farmakokinetika terapan

Slide 1

Teguh Prasetya10613001Hilda Yunita I.10613019Marifatul Fajriyah10613047Resa Kurniyanti10613063Putri Septianti10613133KELOMPOK 4 1. INTRODUCTIONPharmacokinetic-pharmacodynamic (PKPD) modelling

Tujuan : - mengembangkan dan mengaplikasikan model matematik untuk menggambarkan dan memprediksi waktu aktual dari DOSIS ke KONSENTRASI (PK) dan KONSENTRASI ke EFEK (PD) dari senyawa yang aktif secara farmakologi pada agen sehat dan sakit. Mengembangkan formulasi obat baru seperti ibuprofen dan asetaminofen

Model kompartemen PKPD-efek memunculkan hipotesis tentang kemungkinan penjelasan tentang penundaan aksi suatu obat.

Distribusi obat menuju tempat aksi digambarkan oleh plasma effect site equilibration constant (Ke0 atau t 1/2Ke0)

hubungan konsentrasi-efek digambarkan oleh sigmoid max effect (Emax)

dimana A = Ce/C50C50 adalah konsentrasi SS yang menghasilkan efek sebesar 50%

1968Segre menggambarkan fungsi pengangkutan pada efek NE pada sirkulasi sistemik dan memperkirakan penundaan efek selama 15 detik antara perubahan konsentrasi epineprin dalam plasma dan tekanan darah pada kucing yang menunjukkan target aksi epineprin tak berada di plasma1979Konsep ini dikembangkan lebih lanjut oleh Hull, dimana model efek-kompartemen merupakan model empirik yang tak dapat menggambarkan fisiologi atau mekanisme obat dari hubunganya antara konsentrasi obat di plasma dengan efek yang ditimbulkanRecently,,,Dikembangkan mekanisme berdasarkan model PKPD dengan konsep teori reseptor yang menggambarkan interaksi antara obat dan reseptorUntuk meminimalisir variabilitas, maka analisis PKPD dilakukan pada suatu populasi dan analisis secara statistik menggunakan NONMEM yang merupakan gold standar untuk penelitian farmakologi analgetik dan anastesi, interaksi obat-obat, PK populasi, PD, dan PKPDTujuan dilakukan penelitian ini yaitu :

Mendiskusikan hubungan efek populasi dengan kompartemen serta mekanisme berdasarkan model PKPD dan PD yang dipublikasi selama 5 tahun terakhir tentang berbagai analgetik pada nyeri akut dan kronik

Model PKPD dari naloxone dapat mengembalikan depresi pernapasan yang kebanyakan ditimbulkan oleh efek samping oleh opioid kuat

Morphin dan metabolitnyaBuprenorphineKetamineCOX InhibitorAsetaminofenAnastesi epidural atau analgetik

1. Antinosiseptif akut & nyeriSebagai gold standart untuk nyeri akut berat dan kronikJenis kelamin mempengaruhi respon terapi nyeri tanpa ada perbedaan jenis kelamin pada PK mrphine1. Morphin Woman Men C50150nM250nMonset4.8 jam1.6 jamUkuran pupilSama Sama

morphinINAKTIFMorphine-3-glucoronide (M3G)AKTIFMorphine-6-glucoronide (M6G)HewanAgonis reseptor opioid memiliki potensi > morphin dan cepat menembus BBBManusia Potensi 3-5 x lebih rendah dan lambat menembus BBBBergantung pada jenis kelaminwanita (8%) >< laki-laki (15%)Stabil menghasilkan respon analgetik pada dosis 0,1 mg/kg setiap 8 jam dengan konsentrasi dalam plasma 10-20nMGangguan ginjal : konsentrasi M6G meningkat yang berkontribusi meningkatkan efek analgesik karena terjadi akumulasi susah untuk mengontrol daripada morphin

M6GDepresi pernapasan, mual, muntah lebih rendah Dikembangkan untuk obat baru

NALOXONE-ANTAGONIST RESEPTOR OPIOIDNaloxone membalikkan efek morfin dan M6G yang menginduksi depresi pernapasan

Treatment untuk ketagihan opioidPerbandingan pemberian naloxone pada opioid

Naloxone-opioidOpioid sajaNALOXONE-MORPHINENALOXONE-M6GNALOXONE-BUPRENORPHINEPOTENSISedang Lebih kuatLemahInteraksi naloxone dengan reseptorRespon respetor rendahAfinitas lebih kuat naloxone pada reseptor muLemah Onset 15-30 menit5 menitlamaeTurunan dari prekursor morphin yaitu Thebain

Mekanisme : parsial agonis pada resptor mu opioid yang berefek sebagai analgesik, sedasi, mual, penundaan pengosongan lambung, depresi pernapasan

Yassen (penelitian pd manusia menggunakan mekanisme PKPD populasi) :a. Dosis IV 0.05-0.6 mg/kgb. efek naloxone : mungkin, lemah, lambat, membutuhkan dosis tinggi dan infus yang kontinyu2. Buprenorphine Untuk nyeri akut dan kronikCepat menembus BBB dan cepat berikatan dengan reseptorCampuran antara ketamin-resimat menyebabkan penurunan EEG (dewasa) dan memperkirakan kemampuan daya ingat selama anastesi (anak-anak)3. ketaminefek pemberian ketamin selama 1 minggu pada pasien nyeri kronik

Kowalski et al menggunakan model PKPD untuk menggambarkan efek COX 2 inhibitor SC-75416 untuk meningkatkan pengembangan analgesik baru yang lebih baik.

4. COX INHIBITORPasien postoral surgeryIbuprofenVadecoxibRofecoxibSC-7541EC50 : 5.5EC50 : 0.3EC50 : 0.07EC50 : 6.8Lie et al menggunakan analisis PKPD penyembuhan nyeri gigi oleh ibuprofen.

Nyeri gigioraleffervescentKa 2.5 jam0 jam PKPD digunakan untuk pengembangan formula analgesic baru

Green et al menggunakan PKPD untuk menganalisis efektivitas (PCT) dan melihat perbedaan PD dari 4 brand yang berbeda yaitu : Tylenol , Panadol rapid, 2 formulasi baru dari Imaginot Pty, Ltd, Brisbane,

5. AcetaminophenTerdapat pengurangan onset yang signifikan pada formulasi baruAnastesi epidural : injeksi opioid atau kombinasinya ke ruangan epidural.

6. Anastesi epidural & analgesiaObat diinjeksikan ke ruang epiduralObat terdifusi menuju ruang intratechalMasuk ke pembuluh darah di ruang epiduralEfek bergantung pada : konsentrasi & tipe obatOlofsen et al pertama kali menggunakan model PKPD populasi anastesi epidural & analgesia Tujuan : menganalisis pengembangan anastesi epidural yang dapat diprediksi, dimana analgesia mungkin meningkatkan efek terapetik.

Menilai tingkat blokade sensorik over timeLevobuivacaineropivacaineT1/2 = 15 menitT1/2 = 25 m3nitFaktor-faktor yang mempengaruhi efek :umur mengurangi t1/2 levobupicainePotensi anastesi seiring umur terutama untuk ropivicaine

Dahan et al, melakukan penelitian penggunaan jangka panjang ketamine selama 12 minggu secara iv, untuk mengurangi nyeri jangka panjang

Dahan et al menggunakan model inhibitory sigmoid effect-compartement dengan PAIN score

Outcome : C50 untuk nyeri kronik + 50 x lebih rendah daripada untuk nyeri akut

Hipotesa : S-Ketamine memiliki aksi yang berbeda pada 2 nyeri yang berbeda1. KetaminAnalog GABA dan berikatan dengan protein 2 terkait kanal Ca Aksi : Ansiolitik, anti epilepsi, analgesikByon et al menggunakan PREGABALIN untuk menganalisis respon pada pasien nyeri kronis fibromyalgiaAnalisis menggunakan NONMEM, menunjukkan E max Pregabalin (model drug effect) adalah 174 mg/ml (ClCr 100%), Umur meningkatkan nilai EmaxEmax Pria > Emax Wanita2. pregabalinModel PKPD merupakan suatu alat penting yang tidak hanya dapat mengetahui deskripsi efek dari suatu obat, tetapi juga memiliki fungsi untuk memahami interaksi agen spesifik farmakologi dengan proses penyakit yang biasanya kompleks, serta memungkinkan untuk mengetahui kompleksitas dari suatu penyakit. Dalam 5 tahun terakhir ini model PKPD digunakan untuk mengembangkan obat analgesik.Kesimpulan