1 Farmakokinetik & Farmakodinamik Nitrofurantoin Muhammad Fauzi, Restuti Hidayani Saragih, Franciscus Ginting, Endang Sembiring, Armon Rahimi, Tambar Kembaren, Yosia Ginting Divisi Penyakit Tropik & Infeksi – Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara RSUP Haji Adam Malik / RS Pirngadi PENDAHULUAN Resistensi mikroba terhadap antibiotik telah menjadi masalah kesehatan yang mendunia, dengan berbagai dampak merugikan dapat menurunkan mutu pelayanan kesehatan. Muncul dan berkembangnya resistensi antimikroba terjadi karena tekanan seleksi (selection pressure) yang sangat berhubungan dengan penggunaan antibiotik, dan penyebaran mikroba resisten (spread). Tekanan seleksi resistensi dapat dihambat dengan cara menjalankan Antibiotic Stewardship Program/ASP. Di dalam program tersebut disebutkan mengenai penggunaan antibiotik secara bijak, dimana untuk menjalankan hal tersebut kita sebagai klinisi yang mendiagnosis dan memberikan jenis antibiotik harus memahami bagaimana farmakokinetik dan farmakodinamik antibiotik tersebut. Farmakokinetika dapat didefinisikan sebagai setiap proses yang dilakukan tubuh terhadap obat, yaitu bagaimana absorpsi nya, lalu transport obat tersebut, kemudian biotransformasi (metabolisme) nya, hingga distribusi dan ekskresi obat tersebut. Farmakodinamika mempelajari kegiatan obat terhadap terhadap tubuh, terutama cara dan mekanisme kerjanya, reaksi fisiologi yang terjadi, serta efek teraupetik yang ditimbulkannya. 1,2,3 Salah satu antibiotik yang sangat lama dan sangat jarang dilaporkan resisten adalah nitrofurantoin dan nitrofurazone yang merupakan hasil sintesis dari turunan derivat komponen nitrofuran. Obat tersebut telah ada sejak awal tahun 40-an dan kemudian menghilang di pertengahan tahun 70-an. 2 Sari Kepustakaan III Divisi Penyakit Tropik & Infeksi Presentator: dr. Muhammad Fauzi Acc Supervisor dr. Franciscus Ginting, Sp.PD Telah dibacakan Tgl / /2016
13
Embed
Farmakokinetik & Farmakodinamik Nitrofurantoin Muhammad Fauzi ...
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
1
Farmakokinetik & Farmakodinamik Nitrofurantoin
Muhammad Fauzi, Restuti Hidayani Saragih, Franciscus Ginting, Endang Sembiring,
Armon Rahimi, Tambar Kembaren, Yosia Ginting
Divisi Penyakit Tropik & Infeksi – Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
RSUP Haji Adam Malik / RS Pirngadi
PENDAHULUAN
Resistensi mikroba terhadap antibiotik telah menjadi masalah kesehatan yang mendunia,
dengan berbagai dampak merugikan dapat menurunkan mutu pelayanan kesehatan. Muncul dan
berkembangnya resistensi antimikroba terjadi karena tekanan seleksi (selection pressure) yang
sangat berhubungan dengan penggunaan antibiotik, dan penyebaran mikroba resisten (spread).
Tekanan seleksi resistensi dapat dihambat dengan cara menjalankan Antibiotic Stewardship
Program/ASP. Di dalam program tersebut disebutkan mengenai penggunaan antibiotik secara
bijak, dimana untuk menjalankan hal tersebut kita sebagai klinisi yang mendiagnosis dan
memberikan jenis antibiotik harus memahami bagaimana farmakokinetik dan farmakodinamik
antibiotik tersebut. Farmakokinetika dapat didefinisikan sebagai setiap proses yang dilakukan
tubuh terhadap obat, yaitu bagaimana absorpsi nya, lalu transport obat tersebut, kemudian
biotransformasi (metabolisme) nya, hingga distribusi dan ekskresi obat tersebut.
Farmakodinamika mempelajari kegiatan obat terhadap terhadap tubuh, terutama cara dan
mekanisme kerjanya, reaksi fisiologi yang terjadi, serta efek teraupetik yang ditimbulkannya. 1,2,3
Salah satu antibiotik yang sangat lama dan sangat jarang dilaporkan resisten adalah
nitrofurantoin dan nitrofurazone yang merupakan hasil sintesis dari turunan derivat komponen
nitrofuran. Obat tersebut telah ada sejak awal tahun 40-an dan kemudian menghilang di
pertengahan tahun 70-an. 2
Sari Kepustakaan III
Divisi Penyakit Tropik & Infeksi
Presentator:
dr. Muhammad Fauzi
Acc Supervisor
dr. Franciscus Ginting, Sp.PD
Telah dibacakan Tgl / /2016
2
SEJARAH
Nitrofuran yang pertama tersedia untuk kegunaan klinis adalah nitrofurazone (nitrofural),
dimana pertama kali sangat dikenal sebagai obat anti bakterial dalam penanganan luka perang
selama perang dunia ke 2 di eropa. Selama bertahun-tahun, kedua nitrofuran tersebut dapat
mencakup spetrum luas dari bakteri gram positif dan gram negatif, termasuk didalamnya bakteri
yang secara umum merupakan patogen pada saluran kemih. Hingga saat ini, kegunaan utama
dari nitrofurantoin adalah sebagai obat oral anti bakteri dalam penanganan infeksi saluran kemih.
Nitrofurazone memiliki kegunaan sebagai antibakteri topikal dalam penanganan pasien luka
bakar atau skin graft, dan belakangan ini disetujui sebagai profilaksis terhadap infeksi saluran
kemih berhubungan dengan kateter (catheter-associated urinary tract infection/CAUTI).1
Sintesis nitrofurantoin pertama sekali dilakukan pada tahun 1940, dan di setujui oleh
FDA pada tahun 1953 sebagai pengobatan infeksi saluran kemih dan hingga saat itu sangat
sering diresepkan hingga 2 dekade. Namun pada tahun 1970, penggunaannya mulai menurun
seiring dengan maraknya pemakaian antibiotik trimethoprim/sulfamethoxazole dan beta lactam.
Pada awal tahun 2000, penggunaan nitrofurantoin yang sangat jarang membuat obat tersebut
masih sensitif namun tidak halnya dengan trimethoprim/sulfamethoxazole dan fluoroquinolone
yang semakin tinggi tingkat resistensinya, sehingga beberapa guideline di dunia mulai kembali
merekomendasikan nitrofurantoin sebagai lini pertama pengobatan infeksi saluran kemih dan
mulai marak kembali penggunaannya (gambar 1).2
Gambar 1. Penggunaan nitrofurantoin berdasarkan defined daily dose (DDD), data dari
British Columbia yang merepresentatifkan data seluruh negara didunia saat ini.2
3
DEFINISI
Nitrofurantoin adalah antimikroba sintetik yang merupakan bagian dari kelompok
nitrofuran. Nitrofurantoin merupakan turunan dari furan dengan adanya penambahan grup nitro
dan rantai samping yang mengandung hydantoin (gambar 2). Nitrofurantoin bersifat asam lemah
dan tingkat kelarutannya di pengaruhi oleh pH.4
Gambar 2. Struktur kimia Nitrofurantoin.4
Nitrofurantoin memiliki warna kuning lemon, tidak berbau, berbentuk tepung kristal
dimana sangat sedikit dapat larut dalam air dan alkohol. Nitrofurantoin saat ini tersedia dalam
bentuk kapsul, tablet dan suspensi oral. Obat tersebut dapat berubah warna menjadi lebih gelap
apabila terkena cahaya, namun perubahan warna tersebut tidak mempengaruhi potensi obat
tersebut. Penyimpanan nitrofurantoin sebaiknya disimpan dalam tempat yang gelap, hindari
kontak langsung cahay matahari, cahaya fluorosensi dan material alkali. 1,2
Nitrofurantoin memiliki 2 bentuk yakni mikrokristalin yang dikenalkan tahun 1952 dan
makrokristalin yang dikembangkan kemudian tahun 1967. Gabungan dari mikrokristalin dan
makrokristalin saat ini telah tersedia dengan nama Macrobid (terdiri dari 25 mg makrokristal dan
75 mg bentuk monohidrat) dan juga bentuk makrokristal tunggal bernama Macrodantin.5
FARMAKOKINETIK
Farmakokinetik meneliti perjalanan obat, mulai dari saat pemberiannya, bagaimana
absorpsi di usus, transpor dalam darah, dan distribusinya ke tempat kerjanya dan jaringan lain.
Begitu pula perombakannya (biotransformasi) dan akhirnya ekskresinya oleh ginjal.3
4
Absorbsi
Nitrofurantoin sangat baik diabsorbsi pada saluran cerna dan absorbsi terjadinya sebagian
besar di proksimal usus halus. Bioavailabilitas obat tersebut dipengaruhi oleh 3 faktor, yakni
apakah ditelan bersamaan dengan makanan, ukuran partikel, dan kadar pH.6
Beberapa studi menunjukkan bahwa jumlah obat yang diabsorbsi dan durasi konsentrasi
terapeutik di urin secara bermakna meningkat apabila obat tersebut dikonsumsi bersamaan
dengan makanan. Hoener dan Pattenson, melaporkan bahwa bioavailabilitas nitrofurantoin
sebesar 87% dalam keadaan puasa dan 94% bersamaan dengan makanan.5,6
Pada ukuran kristal yang lebih besar seperti pada bentuk makrokristalin, dapat
menurunkan kecepatan absorbsi pada saluran cerna dan memperpanjang ekskresi di urin.
Absorbsi yang lambat ini memiliki keuntungan yakni menurunkan kejadian mual dan muntah
dibandingkan bentuk mikrokristalin yang memiliki efek mual dan muntah lebih besar. Hailey
dan Glascock, melaporkan bahwa bentuk makrokristalin dapat menurunkan masalah
gastrointestinal secara bermakna dibandingkan bentuk mikrokristalin tanpa mempengaruhi
konsentrasi obat tersebut di saluran kemih.6
pH memiliki peranan yang penting dalam absorbsi nitrofurantoin. Nitrofurantoin
merupakan asam lemah dengan pKa sebesar 7,2 absorbsinya ditingkatkan apabila dalam suasana
lingkungan yang asam. Reabsorbsi tubular dari nitrofurantoin dipengaruhi oleh pH. Pada saat
urin dalam keadaan basa, bersihan obat meningkat. Namun pada saat urin dalam keadaan asam
(pH ≤ 5,5), bersihan obat berkurang akan tetapi reabsorbsi tubular dan aktivitas antibakterial
akan meningkat.6
Distribusi
Salah satu hal yang penting dalam kualitas nitrofurantoin adalah kespesifisitas tempat
distribusinya. Konsentrasi terapeutik yang aktif didapat pada saluran kemih, dimana juga dapat
didistribusikan didalam urin, lumen tubular medula, ruang interstisial, dan limfe renal.
Nitrofurantoin tidak menembus aqueous humor, cairan serebrospinal, sekresi prostat, cairan
amnion atau serum tali pusat bayi pada konsentrasi terapeutik. Konsentrasi pada sekresi prostat
sangat sedikit, sehingga tidak bisa digunakan pada infeksi prostat. Konsentrasi pada air susu ibu
sangat sedikit (0-0.5 µg/ml). Konsentrasi pada cairan empedu sama dengan konsentrasi serum. 5,6
5
Waktu paruh dalam plasma dari nitrofurantoin adalah 30 menit, kemudian secara cepat
dimetabolisme dan di ekskresikan di urin dan di empedu. Pada dosis standard, tidak akan pernah
tercapai kadar terapeutik pada serum.5,6
Eksresi
Nitrofurantoin dieksresikan secara keseluruhan pada urin dan sedikit pada empedu.
Eksresi pada urin merupakan hasil dari filtrasi glomerulus, sekresi tubulus, dan reabsorpsi
tubulus. Alkalinisasi urin dapat mencegah reabsorpsi nitrofurantoin dari tubulus renalis, akan
tetapi nitrofurantoin memiliki penurunan aktivitas antimikroba pada urin yang basa.4,5,6
Eksresi dari nitrofurantoin memiliki hubungan yang kuat dengan klirens kreatinin. Pada
keadaan fungsi renal yang terganggu, kadar terapeutik pada urin sangat rendah, namun pada
serum kadarnya meningkat hingga ke kadar toksik. Pada pasien dengan gagal ginjal, eksresi
nitrofurantoin menurun, dan sebaiknya tidak digunakan pada fungsi ginjal yang menurun
(Klirens Kreatinin < 60 ml/min). Pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal, sebagian kecil
dari nitrofurantoin di ekskresikan dan dimetabolisme oleh empedu, tetapi jalur ini sangat sedikit.
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gagal hati.4,5,6
Interaksi Obat
Pemberian antasida dapat meningkatkan ionisasi dari nitrofurantoin, dan menyebabkan
penurunan absorpsi. Nitrofurantoin merupakan inhibitor potent terhadap adenin difosfat primer
agregasi platelet yang diinduksi secara in vitro. Nitrofurantoin dapat menyebabkan perubahan
beberapa hasil laboratorium darah. Pembacaan glukosa urin menggunakan reagen Benedict dapat
menjadi positif palsu. Kadar serum glukosa, bilirubin, alkalin fosfatase dan BUN dapat
meningkat secara positif palsu. Pasien yang mendapat nitrofurantoin sebaiknya diberitahukan
bahwa warna urin dapat berubah menjadi coklat gelap.4
FARMAKODINAMIK
Farmakodinamik mempelajari kegiatan obat terhadap tubuh, terutama cara dan
mekanisme kerjanya, reaksi fisiologi, serta efek terapeutik yang ditimbulkan dimana secara
singkat bahwa farmakodinamik mencakup semua efek yang dilakukan obat terhadap tubuh.3
6
Mekanisme Kerja
Mekanisme kerja dari aktivitas bakterisid nitrofurantoin melibatkan berbagai tempat,
termasuk menginhibisi translasi ribosomal, merusak DNA bakteri, dan mengganggu kerja siklus
krebs. Peranan dari masing-masing mekanisme tersebut masih belum sepenuhnya jelas.
Nitrofurantoin dikonversikan oleh metabolisme nitroreduktase yang ada pada bakteri menjadi
senyawa elektrofilik yang sangat reaktif sehingga menyerang protein ribosom bakteri, dan
menyebabkan inhibisi total dari sintesis protein.5
Spektrum Antimikroba
Nitrofurantoin memiliki kemampuan yang efektif dalam membunuh patogen saluran
kemih, termasuk Escherichia coli, Enterococcus, Klebsiella dan Enterobacter. Pada dosis
terapeutik, dapat mencapai kadar di urin sebesar 200 µg/ml. Nitrofurantoin memiliki efek
bakteriostatik pada konsentrasi rendah (5-10 µg/ml) dan bersifat bakterisidal pada konsentrasi
yang lebih tinggi. Banyak strain dari E.coli yang masih sensitif terhadap konsentrasi hambatan
minimum (minimal inhibitory concentration/MIC) kurang atau sama dengan 16 µg/ml, dimana
untuk strain Enterobacter dan Klebsiella membutuhkan kadar MIC lebih dari 100 µg/ml.
Nitrofurantoin tidak efektif terhadap Proteus, Serratia, dan Pseudomonas dikarenakan bakteri
tersebut memiliki resistensi yang alami.5,6
Gambar 3. Grafik Farmakokinetik dan Farmakodinamik terhadap Minimum Inhibitory
Concentration (MIC).5
7
Resistensi nitrofurantoin sangat jarang terjadi, hal ini mungkin diakibatkan oleh
mekanisme kerja antibiotik tersebut yang banyak dan hingga saat pertama kali diperkenalkan,
tidak ada laporan mengenai perubahan pola resistensi.5,6
Tabel 1. Inhibisi kumulatif berbagai strain bakterial berdasarkan tingkat konsentrasi
nitrofurantoin.1
Sebuah studi di Norwegia tahun 2011, Zykov et al, menyatakan bahwa penggunaan
nitrofurantoin, fosfomycin, mecilinam, meropenem, amikacin dan temocillin merupakan pilihan
yang baik dalam menangani infeksi saluran kemih tanpa komplikasi yang disebabkan oleh
bakteri E.coli yang menghasilkan extended-spectrum b-lactamase (ESBL) karena resistensi yang
terjadi masih sangat rendah, dibandingkan dengan amoxicillin-clavulanic acid, gentamicin,
tobramycin, ciprofloxacin dan trimethoprim-sulfamethoxazole yang tingkat resistensinya tinggi.7
Di indonesia, Istanto T, melaporkan di RS dr. Kariadi, Semarang pada tahun 2004 pasien
dengan infeksi saluran kemih yang disebabkan oleh E.coli, memiliki sensitivitas pada
nitrofurantoin tercatat cukup besar yaitu 88% dibandingkan dengan Ampisilin (5,56%), Cefepim
(86,21%), Cefotaxim (63,33%), Tetracycline (29,03%) dan Cotrimoxazole (23,33%).
Dhanardhono T, melaporkan pada rumah sakit yang sama di tahun 2006, pada pasien infeksi
saluran kemih dengan penyebab Staphylococcus epidermidis. Memiliki sensitivitas yang sangat
tinggi terhadap nitrofurantoin (100%) dibandingkan dengan Amikacin (90.2%), Cefepime
(92.9%), Ceftazidim (71.1%), Fosfomycin (89.2%) dan Cotrimoxazole (16.7%).8,9
Subandiyah K, dalam penelitiannya terhadap pasien infeksi saluran kemih pada anak dan
bayi di RSU Dr. Saiful Anwar, Malang pada tahun 1999-2003, menunjukkan tingkat sensitivitas
yang berbeda-beda terhadap beberapa bakteri. Sensitivitas bakteri E. coli terhadap nitrofurantoin
8
(74,8%), asam nalidiksat (69,6%), sefotaksim (48,9%), amoksisilin-asam clavulanat (37,8%),
fosfomisin (35,6%). Sensitivitas A.anitratus terhadap nitrofurantoin (25,93%), amoksisilin