zavarhatják meg és okoznak cholestasist pl. az androgének, anabolikus szteroidok, ösztrogének,
progesztagének és a rifampicin.
b. Előre nem jósolható meg és nem dózisfüggő
Aránylag ritka, legtöbbször hiperszenzitív alapon fejlődik ki (gyakran kíséri egyéb hiperszenzitív
reakció, pl. bőrkiütés, ízületi fájdalom). Gyakrabban fordul elő a gyógyszer ismételt adásánál.
Változó súlyosságú akut májsejtnekrózist okozhatnak: halothan, MAO-bénítók, antiepileptikumok
és antituberkulotikumok egy része, szulfonamidok, fenilbutazon, indometacin, ibuprofen,
metildopa, kinidin. Cholestasis, elzáródás és sárgaság tünetei jelenhetnek meg chlorpromazin,
chlorpropamid és tiouracil szedése során.
c. Krónikus, aktív hepatitisz egyes vegyületek tartós bevitelekor alakulhat ki (methyldopa,
dantrolen, nitrofurantoin).
d. Májfibrózis vagy májcirrhozis alakulhat ki alkohol tartós fogyasztásakor, ill. methotrexat
krónikus adása során. Az utóbbi esetben csökkenthető a májkárosodás, ha hetente visznek be
nagyobb dózist a napi kisebb dózisok helyett.
e. Jóindulatú májdaganatokat hozhatnak létre szintetikus androgének, anabolikus szteroidok
nagy dózisai, ill. fogamzásgátlók tartós (több mint 5 év) szedése.
B. Májvédő szerek
Májvédő anyagnak tekintjük azokat a vegyületeket, amelyek a kísérletes májkárosodást kivédik
és a máj ellenálló képességét fokozzák. Olyan vegyület, amely minden esetben hatna, nincs, de van
néhány szer, mely esetenként bevált.
Akut májnekrózis esetén adható máriatövisből kivont silimarin, amely állatkísérletben védelmet
nyújt a szén-tetraklorid, amanitin és phalloidin májkárosító hatásával szemben. Antioxidáns és
szabadgyökfogó hatással is rendelkezik, továbbá gátolja a lipidperoxidációt, fokozza a májsejtek
regenerációját és membránstabilizáló hatása is van..
Csecsemőknek , sőt újszülötteknek is adható, ami nagy gyakorlati előny, mivel a gastrointestinális
görcsök képezik e korosztály legyakoribb gyógyszeres terápiát igénylő problemáját).
A dimetikon (Ceolat) szintén adható mint csecsemőknél, mind felnőtteknél. Igen jó gázhajtó,
puffadásellenes hatása is van. A simetikon (Espumisan) hasonló szer. Mindkét hatóanyag
megtalálható a Sab Simplex nevű, csecsemőknél gyakran alkalmazott görcsoldó készítményben.
11.12. A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek A krónikus gyulladásos bélbetegségek (IBD) a colitis ulcerosa, és a vékonybél disztális részére
lokalizálodó Crohn-betegség. Fontos az elváltozás pontos lokalizásciója, mert ennek alapján lehet
dönteni a lokális (rektális bevitellel) vagy szisztémás kezelésről.
A gyulladásos bélbetegségben alkalmazott, a remissziót létrehozó (és/vagy fenntartó) gyógyszerek:
5-aminoszalicilsav készítmények,
kortikoszteroidok
cytotoxikus szerek.
TNF-α ellenes szerek
a. 5-aminoszalicilsav
Főleg a colitis ulcerosa kezelésében hatékony, annak minden súlyossági fokában elsőnek
választandó szer. Hatásmechanizmusa nem teljesen ismert, de biztosan gátolja a leukotrienek és a
gyulladásos cytokinek képződését. Orális adást követően nagy része felszívódik, ami – helyi hatású
szerről lévén szó – igen csökkemti hatékonyságát. Ezért általában vagy kúpban viszik be, vagy
speciális, savrezisztens microgranulátumokat tartalmazó lassú hatóanyag-felszabadulást biztosító
formában. Ilyen készítmények a Pentasa és az Asacol, az előbbiből a vékonybélben szabadul fel az
5-ASA, míg az utóbbiból a disztális ileum - proximális colon tájékán. Kifejlesztettek továbbá olyan
gyógyszerformulákat, melyekben az 5-aminoszalicilsav azo kötéssel kapcsolódik egy másik
molekulához, pl. sulphasalazin esetében a sulphapiridinhez.
Az olsalazinnál az azo kötés két 5-aminoszalicilsav molekulát kapcsol öszze Az azo kötés ui.
nagymértékben lassítja az 5-ASA felszívódását a vékonybélben, de a vastagbélben ez baktériumok
hatására felbomlik. Mellékhatások (nagyobb adagok után): hányinger, hasi fájdalom, hasmenést.
Sulphasalazin (salazosulfapyridin) Az 5-aminoszalicilsav és a sulfapyridin kombinációja (l.
még gyulladáscsökkentők). Elsősorban a colon gyulladásos betegségeiben hatékony, kevésbé
Crohn-betegségben.
Mellékhatásai közül hányinger, hányás, fejfájás, artharlgia, myalgia a gyakoribbak, ritkán a
szulfonamidkomponens miatt csontvelő-depresszió és allergiás reakciók említhetők. Adagja
kezdetben 4 g/nap, ami csökkenthető 2 g/nap mennyiségre fenntartó kezeléskor.
Az olsalazin (olsalazin sodium) mellékhatásai közül leggyakoribb a hasmenés (10%), melyet
nem szabad összetéveszteni a gyulladásos bélbetegséget kísérő hasmenéssel.
b. Glukokortikoidok
Erős gyulladáscsökkentő hatásuk itt is érvényesül.. Leggyakrabban alkalmazott származékok a
prednisolon, methylpredniolon és a hydrocortison. Legtöbbször helyileg (kúp vagy hab
formában) viszik be a lokális hatás növelése és a szisztémás hatások csökkentése céljából.
A budesonidot szintén alkalmazzák az IBD kezelésében, legtöbbször rektálisan, mert orális
beadását követően igen gyorsan lebomlik a májban (―first pass‖ hatás).
c. Citotoxikus szerek
Az azathioprim és a 6-mercaptopurin olyan citosztatikumok, melyek felezési ideje igen rövid
(2 óra), de aktív metabolitjuk bekoncentrálódik a sejtekben. 3-6 hónapos kezelés után a betegek 50-
60%-a remisszióba jut, és ez fenn is tartható.
A methotrexat elsősorban a Crohn betegségben hatásos, olyan adagban, mely valószínűleg nem
rendelkezik antiproliferatív hatással (és erős mellékhatásokkal), de gátolja a gyulladásos folyamatot
(lásd még rákellenes szerek).
d. TNF-α ellenes szerek Infliximab (Remicaid)
TNF-α ellenes monoklonális antitest, mely többféle reumás kórkép és pszoriázis mellett
Crohn-betegség kezelésére is alkalmasnak bizonyult (de biztatóak az eredmények rectocolitisben
is). Crohn betegség esetében a betegek 2/3-nál tüneti javulást és 1/3-nál a betegség remisszióját
erdményezte. Legjelentősebb mellékhatásai immunszupresszív voltával függnek össze:
infekciók ,TBC exacerbáció. Adagja 5 mg/kg infúzióban, a 2. és 6. héten ismételni kell. Hatásosság
esetén a remisszió fenntartására az infúziós kezelést ismétlik 6-12 hetente.
A hasonló hatásmechanizmusú, de teljesen humán eredetű TNF-α ellenes monoklonális
antitest, az adalimumab (Humira) hatékonysága Crohn betegségben még kivizsgálás alatt áll (lásd
még immunfarmakológia). Ezen szerek elterjedését jelenleg igen magas áruk is akadályozza.
Klinikai kivizsgálás alatt van a Crohn betegség kezelésére egy IFN-γ ellenes monoklonális antitest