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Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Biopatologia 2006/2007 – 17ª Seminário: 21/02/07

Cancro colo-rectal esporádico e familiar

A maior parte dos cancros colo-rectais são adenocarcinomas esporádicos (90 a 95%) e

resultam da interacção genético-ambiental.

A Professora mostrou por esta altura um mapa [não conseguimos arranjar] que pretendia

demonstrar a distribuição geográfica do cancro colo-rectal no Mundo. Neste documento,

verificava-se que são os países mais ricos (da América do Norte, Austrália, Nova

Zelândia e Europa “dita desenvolvida”) que possuem maiores taxas de incidência desta

patologia.

1% 5%

10%-30%

65%-85%

CCR Esporádico CCR Familiar

CCR Hereditário (sem pólipos) CCR Hereditário (com pólipos)

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Com os dois gráficos acima representados pretende comparar-se Portugal tanto com

os Países desenvolvidos como com os Países sub-desenvolvidos (África, certas regiões

da América do Sul, Índia…). Daqui se conclui que Portugal se assemelha, neste aspecto,

com os Países desenvolvidos, apresentando uma taxa de incidência e mortalidade

semelhantes.

Factores de risco de Cancro Colo-rectal (CCR):

• Idade

• História pessoal de CCR

• Dieta rica em gorduras

• Dietas hipercalóricas, ricas em hidratos de carbono

• Dieta pobre em fibras

• História familiar de CCR

• Diminuição da ingestão de micronutrientes como a vit. A, C e E

• Doença Inflamatória crónica (colite ulcerosa)

Prevenção de CCR:

• Primária: diminuição da exposição a factores de risco (educação para a saúde)

• Secundária: diagnóstico e tratamento das fases pré-clínicas da doença

(screening/ rastreios)

• Terciária: tratamento da doença clínica e minimização das sequelas da mesma

A sequência adenoma-carcinoma é consensualmente aceite como a mais importante

na carcinogénese colo-rectal. A este propósito reveja o texto da aula prática sobre

“Adenomas e Carcinomas do Cólon” e observe a figura 1. Descreva o que observa nesta

figura, em A, B e C e apresente um diagnóstico para cada uma das situações

documentadas.

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Figura 1A – mucosa cólica normal com glândulas rectilinizadas, perpendiculares à

muscular da mucosa e com numerosas células caliciformes.

Figura 1B – adenoma; pólipo adenomatoso porque é uma saliência para o lúmen que

possui glândulas com displasia [atenção porque todos os pólipos têm glândulas mas nem todos são

adenomatosos logo dizer que há displasia é fundamental!]

Figura 1C – (adeno)carcinoma, lesão que invade toda a espessura da parede

Esta sequência de imagens pretende, assim, representar a carcinogénese colo-rectal

[ver esquema acima].

Mas atenção porque

Os pólipos são mais

frequentes no cólon

esquerdo, principalmente

na região recto-sigmoidea.

Mucosa normal Adenoma Carcinoma

explicando melhor…

Recto

Pólipos

Colonsigmoide

Quase todos oscancros do cólontêm origem empólipos;Nem todos ospólipos sofrem malignização.

Recto

Pólipos

Colonsigmoide

Quase todos oscancros do cólontêm origem empólipos;Nem todos ospólipos sofrem malignização.

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Através destas imagens a Professora pretendia salientar que existem pólipos

adenomatosos sésseis vs pediculados, únicos vs múltiplos.

Nestas imagens estão representadas duas lesões que invadem a parede do órgão; a

primeira ulcerada e a segunda vegetante/polipoide.

A sintomatologia apresentada por estes doentes é de obstrução intestinal, alteração da

configuração das fezes, cólicas e sangue nas fezes.

Patogénese do CCR – 2 vias [a Professora apresentou um esquema mais ou menos assim]:

Normal Epithelium

Dysplastic ACF (focos de criptas

aberrantes)

Early Adenoma

Late Adenoma

Cancer

Metastatic Cancer

APC KRAS2

TGFBR2 e SMAD2/4

TP53 PRL-3

APC CTNNB1

BRAF TGFBR2

Chromossome Instability Pathway (CIN) [via supressora] ESPORADICA

Microsatellite Instability Pathway (MSI) [via mutadora]

MMR Inactivation

BAX, MSH3, TCF4 MSH6

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Via mais frequente à direita: Diploidia; MSI (80%)

Via mais frequente à esquerda: Aneuploidia; CIN (20%, com melhor prognóstico)

Caso 1

Mulher de 24 anos, com história de náuseas e vómitos, dor

abdominal e sangue nas fezes.

A imagem documentada na figura 2 foi obtida no decurso de

rectosigmoidoscopia e mostra a presença de múltiplas lesões

distribuídas ao longo do cólon descendente.

Como designa as lesões representadas nesta figura?

Pólipos (proliferações de tecido epitelial, pedunculadas, que se

projectam para o lúmen do órgão; não esquecer que estas também podem existir no

tecido conjuntivo como é o exemplo dos lipomas)

Quase todos os cancros do cólon têm origem em pólipos; mas nem todos os

pólipos que existem no cólon sofrem malignização; os pólipos são mais frequentes no

cólon esquerdo (daí que sejam visualizados em rectosigmoidoscopia).

Pólipo pode ser séssil ou pedunculado.

Pólipos de tecido epitelial podem ser adenomatosos, hiperplásicos (mais

frequentes) e hamartomatosos.

Foram realizadas múltiplas biópsias. A figura 3

representa o aspecto histológico de uma das biópsias.

Descreva o que observa. Qual é o seu diagnóstico?

Aspecto histológico:

- estratificação nuclear

- atipia

- nucleos hipercromáticos

- perda de diferenciação

- displasia glandular Diagnóstico: pólipo adenomatoso

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Na figura 4 documentam-se outros

aspectos observados em biópsias

efectuadas em mucosa de aspecto

macroscópico normal.

Descreva o que observa na figura 4A e

4B.

Como se designa a lesão representada

na figura 4B?

4A: Histologia normal

4B: Focos de Criptas Aberrantes (ACF)

- glândulas tubulares (mesma arquitectura)

- epitélio displásico e hiperplásico

- núcleos hipercromáticos

- atipia (células não estão dispostas regularmente)

- núcleos basais irregulares

Epitélio normal Criptas Aberrantes Adenoma Carcinoma

Adesão

Sinalização Angiogénese

Proliferação

Sobrevivência

A doente foi submetida a colectomia total. Descreva o

que observa na respectiva peça de recessão cirúrgica

(figura 5). Tendo em consideração todos os elementos

que observou, qual é o diagnóstico que propõe?

Múltiplos pólipos por todo o cólon

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Nos indivíduos com PAF o risco de carcinoma colon-rectal é de 100% logo a

colectomia total está indicada em todos os casos. A zona mais afectada é a zona mais

distal do colon.

Que outros parâmetros clínicos deverão ser pesquisados neste caso?

A PAF pode ter outras manifestações extra-cólicas.

Deve fazer-se exame do fundo ocular para verificar Hiperplasia Congénita do Epitélio

Pigmentado da Retina (CHRPE).

Endoscopia gástrica para verificar pólipos das glândulas fúndicas.

O heredograma da família da doente (figura 6)

mostra que o tio materno morreu aos 42 anos com

carcinoma colo-rectal (figura7–Adenocarcinoma).

A avó materna também morreu com carcinoma

colo-rectal. A mãe da doente morreu de acidente

automóvel com 24 anos de idade.

Que padrão de transmissão familiar está

representado nesta família?

Doença Autossómica Dominante

Quem é portador obrigatório?

Mãe do probando

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Qual é o principal gene responsável por esta doença? Que tipo de mutações são mais

frequentes neste gene? Existem “hot-spots” neste gene?

- Gene APC regula os níveis intracelulares de β-catenina (que se liga à caderina-

E, responsável por adesão celular; quando chega ao núcleo funciona como factor de

transcrição promovendo a proliferação)

- O domínio funcional particular de ligação à β-catenina é muito importante. No

citoplasma das células, a proteína APC, ligado à β-catenina, forma um complexo com

uma axina e com um GSK3β; o ATP é fundamental neste complexo uma vez que é

responsável pelas fosforilações que fazem com que a β-catenina seja degradada.

Quando a formação do complexo não ocorre da melhor forma, a β-catenina não é

degradada e acumula-se; forma depois um complexo com um factor que existe no

citoplasma que é o TCF, sendo este complexo translocado para o núcleo onde vai

activar a transcrição de genes (c-myc, ciclina D1, etc) que promovem a proliferação

celular.

- Mutações predominam no codão 15

- Inactivação gene oncossupressor

- 1º HIT: Normalmente é uma mutação de um dos alelos (alteração germinativa)

- 2º HIT: Delecção no braço longo do cromossoma 5

- O mecanismo mais frequente é a delecção mas pode ocorrer metilação do promotor

ou mesmo outra mutação

- LOH – Loss of heterozigoty

- Gene APC encontra-se mutado em 80% dos carcinomas colo-rectais tipo esporádico

- Em 20% dos casos de polipose não se detectam mutações do gene APC

Em alguns destes casos há alterações do DNA secundárias a dano oxidativo. Neste

caso devem ser pesquisadas mutações de “base excision repair genes” como por

exemplo MTH1, OGG1 e MYH.

Nestes casos o tipo de hereditariedade não é autossómica dominante mas autossómica

recessiva; a historia clínica não é típica e o número de pólipos é variável mas

frequentemente igual ou superior a 100.

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Caso 2

Homem de 23 anos com história de fadiga crónica e anemia ferropénica (hemoglobina =

8g/L), sem perturbações do transito intestinal (pois a lesão é

proximal). História familiar com vários casos de cancro do cólon.

Na colonoscopia identificou-se uma lesão no cólon ascendente,

documentada na figura 8. Descreva o que observa.

Lesão única de cor avermelhada devido à intensa vascularização,

aspecto irregular, saliente, “em placa”;

Em biopsia desta lesão observou-se o aspecto

documentado na figura 9. Descreva o que observa.

Qual é o seu diagnóstico?

- glândulas de aspecto maligno, com displasia,

núcleos pericromáticos

- Adenocarcinoma

O heredograma desta família está representado na figura 10.

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Perante a história clínica e familiar do

doente, qual a principal suspeita clínica?

Doença autossómica dominante

Síndrome de Lynch (HNPCC – carcinoma

hereditário do cólon não-polipoide)

Indique os dois tipos de tumores mais frequentes nesta síndrome, para além do

carcinoma colo-rectal.

Tumores extra-cólicos: ovário e endométrio (também pode existir no estômago ou

aparelho genito-urinário)

Indique três genes causais desta síndrome. Qual a principal função biológica das

proteínas codificadas por estes genes?

Genes de reparação do DNA (mantêm a estabilidade dos microssatélites durante a

replicação)

MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 e MLH1 (mais frequente)

Em mais de 95% dos casos ocorrem mutações germinativas de genes de reparação do

DNA o que conduz a 1) instabilidade cromossómica, 2) mutações de genes alvo, BAX

(indutor da apoptose) e TGFβRII (inibidor do crescimento das células epiteliais)

Na figura 11 documenta-se a expressão imuno-

histoquímica da proteína MLH1 em dois

carcinomas colo-rectais diagnosticados em dois

doentes diferentes. Qual destas situações

corresponde, mais provavelmente, a um caso de

carcinoma colo-rectal de um elemento da família

representada na figura 10?

Caso de carcinoma colo-rectal: Doente 1 –

poderá ser elemento da família; perdeu

expressão da proteína MLH1 (metilação do

promotor corresponde ao 2º HIT)

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Doente 2 – apresenta imunorreactividade para a proteína MLH1, verificada pela

coloração castanha; essa imunorreactividade encontra-se dentro das células, na zona

nuclear; é o normal.

A figura 12 representa uma

análise de microssatélites

realizada em amostras empare-

lhadas de DNA proveniente de

sangue periférico (N) e de

tumores (T) de elementos da

família anterior.

Apresente uma definição de microssatélites.

Repetições de sequências de bases, dentro da cadeia de DNA, que se encontram

espalhadas pelo genoma; são regiões muito polimórficas

A maior parte está em regiões não codificantes, sendo inofensiva

Mas, quando se encontram em regiões codificantes podem causar instabilidade

Descreva o que observa na figura 12. Qual é o aspecto mais relevante documentado nas

amostras dos tumores? Comente a relação entre este fenótipo molecular e alterações da

expressão do gene MLH1. Volte a observar a figura 10 e indique qual é o padrão de

imunoexpressão da proteína MLH1 que esperaria encontrar nestes tumores.

Se fizermos PCR com primers para o início e o final das zonas repetitivas, quer nas

células germinativas, quer nas células somáticas normais de um indivíduo normal,

esperam-se sempre 2 bandas; também no Síndrome de Lynch se esperam 2 bandas, pois

neste caso nas células germinativas, só um dos alelos é que está mutado;

Só esperamos uma alteração em um dos alelos, não nos tecidos normais mas nos

tecidos tumorais; nos tumores que têm instabilidade de microssatélites em vez de

termos 2 bandas, vêem-se bandas com dimensões ou localizações diferentes (mas até

pode estar um alelo normal); tudo isto se deve à proteína responsável pela fidelidade

da replicação não estar presente.

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Qualquer erro por favor avisem…

Bom estudo…

Maria Miguel Gomes

Maria João Silva

Teresa Pena

Risco de Carcinoma Colo-Rectal (CCR)

População geral

História pessoal de CCR

Doença inflamatória intestinal

Carc. Hered. sem Pólipos

Carc. Hered. com Pólipos

5%

15%-20%

15%-40%

70%-80%

>95%

Risco de Carcinoma Colo-Rectal (CCR)

População geral

História pessoal de CCR

Doença inflamatória intestinal

Carc. Hered. sem Pólipos

Carc. Hered. com Pólipos

5%

15%-20%

15%-40%

70%-80%

>95%