FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA Prof. Ms.Marcos Pires Disciplina de Farmacologia Básica Curso de Medicina Veterinária Universidade Castelo Branco UCB
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA
Prof. Ms.Marcos Pires
Disciplina de Farmacologia BásicaCurso de Medicina VeterináriaUniversidade Castelo Branco
UCB
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA
• Biodisponibilidade:
Fração do fármaco administrada que alcança a circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada.
É determinada comparando os níveis plasmáticos do fármaco após ser usada determinada via de administração com os níveis plasmáticos após administração IV
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• Biodisponibilidade:
Fatores que interferem:- Metabolismo hepático de primeira passagem- Solubilidade do fármaco- Natureza da formulação do medicamento
(tamanho da partícula) interferindo na dissolução
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• Distribuição:
Depois de administrado e absorvido o fármaco é distribuído, isto é, transportado pelo sangue e outros fluidos para todos os tecidos do corpo.
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• Distribuição: Os princípios e propriedades que interferem
na absorção são aplicáveis à distribuição
Absorção, distribuição, biotransformação e excreção são etapas inseparáveis e simultâneas da FARMACOCINÉTICA
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• Distribuição: Inicia-se a análise da distribuição a partir do
momento em que o fármaco chega ao sangue. Concentração plasmática dos fármacos Permeabilidade do endotélio capilar Ligação às PTNS plasmáticas Biodisponibilidade Volume de distribuição dos fármacos
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• Distribuição: Ligação dos Fármacos às PTNS plasmáticas
FÁRMACO LIVRE(Dissolvido no plasma)
FÁRMACO LIGADO ÀS PTNS
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• Distribuição:
Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas
• Do ponto de vista farmacológico, apenas o fármaco na forma livre é que pode ser distribuído (atravessa o endotélio vascular e alcança o espaço extravascular)
• No sangue ocorre um equilíbrio entre a parte ligada e a porção livre do fármaco
• À medida que a parte livre é utilizada pelo organismo, ocorre dissociação fármaco-PTN
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• Distribuição:Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas
• O grau de ligação protéica com fármacos depende de:
A) afinidade entre os fármacos e as proteínas
plasmáticas
B) concentração sanguínea do fármaco
C) concentração das proteínas plasmáticas
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• Distribuição:
Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas
• A atração entre fármaco e PTN constitui uma ligação reversível.
• Os fármacos podem também ligar-se as PTNs teciduais fora dos seus locais de ação, constituindo sítios de depósitos.
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Fármaco % de ligação protéica
Fenilbutazona 95
Varfarina 97
Furosemida 97
Procainamida 15
Gentamicina 70
Canamicina 3
Cefalexina 15
Heparina 0
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• Distribuição:
Permeabilidade Capilar
• Vias transcelular e intercelular:
Transcelular: pinocitose, por difusão simples ou transporte ativo
Intercelular: através de sistemas de poros ou canais existentes no endotélio, entre as células (pequenos 4,5nm e grandes 40-70nm)
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• Distribuição:
Permeabilidade Capilar• Os capilares de determinados tecidos (fígado e rim) apresentam
características próprias em conseqüência de suas funções específicas
• Rim- excreta a maior parte dos compostos hidrossolúveis
• Fígado- biossíntese de macromoléculas (PTNs) e também recebe a maior parte dos compostos absorvidos pelo TGI antes de serem distribuídas para o organismo
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• Distribuição:
Barreira hematoencefálica• Propriedades físico-químicas • glicose
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• Distribuição:
Barreira placentária• conjunto de tecidos entre a circulação materna e
fetal• placenta - tecido metabolizador (produz
metabólitos ou inativação) efeitos tóxicos ex. talidomida
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• Distribuição:
Volume Real e Volume aparente de Distribuição Se conseguir atravessar o endotélio capilar de dentro
para fora e sair da circulação o fármaco se distribui no liquido extracelular (tamanho molecular, lipossolubilidade e grau de ionização)
Fármacos que atravessam os epitélios de absorção, endotélio capilar e as membranas celulares se distribuem em 40 litros de água do organismo
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• Distribuição:
Volume Real e Volume aparente de Distribuição
Volume real
• Água corporal: (50-70%)• plasma sg (4,5%)• líquido intersticial (16%) / linfa (1-2%)• líquido intracelular (30-40%)• líquido transcelular (2,5%) LCR/intraocular/ peritoneal/ sinovial
Volume aparente: relação de proporcionalidade (1 até 40 litros/kg de peso)
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• Distribuição:
Volume Real e Volume aparente de Distribuição• Vd= Volume no qual a droga teria que se dissolver,
afim de atingir a mesma concentração* em que ela se encontra no plasma
• * concentração plasmática após a absorção e distribuição e antes da eliminação
• Descreve a relação entre a quantidade do fármaco no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma
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extracelularplasma extravascular
Intracelular
1003
10012
10040
3 9 28
4 13 41
Volume de água (l)
% do peso corpóreo
58% do peso corpóreoDistribuição e concentração de um fármaco nos diversos compartimentos fluidos do corpo (LEVINE,R.R. Pharmacology - Drug Actions and reactions . Boston, Little Brown,1973)
Concent. Fármaco (100 Unid)
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• Distribuição:
Volume Real e Volume aparente de Distribuição Dominguez criador do conceito de Vd – define como sendo o volume no
qual o fármaco teria de se dissolver, para atingir a mesma concentração em que ele se encontra no plasma.
O volume aparente representa uma constante de proporcionalidade e não possui representação anatômica (varia de 1 a 40 L/Kg de peso).
Elevados volumes aparentes de distribuição indicam que os fármacos possuem grandes concentrações teciduais, em comparação com o plasma e vice-versa.
O Vd descreve a relação entre a quantidade de fármaco no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma
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• Distribuição:
Volume Real e Volume aparente de Distribuição
Fatores que interferem no Vd aparente:
Dependente da droga:• Lipossolubilidade• Polaridade, ionização• Grau de ligação com PTNS plasmáticas e/ou teciduais
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• Distribuição:
Volume Real e Volume aparente de Distribuição
Fatores que interferem no Vd aparente:
Dependente do paciente:• Idade• Peso e tamanho corporal• Hemodinâmica• Concentração das PTNS plasmáticas• Estados patológicos (insuficiência cardíaca)• Genéticos
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Ligação com PTNs
plasmáticas VVd d (L/Kg)(L/Kg) Meia-Meia-
vida (h)vida (h)EliminaEliminação
Digoxina 25% 9,14 42Filtração
glomerular
Digitoxina 97% 0,51 166Metabolismo
hepático
Vd= Volume no qual a droga teria que se dissolver, afim de atingir a mesma concentração* em que ela se encontra no plasma* concentração plasmática após a absorção e distribuição e antes da eliminaçãoDescreve a relação entre a quantidade do fármaco no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma
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• Distribuição:
Acumulação de Fármacos
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• MEIA VIDA DOS FÁRMACOS (T1/2 / t1/2)
É o tempo gasto para que a Cp de um fármaco no organismo diminua em 50% de um valor inicial.
Usada para determinar o tempo necessário para um fármaco alcançar o estado de equilíbrio
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• MEIA VIDA DOS FÁRMACOS (T1/2 / t1/2)
tempo (horas)
concentração µg/mL
50
25
12,5
6,25
100
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICATempo requerido para remoção do
fármaco
N.N.oo de Meias-vidas de Meias-vidas
1 50% eliminado
2 75%
3 88%
4 94%
5 97%
6 98%
7 99%
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N.N.oo de Meias-vidas de Meias-vidas Percentagem de Percentagem de
concentração plasmática concentração plasmática constante médiaconstante média
1 50%
2 75%
3 88%
4 94%
5 97%
6 98%
7 99%
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• Cálculos de regimes de dosagem
Dose de Ataque (DA)
Administrada no início do regime para atingir a Cp efetiva de forma rápida
DA= Cp x Vd
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• Meia-Vida:• Aspectos práticos do
conceito de meia-vida (Sjöqvist, Borga e Orme):
1) Após o tempo de 4-6 meias-vidas, o fármaco praticamente atinge a sua Concentração plasmática máxima constante média.
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• Meia-Vida:2) Quanto mais curta
a t1/2, mais rapidamente se alcança a Css
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• Meia-Vida:3) Quanto mais curta
t1/2, mais flutuará a concentração plasmática entre doses.
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• Meia-Vida:4) Quando a t1/2 é
prolongada acima do valor normal, (insuficiência renal) o tempo é maior para Css. Concentrações muito mais elevadas – efeitos tóxicos.-
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• MEIA VIDA DOS FÁRMACOS (T1/2 / t1/2)
1- Interpretação dos efeitos terapêuticos e/ou tóxicos
2- Duração do efeito farmacológico
3- Regime posológico adequado
4- Concentração plasmática máxima constante média – orientadora do regime posológico
Variação entre indivíduos- drogas excretadas por via renal sem transformação metabólicas (digoxina) dependem do estado funcional desse órgão.
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• Meia-Vida:• Situações clínicas resultantes do aumento da
meia-vida (ajuste da posologia)
Diminuição do fluxo plasmático renal (insuficiência cardíaca ou hemorragias)
Diminuição da razão de extração (doença renal) Diminuição do metabolismo (hepatopatias)
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• Concentração plasmática dos fármacos: Interesse clínico: nível terapêutico, subterapêutico ou excessivo
Ajuste posológico é estabelecido de duas maneiras:
1) Com uma dose inicial, de ataque, seguida por uma dose de manutenção
2) Com uma série de doses repetidas até que, após 4-6 meias–vidas, atinja-se a Css
Após Css a concentração plasmática é considerada a mesma durante
qualquer intervalo entre as doses
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• Concentração plasmática dos fármacos:
• Variação da concentração plasmática Variações individuais – biotransformação,
absorção, distribuição, excreção , biodisponibilidade, doença renal, hepática, tireoidiana, cardíaca e na interação com outros fármacos
Ligação as PTNS plasmáticas
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• Concentração plasmática dos fármacos:
Variação da concentração plasmática• Implicações Clínicas O efeito terapêutico está mais relacionado à concentração plasmática
do que com a dose administrada Ponto de vista clínico- Css:
1) Determinação da posologia de drogas com meia-vida curta (procainamida 2-3h)
2) Ajuste posológico de drogas cuja meia-vida é prolongada pela doença renal (digoxina)
3) Uso de dose de ataque quando há necessidade de efeito mais rápido para alcançar Css
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• Concentração plasmática dos fármacos:• Variação da concentração plasmática• Implicações Clínicas
4) Possibilidade de prever a Css após doses repetidas
5) Não obediência ao esquema posológico
6) Biodisponibilidade do fármaco
7) Ajuste posológico de fármacos usados profilaticamente
8) Ajuste posológico de fármacos na qual a resposta não é compatível com quadro ou com a dose administrada