Faculdade de Medicina da Universidade do Portocc04-10.med.up.pt/biopatseminario/23_LinfomasLeucemias.pdf · é tal, que durante muito tempo de considerou uma neoplasia de células

Linfomas e Leucemias 1

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 23 Seminrio de Biopatologia

Linfomas e Leucemias

Prof. Clara Sambade 18/04/07 Pessoal, a este tipo de letra encontram-se as respostas s perguntas baseadas no que a professora falou e/ou apontamentos das aulas. As perguntas esto com o nosso to bem conhecido Comic Sans MS e, para inovar, a informao adicional do Robbins est a Book Antiqua. Por isso, escusam de ler o livro mas se quiserem ns perdoamos. =) E est ento a comear uma das melhores desgravadas de sempre Enjoy!

Informao adicional do Robbins

Neoplasias mielides: origin form hematopoietic progenitor cells capable of giving rise to terminally

differentiated cells of the myeloid series (eritrcitos, granulcitos, moncitos e plaquetas. Envolvem

primariamente a medula ssea e, em menor grau, os rgos hematopoiticos secundrios (bao, fgado e

gnglios linfticos) e apresentamse com a hematopoiese alterada. H 3 categorias.

Leucemias mielides agudas acumulao de formas mielides imaturas na medula ssea e

supresso da hematopoiese normal;

Sndromes mielodisplsicas hematopoiese ineficaz e citopenias associadas;

Doenas mieloproliferativas crnicas aumento da produo de clulas mielides terminalmente

diferenciadas.

Estas neoplasias tendem a evoluir no tempo para formas mais agressivas de doena. Tanto as sndromes

mielodisplsicas como as doenas mieloproliferativas crnicas muitas vezes se transformam em leucemias

mielides agudas.

CASO 1 (variaes sobre um caso j estudado)

Indivduo de gnero feminino, de 44 anos, apresentava queixas de fadiga, perda de peso e mal-estar abdominal com 2 meses de evoluo. O exame fsico evidenciou esplenomegalia; o exame do sangue perifrico revelou 225.000 leuccitos/mm3 (normal: 4,1-10,9X103) a maioria dos quais de linhagem mielide, em estadios finais e diferenciao.

(Este caso diz variaes sobre um caso j estudado, referindo-se a um j apresentado no seminrio

de neoplasias em geral.)

Particularmente notrios, para alm da esplenomegalia, eram os valores do sangue perifrico com

muitssimos leuccitos.

As Figs. 1, 2 e 3 documentam resultados de estudos que permitem estabelecer o diagnstico. Interprete cada uma das Figuras.


E o que que se passa neste esfregao sanguneo? Apresenta

clulas da linhagem mielide imaturas, diz uma colega. Vou corrigir

ligeiramente a resposta, porque a partir desta fase temos de ter

cuidado com a palavra imaturo, visto que h vrios graus de

imaturidade. Portanto estas so imaturas para estar no sangue

perifrico, no entanto j muito avanadas na maturao. Chamam-se

metamielcitos.

(Surgem contestaes, em como alguns seriam mieloblastos.)

Mieloblastos, em termo geral, tudo o que mielcito imaturo. E o mieloblasto tem vrios graus de

maturao. Esta uma clula j muito granulada, e com o ncleo pouco lobulado. um metamielcito,

querendo isto dizer que est j numa fase bastante avanada da diferenciao. melhor no dizermos, a

partir de agora, a palavra mieloblasto, porque pode ter implicaes muito mais graves e muito mais srias.

Portanto preciso aprimorar a linguagem.


Exames do sangue perifrico revelam marcada leucocitose (mais de 100,000 clulas/mm3). Predominam

em circulao neutrfilos, metamielcitos e mielcitos, com menos de 10% de mieloblastos. So comuns

eosinofilia e basofilia, e 50% dos pacientes, no incio da doena, tm trombocitose.

Tm uma imagem do caritipo, que tambm j viram, e no tm

nenhuma dificuldade em perceber que aqui est o cromossoma de

Filadlfia translocao 9;22. para relembrar, as suas consequncias

so a constituio de um gene hbrido, chamado BcrAbl, e a figura

seguinte no mais que a demonstrao dessa translocao pelo

mtodo de FISH. Marcam-se com sondas as regies prprias dos

genes abl e bcr, que em consies normais esto separadas. Isto pode

ser feito em interfase e em mitose.

Muitas neoplasias hematolgicas associam-se a translocaes

especficas, e nem todas no mbito de doenas hematolgicas, ou

outras podem ser estudadas por este mtodo, pela razo simples que

este mtodo exige a existncia e a fabricao de uma sonda prpria.

Isto s possvel se os locais de ruptura dos genes forem

razoavelmente constantes. Por exemplo, a translocao associada ao linfoma de burkitt extremamente

difcil estudar por este mtodo porque um dos genes parte em stios muito distintos, e as sondas que

usamos no cobrem o gene todo.

Indique o diagnstico leucemia mielide crnica.


Morfologia: em contraste com as medulas normais, que tm 50% de contedo celular e 50% de gordura,

nesta doena h 100% de celularidade, sendo a maioria precursores granulocticos em maturao. Um

aumento do nmero de megacaricitos (em formas displsicas pequenas) e um normal ou decrescido


nmero de eritrides esto presentes. H um aumento de deposio de fibras de reticulina, mas rara a

fibrose generalizada.

Hematopoiese extramedular neoplsica na polpa vermelha esplnica causa esplenomegalia marcada,

muitas vezes complicada por enfartes focais. A hematopoiese extra-medular tambm pode originar

hepatomegalia ou linfadenopatia ligeira.

As Figs. 4A e 4B documentam aspectos da biopsia da medula ssea de um doente com quadro clnico idntico ao descrito. Descreva as caractersticas gerais da medula ssea e identifique os elementos das diferentes linhagens assinalados em 1, 2 e 3.

Isto que ainda no tinham visto. Imagens da medula ssea de doentes com esta patologia.

Conseguem reconhecer que uma medula ssea bem

diferente das que tm visto nas aulas prticas, que so

aquela lstima de tecido muito desfeito, que preciso ver

muitos fragmentos, tudo muito negro e estragado. Esta

uma biopsia de uma medula ssea feita para estudos de

doena hematolgica, e portanto feita de uma forma

particular, em que se consegue uma excelente

preservao das estruturas, permitindo identificar as

populaes que l esto, e estudar em detalhe este

rgo.

Est ali a trabcula (em cima). Esta uma colorao especial que permite ver muito bem a

diferenciao do citoplasma, por isso que no aparecem os citoplasmas todos cor-de-rosa. Vm que a

imagem um pouco mais azul que o que costume. Isto uma tcnica especial, o Giemsa no modificado

(por oposio ao modificado, com que se identifica a H. pylori), que permite uma excelente diferenciao,

quer das caractersticas do ncleo que do citoplasma.

Na medula ssea produzem-se clulas sanguneas

de diferentes linhagens. Da linha vermelha, eritrides;

da linha branca, mielides; megacaricitos e linfcitos.

No nmero 1 temos clulas da linhagem mielide,

imaturas. a zona prpria, junto das trabculas, de

formao da populao mielide. Se repararem,

medida que vm da trabcula para as zonas mais

profundas vo amadurecendo. Mais inferiormente na

figura j vm neutrfilos, clulas pequenas, de ncleo

muito denso e multilobado, irregular. Reparem que se

prestarem ateno at conseguem ver cores diferentes

no citoplasma, diferentes tons de rosa. Por isso que se usa esta colorao, que permite diferenciar as

diferentes linhagens mielides, dependendo da natureza dos grnulos. Esta ento a zona de populao

mielide imatura em maturao.

O que est marcado com 2, na figura seguinte, a linhagem eritride. As clulas eritrides tm uma

caracterstica muito fcil de reconhecer, pese embora neste doena poderem passar despercebidas:

gostam imenso de estar agrupadas. Viram isso tambm na hematopoiese do fgado das crianas. Um


fgado cheio de hematopoiese, com clulas eritrides todas muito iguais, pequeninas, com ncleos

redondos e muito pretos. E estavam sempre em grupos pequenos, nos sinusides. Agrupam-se em redor

de clulas que contm o ferro, de que precisam para produzir hemoglobina.

Portanto a populao eritride est sempre em grupinhos, amadurecendo toda ao mesmo tempo.

As clulas assinaladas com o nmero 3 so megacaricitos. Clulas enormes, de ncleo enorme,

comparadas com as outras. Em boa verdade, estes megacaricitos so pequenos para o que deviam ser.

So os chamados micromegacaricitos. Mesmo quando eles so anes, so muito grandes. No se sabe

porque assim , sendo prprio desta doena.

O que que vos impressiona nesta medula ssea? No se v uma nica clula de tecido adiposo,

estando absolutamente cheia, custa das clulas das vrias linhagens. Para que no seja um salto de f, o

afirmar que todas as linhagens esto em excesso, fiquem com a ideia de que, por 3 a 5 campos de grande

ampliao, devemos ver 3 ou 4 megacaricitos. A medula ssea est cheia de clulas que no so apenas

mielides.

(aqui a professora pedia a explicao molecular desta patologia a uma aluna, e como na gravao no se ouve essa resposta, vou traduzir o que

diz no Robbins acerca disto mesmo)


O gene hbrido resultante, BCR-ABL, dirige a sntese de uma protena de fuso com 210-kDa com

actividade de tirosina cinase. ()

A activao de diversas tirosina cinases normalmente regulada por dimerizao mediada por ligandos,

seguida de activao de mltiplas vias, que controlam a sobrevivncia e proliferao da clula.

O BCR contribui com um domnio de dimerizao que promove a auto-associao da protena de fuso

BCR-ABL, resultando na autofosforilao constitutiva do BCR-ABL e activao das subsequentes vias. Como

resultado existe inibio da apoptose e diviso celular, independentemente da ligao de ligandos.

A causa molecular da doena acontece em clulas estaminais, que mantm a capacidade de

diferenciao trilinear.

Ento porque se chama leucemia mielide crnica, quando as outras linhagens tambm abundam?

Porque no sangue perifrico predomina largamente a populao mielide.


O incio da leucemia mielide crnica insidioso. Como consequncia do aumento do turnover celular,

surge anemia e hipermetabolismo que levam a fatigabilidade, fraqueza, perda de peso e anorexia. Por vezes

o primeiro sintoma uma sensao no abdmen, graas esplenomegalia macia, ou dor de incio sbito no

quadrante superior esquerdo, devido a enfartes esplnicos.

Mesmo sem tratamento, a sobrevida mdia de 3 anos, graas sua lenta progresso.

Aps, aproximadamente 3 anos, 50% dos pacientes entra numa fase de acelerao, com aumento da

anemia e trombocitopenia, e por vezes basofilia perifrica. Em 6 a 12 meses, a fase acelerada termina num

quadro semelhante a leucemia aguda. Nos restantes 50% dos doentes, esta leucemia aguda manifesta-se

abruptamente, sem a fase acelerada.


Existem frmacos inibidores da cinase BCR-ABL, que induzem remisses hematolgicas completas em

mais de 90% dos doentes. No entanto, estes inibidores suprimem, mas no extinguem a causa, podendo no

prevenir a leucemia aguda.

Como designa o grupo de neoplasias hematolgicas que inclui a situao descrita? Doenas mieloproliferativas crnicas. um nome traioeiro, porque no transmite facilmente a ideia de

ser uma neoplasia.

Quais so os outros membros do referido grupo? Policetemia vera (predomnio de glbulos rubros).

Trombocitemia essencial (predomnio de plaquetas).

Mielofibrose idioptica (no existe predomnio de um grupo particular). H mielofibroses (no

ideopticas) que so uma das formas de evoluo possvel de qualquer uma das outras doenas

mieloproliferativas crnicas.

A que tem um predomnio de linhagem mais acentuado mesmo a leucemia mielide crnica, da que

seja a nica que se chame assim. O seu predomnio de clulas de linhagem mielide em relao s outras

tal, que durante muito tempo de considerou uma neoplasia de clulas dessa linhagem. Na policitemia vera

e na trombocitemia essencial o predomnio das clulas (eritrcito/plaquetas) no to acentuado.

A mielofibrose idioptica tem de facto fibrose e aumento do estroma, da o nome. No entanto este

aumento de estroma num contexto de proliferao das clulas sanguneas. tambm uma neoplasia,

tendo um curso clnico que distinto.

O curso clnico de cada uma destas doenas diferente, bem como o tratamento.

Quais so os elementos comuns s diferentes doenas em causa e quais so as bases e a relevncia clnica do diagnstico diferencial entre essas doenas?

Todas elas so neoplasias provenientes de clulas estaminais que mantm a capacidade de se

diferenciar em diferentes linhagens. Distinguem-se entre si pela proporo relativa das sub-linhagens, por

alteraes moleculares, (a translocao que forma o cromossoma de Filadlfia tpica da leucemia mielide

crnica) e por pequenas subtilezas bioqumicas das clulas que no vamos detalhar.

A doente foi submetida a teraputica mdica e os valores hematolgicos normalizaram ao fim de 1 ms. Cerca de 3 anos aps o diagnstico inicial, a doente apresentou queixas de dores sseas e perda de peso acentuada; nesta fase, o exame fsico revelou esplenomegalia macia. As Figuras seguintes documentam os resultados de estudos complementares efectuados nesta fase da doena.

A doente ter sido tratada com um inibidor especfico do gene hbrido, ainda que iniba outras cinases.

Foi especialmente produzido para esta patologia, tendo sido experimentado em mais duas ou trs

patologias raras.

Alguns doentes deixam de responder ao tratamento ao fim de algum tempo voltando a ter a leucemia

mielide crnica. Isto acontece porque adquirem mutaes no local de ligao do frmaco.


Na Fig. 5 descreva os aspectos essenciais do esfregao sanguneo. Que diagnstico prope? Porqu?

Esta imagem diferente da do seminrio de neoplasias em

geral, da as pequenas variaes.

Estas clulas so ento imaturas e mielides. So mielides

porque o citoplasma abundante e com grnulos, ainda que

poucos. uma situao de circulao de clulas agora sim

imaturas. Mais imaturas que os metamielcitos que tinham

aparecido na primeira parte do caso.

Diagnstico leucemia mieloblstica aguda. Mas convm

confirmar.


Morfologia: o diagnstico de leucemia mielide aguda baseia-se em encontrar blastos mielides em

mais de 20% das clulas da medula ssea.

Mieloblastos cromatina nuclear delicada, 2 a 4 nuclolos, e citoplasma mais volumoso que os

linfoblastos. Citoplasma com pequenos grnulos azuroflicos, peroxidase positivos.

Monoblastos ncleo dobrado ou lobular, peroxidase negativos e esterase inespecfica positivos.

O nmero de clulas leucmicas no sangue perifrico muito varivel. Podem ser mais de 100,000

blastos por microlitro, mas em cerca de 50% dos pacientes contam-se menos de 10,000.

Patofisiologia: afecta principalmente adultos (15-39 anos), tambm observada em adultos mais velhos e

crianas. A maioria das leucemias mielides agudas associam-se a alteraes genticas adquiridas que

inibem a diferenciao mielide terminal (fragmentam genes que codifical factores de transcrio necessrios

a uma normal diferenciao mielide). Assim, os elementos normais da medula so substitudos por blastos

relativamente indiferenciados. A taxa de replicao destes mais baixa que nos progenitores mielides

normais, realando a importncia patognica do bloqueio da maturao e aumento da sobrevivncia.

A acumulao de clulas na medula suprime as restantes clulas normais. Da hematopoiese alterada

resulta anemia, neutropenia e trombocitopenia, que causam a maioria das complicaes clnicas da doena.

O objectivo teraputico eliminar os clones leucmicos da medula, permitindo o recomear de uma

hematopoiese normal. Isto pode ser conseguido com frmacos citotxicos.

Caractersticas clnicas: anemia, neutropenia e trombocitopenia, que levam a fadiga, febre e hemorragias

mucosas e cutneas espontneas. Petquias e equimosas, hemorragias serosas e mucosas, infeces (muitas

vezes por agentes oportunistas fungos, Pseudomonas, comensais), e linfadenopatias e organomegalias

moderadas.

Prognstico: uma doena difcil de tratar. Aproximadamente 60% dos doentes entram em remisso

completa aps quimioterapia, mas s 15-30% se mantm livres da doena por 5 anos.

A Fig. 6 documenta o resultado de estudo histoqumico, efectuado no esfregao de sangue perifrico, para deteco de uma enzima qual essa enzima e qual o significado do resultado obtido?


E aqui apresenta-se a imagem de um estudo que o mais simples que h, o

estudo citoqumico. fcil de fazer, na lmina do esfregao. Estamos procura da

enzima mieloperoxidase. Uma forma simples de confirmar que estamos perante

clulas mielides imaturas leucemia mielide aguda. Mas no chega dizer assim,

porque h vrios tipos. Uma das formas usar mtodos adicionais, custa dos

marcadores superficiais que estas clulas possam exprimir. A maturao mielide

um pouco pobre nestes marcadores. A diferenciao linfide um pedao mais

complicada. Ainda assim faz-se o estudo da membrana dos mielcitos atravs

deste mtodo que se chama citometria de fluxo.

A Fig. 7 documenta os resultados de um outro tipo de estudo complementar efectuado para caracterizao precisa de populaes celulares (a populao anormal est evidenciada em vermelho). Qual foi o mtodo utilizado e como interpreta os resultados documentados? Que diagnstico prope? Como se sub-classificam os diferentes tipos de neoplasias do grupo documentado no 2 episdio da doena?

Estas imagens chamam-se histogramas. Os resultados

podem ser representados de formas muito diferentes, em

funo daquilo que se estiver a estudar.

O que o citmetro faz quantificar simultaneamente duas

variveis, sendo esta a forma mais simples de o representar. O

nmero de partculas representado por cada uma das

pintinhas.

Portanto qual o fentipo desta populao? CD34+/CD64-; isto quer dizer que so clulas mielides

muito imaturas. A negatividade para o 64 diz que no so maduras, e a positividade para o 34 afirma a sua

imaturidade. Analisam-se ambos os parmetros porque convm sempre cruzar informao.

CD33 positivo afirma tambm a sua imaturidade. O CD15 na maioria negativo.

Existe este tipo de estudo para caracterizar melhor cada tipo de leucemia.

Existem duas classificaes: (E nesta parte no entendi muito bem o que a professora queria dizer, mas deixo-

vos os quadros e uma tentativa de desgravao lgica) A de FAB, que se baseia essencialmente na morfologia das clulas, com a identificao do seu

grau de amadurecimento, e baseada na citoqumica. Continua a usar-se.


Outra mais recente baseia-se largamente na existncia de translocaes especficas de tipos

particulares de leucemias mielides agudas. Algumas das quais tm significado prognstico

favorvel, outras desfavorvel, e outro grupo com prognsticos tambm desfavorveis, com

uma particularidade: independentemente de que fase , no tm nenhuma destas

translocaes, mas tm ali um sinal que displasia, isto , qualidade diferente da maturao

mielide. E a outra, que tambm tem muitas vezes displasia, faz um grupo ao lado porque se

sabe que relacionado com teraputica anterior. E depois existe um outro, sem qualquer tipo

de categorizao, ser o resto, mas ateno que o resto pode bem ser a maioria.


Imunofenotipagem: como morfologicamente difcil distinguir mieloblastos e linfoblastos, o

diagnstico de leucemia mielide aguda tem de ser confirmado com a colorao de clulas para marcadores

de superfcie especificamente mielides.

CD34 marcador de stem cells multipotentes; CD64 marcador de clulas mielides maduras; CD33

marcador de clulas mielides imaturas; CD15 marcador de clulas mais maduras; (portanto as clulas

analisadas no seminrio seriam clulas mielides minimamente diferenciadas)

Classificao: a classificao de FAB divide a leucemia mielide em 8 categorias, tomando em

considerao os graus de maturao e a linhagem dos blastos leucmicos. Para estas definies entram em

linha de conta histochemical stains for peroxidase, specific esterase and nonspecific esterase and

immunostatins for myeloid specific antigens.

A classificao WHO mantm as categorias na FAB, acrescentando outras para leucemias mielides

agudas associadas a aberraes cromossmicas particulares, que surgem aps anterior quimioterapia ou

aps uma sndrome mielodisplsica.

Quais so as outras evolues possveis no tipo de situao apresentada?

Leucemia linfoblstica aguda.


Leucemia mielide aguda.

Mielofibrose.

CASO 2 Indivduo do gnero masculino, de 62 anos, foi internado por queixas de astenia

progressiva, palidez da pele e mucosas, hemorragias gengivais e epistaxis frequentes. Os valores do hemograma (Hb:6,5g/L; Hematcrito:17,9%, Glbulos brancos:2.200/mm3; Plaquetas:42000/mm3) determinaram a realizao de uma biopsia de medula ssea.

Este doente tem falta de clulas sanguneas de todas as linhagens (quadro hematolgico de

pancitopenia).

-Descreva os aspectos mais salientes da biopsia da medula ssea documentada na Fig. 8.

Esta medula ssea anormal porque est

repleta de clulas sanguneas e no tem nenhuma

rea de tecido adiposo identificada. Portanto, uma

medula ssea hipercelular. Nesta ampliao

impossvel saber se esto presentes as linhagens

todas, se tem apenas uma ou duas.

- Com base nos dados de que dispe quais so as duas hipteses de diagnstico de doenas hematolgicas primrias que deve considerar?

A partir deste quadro clnico (o doente tem poucas clulas sanguneas a circular) e da biopsia medular

(tem uma medula ssea cheia de clulas sanguneas), as duas grandes hipteses de diagnstico so:

Leucemia mielide/linfide aguda (aumento das clulas claramente anormais no sangue perifrico >20%). Trata-se de uma neoplasia de clulas muito imaturas que tm dificuldade (seja

qual for a linhagem das clulas) em sair da medula ssea e que ocupam o espao e obviamente

isto vai-se repercutir nas outras linhas que deixam de fazer as clulas que devem (quadro de

leucemia aguda).

Sndrome mielodisplsico. Grupo de doenas consideradas neoplasias hematolgicas. um problema de displasia, de formao deficiente e de m qualidade de todas as linhas hematolgicas.

Fazem-se mal leuccitos, plaquetas, eritrcitos e por isso o doente tem pancitopenia. Os doentes

podem morrer devido a complicaes relacionadas com as citopenias (hemorragia, infeces, etc.)

ou por evoluo da doena, sendo que a evoluo clnica mais provvel do Sndrome

mielodisplsico , ao fim de alguns anos, transformar-se em Leucemia mielide aguda (ver quadro

de classificao da OMS quadro 2). A maior parte das vezes idioptico mas alguns doentes

tambm desenvolvem doena devido exposio a certas substncias como tintas, radiaes,

frmacos. Assim, alguns grupos profissionais tm maior risco de ter sndromes mielodisplsicos.

Clulas hematolgicas no espao trabecular


Qual o significado da esplenomegalia neste tipo de situaes? pergunta feita pelo Z.

A esplenomegalia das doenas mieloproliferativas crnicas a doena da clula stem que cresce

continuamente e ocupa todo o espao que pode da medula ssea. Mas continua a fazer-se sangue, no

bao e no fgado. Assim, a esplenomegalia das doenas mieloproliferativas crnicas significa expanso da

medula ssea que continua a fazer sangue em territrios que, na vida adulta j no devia fazer mas faz

durante a vida embrionria. Temos assim metaplasia mielide no bao e fgado. Estas clulas funcionam

mas o problema que a massa sangunea vai aumentando. Sendo assim, os doentes com leucemia

mielide crnica tm clulas a mais e podem morrer devido a complicaes como acidentes vasculares

cerebrais, rupturas vasculares.

Quais so os critrios que definem um quadro de "leucemia aguda"?

O diagnstico diferencial faz-se olhando para as clulas. Num Sndrome mielodisplsico, temos que ter

clulas das diferentes linhas (tortas, mas das diferentes linhas). Se for uma Leucemia aguda, temos que ter

uma populao claramente anormal (apenas uma).


Leucemias agudas:

Nas leucemias agudas h um bloqueio na diferenciao e os blastos neoplsicos tm um longo perodo

de regenerao. Assim, a acumulao de blastos resulta da expanso clonal e na falncia da maturao dos

progenitores em clulas maduras. Os sinais clnicos das leucemias agudas so:

os sintomas aparecem rpida e abruptamente e esto relacionados com a depresso da funo

normal da medula ssea (fadiga, anemia, febre, infeces que resultam da ausncia de leuccitos

maduros, hemorragias secundrias a trombocitopenia);

linfadenopatia generalizada, esplenomegalia e hepatomegalia resulta da disseminao das clulas

leucmicas;

manifestaes do SNC.

Leucemia linfide aguda (LLA)

Os ncleos dos linfoblastos, nas preparaes coradas com Wright-Giemsa, apresentam cromatina

agregada e um ou dois nuclolos. Geralmente, apresentam agregados de material PAS positivo enquanto

que nos mieloblastos o material peroxidase positivo.

Leucemia mielide aguda (LMA)

Afecta primariamente adultos. Os sinais clnicos e sintomas so semelhantes aos da leucemia linfide

aguda e esto relacionados com a falncia da medula ssea causada pela substituio dos elementos normais

da medula por blastos leucmicos. Idealmente, o diagnstico e classificao da LMA so baseados na

morfologia, histologia, imunofenotipagem e estudos do caritipo.

Na maioria dos casos os mieoloblastos distinguem-se dos linfoblastos uma vez que os primeiros, na

colorao de Wright-Giemsa, apresentam cromatina nuclear mais fina, trs a cinco nuclolos e ainda


grnulos azuroflicos no citoplasma (que mais abundante). Em alguns casos, esto ainda presentes outras

estruturas corpos de Auer que ajudam na realizao do diagnstico.

Sndrome mielodisplsico:

Grupo de doenas caracterizadas por defeitos na maturao, o que resulta numa hematopoiese ineficaz e

num aumento do risco de transformao em leucemias mielides agudas (10% 40% dos doentes). A

medula ssea normalmente hipercelular ou normocelular mas o sangue perifrico apresenta-se com

quadro de pancitopenia. Algumas anormalidades no caritipo incluem a perda dos cromossomas 5 ou 7 ou

ainda a deleco dos seus braos longos. Morfologicamente, a medula ssea apresenta clulas aberrantes

como micromegacaricitos, blastos com aspecto bizarro e precursores eritrides megaloblastides, entre

outros. O prognstico varivel (sobre-vida: 9 a 29 meses).

- Na Fig. 9 descreva as caractersticas gerais do esfregao sanguneo (do sangue perifrico) documentado e identifique as estruturas assinaladas.

Estas clulas esto cheias de grnulos.

So clulas mielides pouco maduras mas

suficientemente maduras para estarem

carregadinhas de grnulos (azuroflicos).

As formaes compridas (apontadas pela

seta na figura) chamam-se corpos de Auer,

que so a confluncia do material que

constitui os grnulos. A existncia de corpos

de Auer patognemnico de Leucemia

mielide aguda. Nunca h corpos de Auer

sem ser em clulas mielides malignas. No

entanto, os corpos de Auer no aparecem apenas na leucemia promieloctica e, por outro lado, no

aparecem em todos os casos de leucemia.

Que hiptese de diagnstico prope? Leucemia promieloctica aguda (M3). As clulas esto carregadinhas de grnulos e parecem ter

dois ncleos (identao dos ncleos) so estes os aspectos que definem que se trata de uma leucemia

promieloctica.

- O estudo citogentico revelou a presena de t(15;17). Quais so as consequncias moleculares da anomalia citogentica detectada?

Esta translocao s acontece neste tipo de leucemia mas no acontece em todas as leucemias

promielocticas, ou seja, uma translocao especificamente associada a este tipo de leucemia mas nem

todos os doentes com leucemia promieloctica tm esta translocao. Perante um diagnstico de leucemia

promieloctica feito com facilidade, muito importante saber, pelos mtodos adequados, se aquela leucemia

promieloctica tem ou no a translocao.

Corpos de Auer

Identao dos ncleos (aspecto binucleado)


Perante este facto, quais so as consequncias moleculares?

Esta translocao origina um gene de fuso ou hbrido RARA/PML, havendo produo de uma

protena nica prpria daquela translocao, que tem o papel de bloquear a diferenciao mielide (a

maturao pra). Esta protena um marcador seguro da doena, mesmo que a funo seja normal (como

a protena cinase apenas aumentada).

Qual a relevncia desta informao?

uma translocao especfica associada Leucemia mielide aguda M3, embora no ocorra em

100% dos casos, e a base molecular para a teraputica com o cido transretinico (que s responde se

houver translocao). O cido transretinico reverte o bloqueio causado pela protena anormal e as clulas

neoplsicas amadurecem, uma vez que permite a diferenciao. O esquema teraputico nestes doentes

no passa apenas pelo cido transretinico (apesar de ser bastante til) mas tambm por citostticos. A

base molecular da teraputica a existncia deste gene tal como a base molecular da teraputica com

Gleevec a existncia do gene hbrido BCR-ABL.


A translocao t(15;17) resulta na fuso do gene do receptor para o cido retinico (RARA) do

cromossoma 17, com o gene PML no cromossoma 15. O gene hbrido produz uma protena anormal

PML/RARA que bloqueia a diferenciao mielide na fase de promielcito, provavelmente ao inibir a

funo normal dos receptores RARA. Doses de cido retinico so capazes de reverter este bloqueio, fazendo

com que os promielcitos neoplsicos terminem a sua diferenciao em neutrfilos, acabando por morrer.

Assim, o tumor rapidamente regride havendo remisso numa percentagem alta de doentes.

CASO 3

Criana do gnero feminino, de 2 anos de idade, com palidez acentuada e mau estado geral, foi internada aps obteno dos resultados do hemograma que revelaram um quadro leucmico agudo.

Quadro leucmico blastos no sangue perifrico.

Descreva as caracterstica do esfregao sanguneo representado na Fig. 10 e proponha um diagnstico.

As clulas parecem mais linfides do que mielides devido

escassez do citoplasma e ausncia de grnulos.

Muito provavelmente uma leucemia aguda com

morfologia compatvel com filiao linfide (cuidado!na

leucemia mielide aguda, em M0 e M1, as clulas podem

confundir-se com linhagem linfoctica!).



Os tumores de clulas percursores B e T tm geralmente uma apresentao clnica de leucemia aguda

linfoblstica em alguma fase do seu desenvolvimento. Em conjunto, as leucemias linfoblsticas agudas

correspondem a 80% das leucemias das crianas (pico de incidncia aos 4 anos), sendo a maioria de clulas

B. As neoplasias de clulas percursoras T so mais comuns nos adolescentes do sexo masculino (pico de

incidncia entre os 15 e os 20 anos).

- Que hipteses de diagnstico deve considerar sabendo que as clulas observadas expressam TdT?

TdT + - leucemia linfoblstica aguda/linfoma de clulas percursoras.

O linfoma de clulas percursoras pode ser B ou T. Para identificarmos o tipo:

- citometria de fluxo, desde que existam suspenses celulares;

- imunocitoqumica, se houver um fragmento do tecido.

- Como interpreta os resultados do estudo complementar representado na Fig. 11?

TdT + /CD10+ /CD19+/CD22+

Clulas da linhagem B

- A TdT um marcador de linhagem linfide e de

clulas imaturas. Logo, so clulas linfides B ou T imaturas. A enzima uma transferase de

desoxinucletidos terminal.

O que que necessita de transferncia de desoxinucletidos nas fases precoces do desenvolvimento

linfide?

Os rearranjos dos receptores.

Temos TdT em todas as clulas (difcil revelar). normal revelar TdT na apoptose: o DNA est a ser

cortado e a clula tenta resolver o problema transferindo nucletidos para esse local.

- O CD10 expresso na fase de linfcitos B imaturos e volta a ser expresso no centro germinativo (ao

contrrio da TdT, apenas expressa na fase imatura).

- O CD19 e o CD 22, o primeiro e o ltimo a serem expressos, so marcadores de linhagem B.

- Qual o diagnstico?

Leucemia/Linfoma de clulas percursoras B (leucemia linfoblstica aguda B).


A barra quer dizer que a mesma coisa. Linfoma significa neoplasia de clulas linfides (salienta a

natureza das clulas). Leucemia quer dizer neoplasia hematolgica em que parte das clulas

(mielides/linfides) est em circulao. No caso de a leucemia ser de clulas linfides naturalmente um

linfoma.

Linfoma de clulas percursoras o nome oficial da OMS.

Qual o prognstico (geral) deste tipo de neoplasias?

Os linfomas de clulas percursoras B tm globalmente bom prognstico, com taxas de remisso que

chegam aos 85 %. Remisso no sinnimo de cura. Remisso significa sem deteco de doena

neoplsica pelos mtodos clssicos.

1/3 das crianas com neoplasias de clulas percursoras B vai recidivar.


As crianas entre os 2 e os 10 anos com neoplasia de clulas percursoras B so as que apresentam melhor

prognstico.

Factores associados a pior prognstico incluem o sexo masculino, idade inferior a 2 e superior a 10 anos

e uma contagem de leuccitos elevada no momento do diagnstico.

As diferenas de prognstico relacionadas com a idade podem ser explicadas pelas anormalidades

cromossmicas: as neoplasias com rearranjos no cromossoma Ph ou MLL (mau prognstico) so mais

comuns em crianas com menos de 2 anos e em adultos, enquanto que os tumores que apresentam uma t

(12;21) ou hiperploidia (bom prognstico) tm uma frequncia superior nas crianas entre os 2 e os dez anos

de idade.

- Que diagnstico proporia se o tipo de estudo anterior tivesse documentado um fentipo CD2+/CD3-/CD4+/CD5+/CD7+/CD8+?

Parece ser uma neoplasia de clulas percursoras T.

O CD2, o CD5 e o CD7 so antignios associados, mas no restritos (tambm podem existir nas clulas

mielides), diferenciao T. O CD4 e o CD8 tambm no so especficos. O marcador de linhagem

seguro o que falta aqui: CD3.

- Nestas circunstncias que tipo de estudo complementar seria relevante, no diagnstico e, eventualmente, no seguimento do doente aps teraputica?

Para termos a certeza do diagnstico teramos que estudar os genes das imunoglobulinas e dos

receptores das clulas T e verificar se estavam em configurao germinativa ou rearranjados (anlise

molecular da clonalidade linfide). Este estudo tambm importante no seguimento do doente.

(clulas B - rearranjam as imunoglobulinas | clulas T - rearranjam o receptor das clulas T)


- Que outro tipo de estudo complementar pode fornecer informaes clinicamente relevantes?

Outro estudo til seria o caritipo, uma vez que 90% das neoplasias de clulas linfides percursoras tem anomalias cromossmicas. Algumas destas anomalias tm relevncia prognstica. Por outro lado, a presena destas anomalias cromossmicas pode constituir um instrumento de quantificao das clulas que

tm aquela anomalia e permite identificar populaes neoplsicas relativamente restritas.


Tipo Frequncia Morfologia Imunofenotipo Outras

caractersticas

Leucemia/linfoma de

clulas percursoras B

80 % das leucemias

das crianas; menos

frequente nos

adultos.

Linfoblastos

com cromatina

dispersa,

nuclolos

pequenos,

citoplasma

escasso.

Clulas imaturas B TdT+

(CD19+,CD10+)

Apresentao

clnica: leucemia

aguda. Prognstico

relacionado com o

caritipo.

Leucemia/linfoma de

clulas percursoras T

20 % das leucemias

das crianas; 80%

dos linfomas das

crianas.

Linfoblastos

com contornos

nucleares

irrgulares,

cromatina

dispersa,

nuclolos

pequenos e

citoplasma

escasso.

Clulas imaturas T TdT+

(CD2+,CD7+)

Apresentao

clnica: massa

mediastnica ou

leucemia aguda.

Caritipo distinto

das neoplasias de

clulas percursoras B

e no relacionado de

forma clara com o

prognstico.

CASO 4 Indivduo do sexo masculino, de 53 anos, apresentava linfadenopatias cervicais e

axilares bilaterais e esplenomegalia moderada. Os valores analticos evidenciaram anemia hemoltica. O doente foi submetido a esplenectomia.

Neste contexto, se calhar o bao estava a contribuir para a destruio dos glbulos rubros. Um bao

grande fica sempre hiperfuncional e como o doente tinha uma anemia hemoltica, retiraram cirurgicamente o

bao, resolvendo assim dois problemas: tinham material para diagnstico da doena e tiraram o bao que

lhe causava anemia.

- Descreva e interprete as caractersticas da superfcie de corte do bao

representado na Fig. 12. Que diagnsticos pode considerar como mais plausveis? Este bao tem muitos focos brancos (acumulao de clulas) dispersos num fundo acastanhado

(normalmente o bao muito vermelho). Em crianas existem muitos focos brancos que so folculos


Ndulos mltiplos muito pequenos

Expanso da polpa branca

linfides; em jovens da nossa idade, o bao

vermelho, podendo aparecer alguns (poucos) focos

brancos; nas pessoas da idade mais avanada e

sem qualquer doena, o bao aparece normalmente

todo vermelho.

Um bao com este aspecto um bao que tem

uma quantidade de polpa branca verdadeiramente

anormal, tendo uma neoplasia de clulas linfides,

que cresce devagar (caso contrrio os focos

confluam, ficando maiores).

Os diagnsticos plausveis so todo e qualquer linfoma de curso clnico relativamente arrastado.

Existe apenas um linfoma de curso clnico arrastado em que o bao no tem este aspecto, uma vez que

as clulas neoplsicas no esto na polpa branca mas sim na polpa vermelha: Leucemia de clulas em

cabeleira, em que o bao apresenta todo ele o mesmo aspecto. As clulas esto dentro dos sinusides. o

nico linfoma indolente que no ocupa a polpa branca, clinicamente muito tpico (ver imagens da aula

prtica 23, documento 3).

No (vasto) grupo das doenas neoplsicas hematolgicas que diagnsticos pode excluir perante as caractersticas macroscpicas do bao?

No pode ser um linfoma de alto grau de malignidade.

Este bao no poderia ser um bao de uma doena mieloproliferativa crnica porque nestas doenas o

bao readquire a capacidade de fazer sangue (no se faz sangue nos folculos linfides!!!)

As Figuras seguintes documentam os aspectos histolgicos e os resultados de estudos complementares de 2 dos cenrios possveis (A e B). Descreva as caractersticas histolgicas das leses A e B documentadas na Fig. 13 e interprete os resultados dos respectivos estudos imunocitoqumicos documentados na Fig. 14.

O bao da Fig. 12 podia ter vrios tipos de linfomas diferentes e nesta imagem esto representados

dois cenrios diferentes, que apresentam a mesma macroscopia.


Em A, na imagem 2, as clulas so maiores e todas as outras clulas do uma aparncia de maior

variabilidade, em comparao com a imagem 2 de B, cujo aspecto mais uniforme. Portanto,

morfologicamente so diferentes.


Linfoma de centro folicular

Este tipo de tumores caracterizado por uma arquitectura folicular ou nodular e so extremamente

comuns.

Morfologia:

Os ndulos linfticos so eliminados por proliferaes com aparncia nodular. Geralmente, as clulas

neoplsicas dominantes so centrcito-like, as mais predominantes, e que so um pouco mais largas que a

generalidade dos linfcitos, com um contorno nuclear caracterizado por proeminentes identaes (ver

Figura 12-17B, pgina 427 do Robbins 7 Edio). A cromatina nuclear condensada e o nuclolo indistinto.

Existe ainda outro tipo de clulas centroblasto-like que so 4 vezes maiores que os linfcitos. Estas

apresentam cromatina vesicular, vrios nuclolos e pouco citoplasma. Na maioria dos tumores, estas clulas

representam uma minoria da populao celular, as mitoses so muito pouco frequentes e no se vm clulas

em apoptose.

Clulas maiores

Aspecto nodular de centros germinativos semelhante arquitectura normal

Padro difuso / homogneo

Clulas pequenas Padro mais uniforme


Protena nuclear

Linfoma mantelar

Este tipo de linfomas constitudo por clulas B que se assemelha zona mantelar dos folculos

linfides.

Morfologia:

Apresentam uma arquitectura vagamente nodular. Na maioria dos casos, as clulas tumorais so um

pouco mais largas que os linfcitos normais, apresentando um ncleo irregular. Menos frequentemente, as

clulas podem ser maiores e morfologicamente semelhantes a linfoblastos. A medula ssea est envolvida na

maioria dos casos, tendo uma apresentao leucmica em 20% dos mesmos. Existe a tendncia para o

envolvimento do tracto gastrointestinal (ainda no explicado), por vezes na forma de ndulos multifocais da

submucosa que se assemelham a plipos polipose linfomatide.

BCL-2 um marcador para o linfoma de centro

folicular expresso, nestes casos, no centro

germinativo das clulas B. Linfoma devido a

translocao t(14;18) nas clulas linfides.

Muitas clulas positivas para a ciclina D1.

A ciclina D1 a primeira das ciclinas do ciclo celular, a

ciclina de arranque da fase G1. a nica ciclina cuja

regulao depende da influncia de factores de crescimento

externos.

A expresso desta ciclina D1 absolutamente tpica deste tipo de linfoma, resulta de uma anomalia

molecular tpica deste tipo de linfoma.

Este linfoma tem as suas caractersticas morfolgicas prprias, a sua expresso imunolgica prpria, a

sua biologia molecular prpria.

- Qual o diagnstico em A? Porqu? Linfoma de centro folicular porque expressa BCL-2. - Qual o diagnstico em B? Porqu? Linfoma mantelar ou linfoma do manto porque expressa ciclina D1. - Que outros marcadores imunofenotpicos podem ser teis na caracterizao de cada

um dos dois tipos de linfoma documentados? A CD10+, BCL6+, t(14;18) em 90% dos casos a sobre-expresso do gene BCL bloqueia apoptose.

Centro germinativo no reactivo


Este tipo de tumores apresenta marcadores como o CD19 e CD20 e muitos so os casos de expresso de

marcadores especficos das clulas B como o CD10. As clulas neoplsicas expressam ainda a protena BCL-2

(um facto que as distingue das clulas B normais do centro germinativo, que so BCL-2 negativas).

B CD5+, CD23-, t(11;14) em 60% dos casos a sobre-expresso de ciclina D1 facilita a progresso em G1/S.

As clulas tumorais normalmente co-expessam sua superfcie IgM e IgD, antignios CD19, CD20,

CD22 e CD5. O linfoma do manto apresenta anormais nveis da protena ciclina D1 e ausncia de

proliferao dos centros (o que o distingue da leucemia linfide crnica).

- Que mecanismos moleculares esto envolvidos na patognese de cada um dos dois tipos de linfoma documentados?

A A translocao t(14;18) nas clulas linfides.

Na maioria dos doentes, as clulas tumorais revelam uma translocao caracterstica t(14;18). O ponto

de quebra no cromossoma 18 envolve 18q21, onde foi mapeada a anti-apoptose do gene BCL-2. Esta

translocao causa a sobre-expresso da protena BCL-2.

B A translocao t(11;14) no detectada em todos os casos de linfoma das clulas do mantomas todos os casos tm sobre-expresso da ciclina D1 logo, outras anomalias genticas devem ser responsveis pelo

aumento da expresso de ciclina D1.

A maioria destes tumores (ou at mesmo todos eles) tm a translocao t(11;14) que funde o gene da

ciclina D1 do cromossoma 11 com a imunoglobulina do cromossoma 14. Esta translocao desregula a

expresso da ciclina D1, um regulador do ciclo celular, e serve como base para o caracterstico aumento dos

nveis desta protena.

- Qual a evoluo clnica previsvel de cada uma das situaes?

A O prognstico razovel. Longa histria de sobrevivncia natural (7 a 9 anos) sendo muito difcil de tratar. Os doentes vivem bem contudo, ao longo do tempo as clulas vo sofrendo mais alteraes

genticas ocorrendo transformao num linfoma de potencial agressivo acentuado. Em 40% dos casos

evolui para um linfoma de clulas B difuso, associado a mutaes no gene TP53.

B O prognstico reservado. So tumores muito agressivos e incurveis, com sobrevivncia mdia de 3 a 5 anos (baixa) apesar do doente no aparentar qualquer sintoma. A fadiga e linfadenopatia so encontradas

em doentes j com a doena generalizada, envolvendo a medula ssea, bao, fgado e, por vezes, o tracto

GI.

CASO 5

Criana do gnero masculino, de 7 anos, foi internada por quadro de ocluso intestinal que determinou interveno cirrgica para resseco de tumor intestinal.


- Descreva os aspectos histolgicos da leso, documentada na Fig. 15, e proponha um diagnstico.

A e B linfoma constitudo por clulas grandes, com

cromatina fina dispersa. de notar a grande actividade

mittica e a presena de macrgafos e de corpos

apoptticos.

Neoplasia intestinal Linfoma de alto grau de

malignidade

- O estudo imunocitoqumico demonstrou o fentipo CD45+/ CD20+/ CD3-/ CD10+. Qual o diagnstico mais provvel?

CD3- no T

CD10+ marcador universal B

CD45+ marcador de linfcitos

CD10+

- Que informao adicional permitiria confirmar o diagnstico? Porqu?

t (8;14), t (2;8) ou t(8;22)

Este tipo de tumor est muitas vezes associado a translocaes que envolvem o gene MYC

(cromossoma 8) e o gene IgH (cromossoma 14). Podem tambm ocorrer translocaes envolvendo as

cadeias leves e (cromossomas 2 e 22). Destas alteraes resulta um aumento da expresso da protena

MYC.

- Perante a confirmao do diagnstico, que prognstico possvel estabelecer?

Linfoma B perifrico do tipo linfoma de Burkitt


O linfoma de Burkitt raramente atinge os gnglios linfticos. A apresentao leucmica pouco comum.

Apesar de ser o tumor com maior taxa de crescimento, possvel atingir nveis de remisso de 80 a 90

%.

Informao adicional do Robbins Tipo Frequncia Morfologia Imunofenotipo Outras caractersticas

Linfoma de

Burkitt


As clulas neoplsicas apresentam

dimenses bastante superiores s dos

linfcitos normais presentes (clulas ovais de

ncleo basfilo que ocupa a maior parte do

citoplasma). Possuem ncleos grandes, com

cromatina descondensada (pouco densos) e

nuclolos proeminentes. Estas clulas

apresentam um padro difuso de crescimento.

- Que fentipo imunolgico espera detectar na leso documentada? CD19+ e CD20+ (marcadores de linfcitos B) CD45+ CD3

So tambm indicados pelo Robbins:

CD10+ e BCL6+ (marcadores de centro germinativo).

TdT

A maior parte possui Igs de superfcie.

- Como interpreta os resultados representados na Fig. 18, sabendo que o resultado para as cadeias K foi negativo?

Estas clulas neoplsicas expressam cadeia

e no expressam cadeia K. So +/K . Existe

monoclonalidade das cadeias leves, o que valida a

natureza neoplsica desta situao.

- Qual o diagnstico? Este tipo do linfoma frequente ou raro? Que factores

condicionam o prognstico? O diagnstico de uma situao de linfoma de clulas grandes. Esta importante categoria de dignstico

engloba um grupo heterogneo de tumores que conjuntamente constituem cerca de 20% de todos os

linfomas no-Hodgking, 60% a 70% dos neoplasmas linfides agressivos e cerca de 5% dos linfomas em

crianas.

O prognstico est relacionado com o tipo histolgico de linfoma (aspecto mais importante); com o

estadiamento e volume tumoral; e ainda factores adicionais (diferente expresso de genes, entre outros).

O prognstico est largamente dependente da celeridade com que se inicia a quimioterapia, uma vez


que estes tumores so francamente agressivos e rapidamente fatais se no tratados (com a terapia pode-se

atingir remisso completa do linfoma em 60% a 80% dos pacientes, e aproximadamente 50% mantm-se

livre da doena por vrios anos podendo ser considerado como curado). Um outro importante factor de

prognstico o padro de distribuio da neoplasia, pelo que doentes com uma doena limitada possuem

um prognstico mais favorvel que pacientes com uma doena disseminada ou com uma larga e tumefacta

massa tumoral.

CASO 7

Indivduo do gnero masculino, de 64 anos, com histria de febre, prurido e perda de peso, apresentava linfadenopatias generalizadas. O estudo laboratorial revelou anemia e hipergamaglobulinemia. Foi efectuada biopsia ganglionar.

- Descreva os aspectos mais salientes da leso documentada na Fig. 19.

Em primeiro lugar nota-se alguma

desorganizao da arquitectura nodular. Distingue-

se uma elevada quantidade de linfcitos que

compe uma mistura pleomrfica de clulas

pequenas, intermdias e de grandes dimenses.

Observa-se tambm um nmero moderado de

eosinfilos (representados pelas setas na imagem).

Nota terica: o prurido desenvolvido pelo

indivduo tem uma forte associao com os

eosinfilos presentes e circulantes. Estas clulas,

macrfagos e outras clulas reactivas so

provavelmente atradas por citocinas derivadas das

clulas T.

- Como interpreta o resultado do estudo

imunocitoqumico documentado na Fig. 20?

As clulas apresentadas so CD3+, o que indica que as clulas

potencialmente neoplsicas so clulas linfocitrias de linhagem T.

- Que diagnstico prope?

O diagnstico mais provvel tendo em conta os dados disponveis linfoma perifrico

angioimunoblstico de clulas T.

- Que mtodo complementar usaria para comprovar o diagnstico? Porqu?

Poder-se-ia recorrer a uma tcnica de PCR para avaliar a presena de rearranjos do TCR e atravs


destes, avaliar a clonalidade (mono ou policlonalidade) da populao de linfcitos estudada. Tendo em

conta que este tipo de tcnica de biologia molecular revela, nas leucemias perifricas de clulas T,

rearranjos monoclonais de pelo menos um locus de TCR, a pesquisa da clonalidade o mtodo mais eficaz

para comprovar o diagnstico de neoplasia (o fentipo maduro de clulas T determinado por

imunofenotipagem no implica, por si s, que haja monoclonalidade). Enquanto que nas neoplasias

perifricas de clulas B se pode avaliar a natureza neoplsica da leso via monoclonalidade das clulas

atravs da anlise das cadeias leves expressas, no caso de leucemias perifricas de clulas T, este o

mtodo mais fivel.

- No contexto do diagnstico efectuado, como interpreta a presena de hipergamaglobulinemia? Como poderia comprovar a interpretao proposta? Este facto pode contribuir para o diagnstico?

A presena de hipergamaglobulinemia deixa adivinhar um aumento do nmero e actividade de linfcitos

B. Este aumento pode ocorrer como reaco debilidade imunolgica provocada pelo certo grau de

imunodeficincia promovido pela patologia. Por exemplo, bastante frequente a infeco dos indivduos

com esta neoplasia pelo vrus Epstein-Barr (EBV), sendo o EBV encontrado, nestas situaes, no interior

dos linfcitos B que incorporam o infiltrado polimrfico desta doena. Na verdade o vrus j provou ser,

nestas situaes, um forte indutor da proliferao linfide B.

Poder-se-ia comprovar a proliferao lifide atravs de uma contagem de linfcitos B perifricos e

imunofenotipagem. Pode-se tambm pesquisar a presena do vrus.

Em certa medida este facto pode contribuir para o diagnstico devido forte associao epidemiolgica

entre a infeco por EBV e os casos de leucemia perifrica de clulas T. O aumento das infeces num

indivduo com esta leucemia devido ao estado de imunodeficincia desenvolvido e o facto de haver uma

consequente expanso do compartimento B reactivamente, tambm um dado que pode reforar o

diagnstico.

Nota: no existem gravaes que respondam a esta questo, nem foi encontrado qualquer dado no livro

recomendado ou aulas desgravadas anteriores, que permitisse responder. Deste modo a resposta foi

delineada com base em informao recolhida noutras fontes e adaptada ao caso clnico, sendo portanto

uma hiptese de resposta no revista por docentes ou concordante com a bibliografia recomendada.

E por fim as ditas palavras do glossrio ORGANELOS/CLULAS/TECIDOS/RGOS/LOCALIZAES ANATOMIA NORMAL Bao Fgado Gnglios linfticos Linftico(s) Linfcito(s) B Linfcito(s) T Macrfago(s) Medula ssea Ncleo Nuclolo(s) MICROORGANISMOS/OUTROS AGENTES AGRESSORES EBV(Epstein Barr vrus) MECANISMOS/LESES/MEDIADORES DOS PROCESSOS DEGENERATIVOS, INFLAMATRIOS E NEOPLSICOS


Apoptose Expanso clonal Leso neoplsica Metastizao Mutao(es) Progresso neoplsica Susceptibilidade gentica Translocao(es) GENES /PRODUTOS DE GENES/ BLOQUEADORES DE GENES/MARCADORES CELULARES E EXTRACELULARES BCL2 (B cell lymphoma) CD10 CD15 CD34 Ciclinas Imunoglobulina(s) Mieloperoxidase p53 p53 mutado(a) Tdt MTODOS / PROCEDIMENTOS Citometria de fluxo Imunocitoqumica PCR (polymerase chain reaction) NEOPLASIAS/LESES NEOPLASIFORMES/LESES PRECURSORAS/LESES PR-MALIGNAS Leucemia Leucemia linfoide crnica(B) Leucemia mieloblstica Leucemia mieloide crnica Linfoma Linfoma de Burkitt Linfoma de clulas percursoras B Linfoma de clulas percursoras T Linfoma do centro folicular Linfoma mantelar Linfoma(s) B perifrico(s) Linfoma(s) T perifrico (s) Neoplasia DOENAS/SINDROMES Doena neoplsica

Torna-se complicado desgravar um seminrio quando existe a gravao de apenas 3 casos E, por

isso, gostaramos de agradecer a todas as pessoas que ajudaram na desgravao deste seminrio ao

cederem-nos to prontamente os seus apontamentos e gravao: Cludia Patraquim, Raquel Diz (e

tambm Susanita) e Teresa Pena. Obrigada! =)

Eu (Leonel) gostaria de agradecer ao mundo por ser to grande e azul e verde, e s nsperas por

fazerem sempre parecer que Vero em casa de quem as invoca. Obrigado! :) (e peo desculpa ao meu

smiley por ter olhos mais pequenos e menos fendidos que o irmozinho que diferente).

Boa sorte para os exames!!! =)

Leonel Barbosa Mariana Afonso

Marta Sousa Patrcia Fernandes

Turmas 3 e 16

Faculdade de Medicina da Universidade do Portocc04-10.med.up.pt/biopatseminario/23_LinfomasLeucemias.pdf · é tal, que durante muito tempo de considerou uma neoplasia de células

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