Farmacologia de la corteza suprarenal

FARMACOLOGIA DE LA CORTEZA

SUPRARENAL

RESEÑA HISTORICA

GLUCOCORTICOIDES

MECANISMOS DE ACCION:• Los glucocorticoides pregonan su propia síntesis, y

pasan bien por la membrana. Se unen a sus receptores específicos, que son nucleares pero están en el citosol, y no en el núcleo (GR: receptor de glucocorticoide).

• Los GR están rodeados y unidos a unas proteínas de choque térmico (subunidades de proteínas activadas por calor o hsp90) que los mantienen inactivos en el citosol. El agonista (hormona) se une al receptor, formando el complejo corticoide-receptor, las proteínas se desligan y el complejo puede ir al núcleo. Cuando entra dentro del núcleo se une a sitios específicos del DNA, y al unirse modifica la trascripción genética (puede aumentarla o disminuírla), modificando la síntesis proteica.

• Los GR están rodeados y unidos a unas proteínas de choque térmico (subunidades de proteínas activadas por calor o hsp90) que los mantienen inactivos en el citosol. El agonista (hormona) se une al receptor, formando el complejo corticoide-receptor, las proteínas se desligan y el complejo puede ir al núcleo. Cuando entra dentro del núcleo se une a sitios específicos del DNA, y al unirse modifica la trascripción genética (puede aumentarla o disminuírla), modificando la síntesis proteica.

El GR tiene dos formas:

• a) Tipo I: se une a mineralcorticoides y a glucocorticoides. Tiene distribución limitada. Sólo se encuentra en glándulas salivares, corazón y colon.

• b) Tipo II: se unen sólo a glucocorticoides. Tienen distribución más amplia.

• Los receptores están en el citosol inactivos, y cuando viene el agonista (hormona) y se une al receptor, se forma el complejo que pasa al núcleo, y puede hacerlo como monómero o como dímero.

• Dímeros: se unen directamente a los GRE (elementos de respuesta de glucocorticoides) y desencadenan la trascripción de genes.

• Monómeros: en vez de unirse directamente a los GRE, interfieren en las acciones de otros factores de transcripción (receptores de la síntesis de muchos genes inflamatorios),como:

• - AP-L• - NF-KB: son factores de transcripción. Síntesis de genes pre-

inflamatorios. Los GR inhiben factores de transcripción y no se inicia la transcripción de lo genes diana. No se realiza. Importantes para la acción antiinflamatorios.

• Diferencia entre un corticoide inhibiendo COX y un AINEs: el corticoide inhibe la expresión génica, mientras que el AINEs inhibe la actividad enzimática.

• Producen:Represión génicaInducción génica: aumenta el Pka; anoxicina-1:

Fosfolipasa 2.Mecanismos no genómicos.

• Acciones metabólicas:

• Metabolismo de glúcidos: en tejidos periféricos ( excepto cerebro y miocardio); disminuye la captación y uso de glucosa. Se produce hiperglucemia. Aumenta la glucogenogénesishepática.

• Metabolismo de proteínas: disminuye la síntesis proteica, y aumenta la degradación de proteínas, sobretodo en músculo.

• Metabolismo de lípidos: acción permisivas sobre otras hormonas lipolíticas, como por ejemplo: catecolaminas. Activadas las lipasas, y redistribuye las grasas.

Acciones hidroeléctricas

(mineralcorticoides):

• Retención de agua y sodio.

• Pérdida de potasio.

• Disminución del calcio, disminuye su absorción y aumenta su secreción.

Características

• Inhiben manifestaciones inmediatas tardías.

• Inhibe las respuestas tempranas a la inflamación: calor, rubor, dolor y tumor.

• Inhibe las respuestas tardías de la inflamación: cicatrización de los tejidos ( los procesos de reparación se retrasan)

• Inhibe respuesta inflamatoria causada por cualquier estímulo: inhiben todo tipo inflamación.

Mecanismos sobre células inflamatorias:

• Disminuye la salida de neutrófilos.

• Disminuye la actividad de neutrófilos y macrófagos.

• Disminuye la proliferación y la acción de los linfocitos T helper.

• Disminuye la función de los fibroblastos.

Mecanismos sobre mediadores:

• Inhibe la expresión de ciclooxigenasas: el COX2 y por tanto también inhiben a los eicosanoidesderivados.

• INOS (sintasa inducible de NO): inhibiendo al INOS inhibe la producción de ácido nítrico a partir de la inhibición de este enzima.

• Disminuye la síntesis de citoquinas: IL-1, TNFa, etc.

• Disminuye la síntesis de moléculas de adhesión

• Disminuye la liberación de histamina.• Disminuye la proliferación de linfocitos B:

menos Ac: disminuye la formación de IgG.

Acciones óseas

• Disminuye la actividad de los osteoblastos: inhibe su proliferación y su función; por lo que disminuye la producción de hueso. Disminuye la síntesis de osteocalcinaproducida por la vitamina B3.

• Aumenta la actividad de los osteoclastos: inhibe la reabsorción intestinal de calcio y aumenta su secreción renal. Aumenta la actividad osteoclástica: osteoporosis

CLASIFICACIÓN DE LOS GLUCOCORTICOIDES

GENERALES:

a) Acción corta: • Cortisol• - Cortisona•Se utilizan para terapia de

sustitución o para situaciones de emergencia.

b) Acción media:• - Prednisolona.• - Prednisona.• - Metilprednisona.• - Deflazacort (tiene menos efectos metabólicos)• - Triancinolona (se utiliza para inyecciones intra-

articular)• - Fludrocortisona. (tiene actividad mineral

corticoide)

c) Acción larga:• - Parametasona.• - Dexametasona.• - Betametasona (muy usado)

TÓPICOS:

• Potencia baja: Hidrocortisona.

• Potencia intermedia: Fliocinolona, Hidrocortisona, etc.

Farmacocinética

• Evitar vías de administración sistémicas. Las vías tópicas tienen menos efectos adversos, y es la más utilizada en odontología.

• Muy lipolíticas, incluso por vía tópica se puede absorber por vía sistémica. Si es un tratamiento que dura más de dos semanas, pueden aparecer problemas de atrofia suprarrenal.

• Distribución en el plasma: el 90% se unen a proteínas; los glucocorticoides naturales se unen a una proteína transportadora en plasma llamada transcortina o globulina fijadora de corticoides (GBG) y también se unen a la albúmina. Los glucocorticoides sintéticos se unen poco a la GBG, y se unen también a la albúmina.

• Metabolismo: interfiere con mucho factores: interacciona con otros fármacos, enfermedades, etc.

• Reacciones adversas

• - Con dosis bajas casi no aparecen. El peligro está en el tratamiento crónico.

• Supresión de secreción endógena: la corteza suprarrenal se atrofia y no los produce. Cuando el tratamiento es de 2-3 semanas. El tratamiento, si es crónico, no puede suspenderse bruscamente.

• Supresión o respuesta a infección/lesión: se puede producir un infección grave porque el organismo está inmunodeprimido. Es conveniente administrar antibióticos a la vez. Puede retrasar la curación de las heridas

• Efecto metabólico: cushing yatrogénico, diabetes, osteoporosis, retraso de crecimiento en niños, etc.

• Múltiples interacciones: antidiabéticos, AINEs, glucósidos cardiotónicos, anticonceptivos orales, ketoconazol, rifampicina, etc.

• Nunca suspender bruscamente un tratamiento crónico con corticoides (dos semanas o más); sino que debe de ser paulatino. Si se hace bruscamente puede causar atrofia de la glándula suprarrenal: enfermedad de Addison: muerte súbita.

Aplicaciones terapéuticas

• Potencia• Duración: mejor los glucocorticoides de acción

corta o intermedia. Aplicar un tratamiento alternativo si no hay más remedio, por ejemplo, administrar un día sí y otro no.

• Actividad mineral corticoide: si el tratamiento sustitutivo, si se buscan antiinflamatorios, interesa que no tenga.

• Nuevas posibilidades: intenta evitar efectos metabólicos.

• Terapia de sustitución: con dosis terapéutica bajas.

• a) Insuficiencia suprarrenal crónica.

• b) Insuficiencia suprarrenal aguda (Addison iatrogénico)

• c) Hiperplasia suprarrenal congénita.

• Tratamiento antiinflamatorio/ inmunosupresor: pueden aparecer reacciones adversas, aunque es muy difícil que aparezcan con una sola dosis.

• Patologías orales/ orofaciales: liquen plano, úlceras aftosas, neuralgia postherpética, pénfigo, penfigoide mucomembranoso benigno, alteraciones temporomandibulares.

• Reducción del edema tras cirugías maxilofaciales.

• Asma bronquial, enfermedades alérgicas, enfermedades reumáticas (lupus eritematoso, artritis reumatoide)

• Enfermedades inflamatorias oculares, dérmicas, otorrinolaringológicas(tópicamente)

• Transplante de órganos (inmunosupresor)• Enfermedades renales (inmunosupresor)• Enfermedad inflamatoria intestinal

Enfermedades neoplásicas

• Combinados con citotóxicos: para ciertas neoplasias.

• Para reducir el edema cerebral en tumores cerebrales.

• Como antiemético junto con la quimioterapia.