1 EVROPSKI KONSENZUS SMERNICA ZA LEČENJE RESPIRATORNOG DISTRES SINDROMA ažurirano izdanje 2016 David G. Sweet, Virgilio Carnielli, Gorm Greisen, Mikko Hallman, Eren Ozek, Richard Plavka, Ola Didrik Saugstad, Umberto Simeoni, Christian P. Speer, Máximo Vento, Gerard H.A.Visser, Henry L. Halliday Ključne reči: Prenatalni kortikosteroidi; kontinuiran pozitivni pritisak u disajnim putevima; praksa zasnovana na dokazima; bolest hijalinih membrana; mehanička ventilacija; nutricija; terapija kiseonikom; perzistentni duktus arteriozus; prevremeno rođena novorođenčad; respiratorni distres sindrom; terapija surfaktantom; termoregulacija Ove ažurirane smernice sadrže nove dokaze iz novih izdanja Cochran-ove baze podataka i medicinske literature od 2013. Procena dokaza na kojima se zasniva podrška smernicama, obavljena je pomoću sistema stepenovanja za procenu podataka GRADE (STEPEN). Proširenje i zanavljanje odeljka “Prenatalno zbrinjavanje” uradio je prof. Gerard H.A. Visser. Smernice takođe obuhvataju nove preporuke koje se odnose na manje invazivnu primenu surfaktanta. Apstrakt Napredak u lečenju respiratornog distres sindroma (RDS) samo je potvrdio činjenicu da lekari treba da nastave da se bave revizijom prakse koju primenjuju na klinikama. U ovom tekstu je prikazano treće, ažurirano izdanje Evropskih smernica za lečenje respiratornog distres sindroma (RDS) koje je pripremio Evropski odbor eksperata neonatologa, uz doprinos i jednog akušera eksperta u perinatologiji, a na osnovu literature koja je bila dostupna na početku 2016. Postizanje optimalnog ishoda lečenja novorođenčadi sa RDS-om obuhvata razmatranje kada treba prenatalno koristiti kortikosteroide, a primena dobre akušerske prakse uključuje metode kojima se može predvideti rizik od prevremenog porođaja i razmotriti neophodnost i bezbednost transfera u perinatalni centar. Metode optimalnog lečenja u porođajnoj sali sada su više zasnovane na dokazima, a protokole za zaštitu pluća, uključujući započinajnje kontinuiranog pozitivnog pritiska u disajnim putevima i titriranje kiseonika, treba primeniti ubrzo nakon rođenja. Supstituciona terapija surfaktantnom je ključna u tretmanu RDS-a, pa su noviji protokoli za primenu surfaktanta usmereni ka izbegavanju izlaganja mehaničkoj ventilaciji, a sada ima i više dokaza o razlikama između pojedinih surfaktanata u kliničkoj upotrebi. Razvijene su savremenije metode održavanja novorođenčadi na neinvazivnoj respiratornoj podršci koje nude mogućnost veće udobnosti, a manje hronične bolesti pluća. Uporedo sa poboljšanjem tehnologija za isporuku mehaničke ventilacije potrebno
31
Embed
EVROPSKI KONSENZUS SMERNICA ZA LEČENJE … · 1 EVROPSKI KONSENZUS SMERNICA ZA LEČENJE RESPIRATORNOG DISTRES SINDROMA ažurirano izdanje î ì í6 David G. Sweet, Virgilio Carnielli,
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
1
EVROPSKI KONSENZUS SMERNICA ZA LEČENJE RESPIRATORNOG DISTRES SINDROMA
ažurirano izdanje 2016
David G. Sweet, Virgilio Carnielli, Gorm Greisen, Mikko Hallman, Eren Ozek, Richard Plavka, Ola Didrik Saugstad, Umberto Simeoni, Christian P. Speer, Máximo Vento, Gerard H.A.Visser, Henry L. Halliday
Ključne reči:
Prenatalni kortikosteroidi; kontinuiran pozitivni pritisak u disajnim putevima; praksa zasnovana
na dokazima; bolest hijalinih membrana; mehanička ventilacija; nutricija; terapija kiseonikom;
perzistentni duktus arteriozus; prevremeno rođena novorođenčad; respiratorni distres sindrom; terapija
surfaktantom; termoregulacija
Ove ažurirane smernice sadrže nove dokaze iz novih izdanja Cochran-ove baze podataka i medicinske
literature od 2013. Procena dokaza na kojima se zasniva podrška smernicama, obavljena je pomoću sistema
stepenovanja za procenu podataka GRADE (STEPEN). Proširenje i zanavljanje odeljka “Prenatalno zbrinjavanje”
uradio je prof. Gerard H.A. Visser. Smernice takođe obuhvataju nove preporuke koje se odnose na manje
invazivnu primenu surfaktanta.
Apstrakt
Napredak u lečenju respiratornog distres sindroma (RDS) samo je potvrdio činjenicu da lekari treba
da nastave da se bave revizijom prakse koju primenjuju na klinikama. U ovom tekstu je prikazano treće,
ažurirano izdanje Evropskih smernica za lečenje respiratornog distres sindroma (RDS) koje je pripremio
Evropski odbor eksperata neonatologa, uz doprinos i jednog akušera eksperta u perinatologiji, a na osnovu
literature koja je bila dostupna na početku 2016. Postizanje optimalnog ishoda lečenja novorođenčadi sa
RDS-om obuhvata razmatranje kada treba prenatalno koristiti kortikosteroide, a primena dobre akušerske
prakse uključuje metode kojima se može predvideti rizik od prevremenog porođaja i razmotriti
neophodnost i bezbednost transfera u perinatalni centar. Metode optimalnog lečenja u porođajnoj sali
sada su više zasnovane na dokazima, a protokole za zaštitu pluća, uključujući započinajnje kontinuiranog
pozitivnog pritiska u disajnim putevima i titriranje kiseonika, treba primeniti ubrzo nakon rođenja.
Supstituciona terapija surfaktantnom je ključna u tretmanu RDS-a, pa su noviji protokoli za primenu
surfaktanta usmereni ka izbegavanju izlaganja mehaničkoj ventilaciji, a sada ima i više dokaza o razlikama
između pojedinih surfaktanata u kliničkoj upotrebi. Razvijene su savremenije metode održavanja
novorođenčadi na neinvazivnoj respiratornoj podršci koje nude mogućnost veće udobnosti, a manje
hronične bolesti pluća. Uporedo sa poboljšanjem tehnologija za isporuku mehaničke ventilacije potrebno
2
je da se smanjuje rizik za povredu pluća, iako je takođe važno da se vreme na mehaničkoj ventilaciji svede
na minumum upotrebom kofeina, ako je potrebno i koritikosteroida postnatalno. Protokoli za
optimalizaciju celokupnog zbrinjavanja prevremeno rođene novorođenčadi sa RDS-om takođe su od
suštinskog značaja i odnose se i na dobru kontrolu telesne temperature, pažljiv odabir prehrane i tečnosti,
održavanje perfuzije i odgovorno korišćenje antibiotika, što su sve važni parametri za postizanje najboljeg
mogućeg ishoda.
Uvod
Respiratorni distres sindrom (RDS) se i dalje zadržao kao značajan problem kod prevremeno rođene
novorođenčadi, iako je lečenje napredovalo postepeno tokom godina i rezultiralo poboljšanim
preživljavanjem i novorođenčadi sa ekstremno malom porođajnom masom, ali sa mogućim povećanjem
broja obolelih od bronhopulmonalne displazije (BPD) [1]. Počev od 2006. godine, grupa neonatologa iz
raznih evropskih zemalja sastaje se na tri godine da bi pregledala najsavremeniju literaturu i da bi se
dogovorila o konsenzus preporukama za optimalno lečenje prevremeno rođene novorođenčadi sa RDS-
om, ili onih koji su sa rizikom od RDS-a, a kako bi postigli najbolji mogući ishod lečenja kod novorođenčadi
u Evropi. Prvo izdanje Evropskih konsenzus smernica za lečenje RDS-a objavljeno je 2007. godine, a izdanja
ažuriranih smernica 2010. i 2013. godine, i bila su odobrena od strane Evropske asocijacije za perinatalnu
medicinu [2-4]. Smernice su prevedene na nekoliko jezika, uključujući i kineski, pa se preporuke, iako
prvenstveno namenjene za primenu u Evropi, mogu potencijalno koristiti bilo gde, pod uslovom da
kliničari imaju pristup resursima potrebnim za ispunjavanje standarda koji važe za savremena neonatalna
odeljenja intenzivne nege (NICU).
Iako je RDS primarno poremećaj nastao usled nedostatka surfaktanta koja dovodi do plućne
insuficijencije ubrzo nakon rođenja, njegova klasična slika se sa napretkom lečenja menjala tokom godina.
U današnje vreme retko se sreću rendgenski snimci RDS-a sa klasičnom zamagljenom slikom pluća i
aerobronhogramom, zbog rane terapije surfaktantom i rane primene kontinuiranog pozitivnog pritiska u
disajnim putevima (CPAP). Definicije koje se temelje na analizi gasova u krvi i nivou udahnutog kiseonika
postaju suvišne jer su se kliničari okrenuli pragmatičnijoj primeni surfaktanta zasnovanoj na kliničkoj
proceni funkcije disanja i potebama za kiseonikom vrlo rano u samom začetku bolesti. Zato je teško znati
koliko novorođenčadi ima pravi RDS. Od 4,142 novorođenčadi iz Europe čiji su podaci bili dostavljeni
Vermont Oxford Network-u tokom 2015. godine, oko 80% novorođenčadi rođenih sa 28 nedelja gestacije
bilo je pod šifrom RDS-a, a procenat se povećavao do 95% sa 24 gestacione nedelje [5]. Nedavne velike
kliničke studije pokazale su, međutim, da novorođenčad od 26-29 gestacione nedelje, kada se rano primeni
CPAP, mogu da budu lečena bez intubacije ili surfaktanta u oko 50% slučajeva, a zabeležena visoka
učestalost može da bude odraz prakse stavljanja novorođenčadi pod šifru RDS-a jer su bila lečena
profilaktički ili su rano primila surfaktant.
Cilj lečenja RDS-a je da se obezbede intervencije koje će preživljavanje dovesti na maksimum, a
moguće neželjene efekte svesti na minimum, uključujući i rizik od bronhopulmonalne displazije (BPD). Još
3
uvek se u okviru kliničkih ispitivanja testiraju mnoge strategije i terapije za prevenciju i lečenje RDS-a, i
veliki broj novih studija je uvršten u ažurirane sistemske preglede. Ove smernice ažuriraju prethodna tri
izdanja smernica, i to nakon obavljenog kritičkog pregleda većine savremenih podataka koji su bili dostupni
početkom 2016. Primenjen je sličan format sumiranja relevantnih pitanja, a posle kojih slede preporuke
zasnovane na dokazima koje su podržane rezultatima dobijenim pomoću GRADE (STEPEN) sistema kako bi
se prikazali stavovi autora o kvalitetu dokaza koji podržavaju svaku od preporuka [6]. Kvalitet dokaza i
jačina preporuka prikazani su u Tabeli 1.
Tabela 1 Prikaz kvaliteta dokaza i stepena preporuka
Kvalitet dokaza
Visok kvalitet A
Umeren kvalitet B
Nizak kvalitet C
Vrlo nizak kvalitet D
Jačina preporuka
Jaka preporuka za primenu intervencije 1
Slaba preporuka za primenu intervencije 2
Prenatalno zbrinjavanje
U načelu ne postoje opšte primenjiva efikasna sredstva koja bi poboljšala ishod kod novorođenčadi
po principu sprečavanja najčešćih uzroka prevremenih porođaja. Međutim, kod trudnica koje su u riziku od
spontanog prevremenog porođaja, bilo usled prethodnog prevremenog porođaja ili zbog kratkog grlića
materice uočenog ultrazvučnim pregledom, upotreba progesterona povezana je sa kliničkim boljitkom za
novorođenčad, uključujući smanjenje broja prevremenih porođaja i smanjenog perinatalnog mortaliteta
[7]. Rezultati nalaza se, međutim, ne mogu generalno primeniti na sve načine davanja [8], a nema
podataka o dugotrajnom boljitku (ili šteti) po novorođenčad i ishodu u detinjstvu [9]. Serklaž grlića
materice takođe može umanjiti broj prevremenih porođaja kod rizičnih trudnoća, ali nije jasno da li se time
poboljšava perinatalni ishod [10]. Adekvatan razmak između trudnoća može da smanji rizik od recidiva
prevremenog porođaja, dok porođaj carskim rezom verovatno povećava rizik od spontanog prevremenog
porođaja u narednoj trudnoći.
Sa postupcima u cilju sprečavanja RDS-a i poboljšanja ishoda bolesti može se početi i pre rođenja,
čak i ako se prevremeni porođaj ne može sprečiti. Često se javljaju znaci koji upozoravaju na preteći
prevremeni porođaj, što omogućava razmatranje vrsta intervencija za produžavanje trudnoće ili smanjenje
rizika od nepovoljnog ishoda pripremanjem fetusa, ili omogućavanjem transfera u centar koji ima više
iskustva u bavljenju problemima prevremenog rođenja. Merenje dužine grlića materice, u kombinaciji sa
4
testiranjem fetalnog fibronektina, može da pomogne u sagledavanju da li su žene pod malim rizikom od
porođaja u narednih 7 dana, a možda i da dozvoli razumniju upotrebu prenatalnih tretmana [11].
Ekstremno prevremeno rođena novorođenčad sa rizikom od RDS-a treba da se rađaju u centrima gde su na
raspolaganju odgovarajuće veštine, jer je dugoročni ishod lečenja bolji ukoliko se novorođenčad inicijalno
zbrinu u ustanovama tercijarnog nivoa [12]. U slučajevima prevremene rupture plodovih ovojaka (PROM),
prevremeni porođaj se može odložiti upotrebom antibiotika i tako smanjiti neonatalni morbiditet
uključujući i potrebu za surfaktantom, mada treba izbegavati primenu ko-amoksiklava zbog povezanosti sa
povećanim rizikom od nekrotizirajućeg enterokolitisa (NEC) [13]. Pokazalo se da davanje magnezijum
sulfata ženama u riziku od skorog prevremenog porođaja zanemarljivo malo smanjuje učestalost
cerebralne paralize [14], iako je duže praćenje u jednoj nedavnoj australijskoj cohort studiji pokazalo da u
školskom uzrastu nema razlike [15]. Tokolitički lekovi se mogu upotrebiti na kratko za odlaganje porođaja
kako bi se omogućio bezbedan transfer u perinatalni centar tercijernog nivoa, ili omogućilo vreme za
delovanje prenatalno datih kortikosteroida. Međutim, korisni efekti tokolitičkih lekova nisu bili dokazani u
okviru randomizovanih kontrolisanih studija (RCTs) u kojima su kortikosteroidi bili dati u obe grupe [16]. S
obzirom na njihovu ograničenu vrednost, treba uzimati u obzir samo primenu lekova koji su bezbedni za
majku, kao što su antagonisti oksitocina ili blokatori kalcijumskih kanala [17]. Oba leka pokazuju sličnu
efikasnost i daju sličan perinatalni ishod ; antagonisti oksitocina imaju najmanje neželjenih dejstava po
majku.
Kortikokortikosteroidi dati prenatalno majkama kod kojih se očekuje prevremeni porođaj,
povećavaju preživljavanje, smanjuju rizik od RDS-a, NEC-a i intraventrikularnog krvarenja, a jednokratna
doza ne izgleda povezana sa bilo kakvim značajnim neželjenim dejstvom, niti kod majke, niti kratkoročno
kod fetusa. Korisni efekti prenatalne kortikosteroidne terapije bili su slični u studijama vođenim
sedamdesetih godina i u novije vreme, što ukazuje da ostaju delotvorni u okviru savremenog neonatalnog
zbrinjavanja [18]. Prenatalna kortikosteroidna terapija se preporučuje kod svih trudnoća kojima preti
prevremeni porođaj ispod 34 nedelje gestacije, kada se očekuje aktivno zbrinjavanje novorođenčeta.
Iako postoji malo podataka u okviru randomizovanih kontrolisanih studija (RCT) kod novorođenčadi
<26 nedelja gestacije ili kod vrlo nezrelih blizanaca, opservacione studije podržavaju koncept da prenatalno
dati kortikosteroidi smanjuju i mortalitet kod ove novorođenčadi [19, 20]. U trudnoćama koje se završavaju
porođajem između 34 i 36 nedelja gestacije, pokazalo se da kortikosteroidi dati prenatalno takođe
smanjuju rizik od kratkoročnog respiratornog morbiditeta, ali ne i mortaliteta, a vrlo je mali broj podataka
o dužem praćenju [21]. Ako se daju pre elektivnog carskog reza (CS) između 37–39 nedelje, smanjuju rizik
od prijema novorođenčeta na odelenje neonatalne intenzivne nege (NICU) [22]. Broj studija o praćenju
terminske novorođenčadi izložene kortikosteroidima datim prenatalno je nedovoljan.
Optimalan tretman prema intervalu porođaja je više od 24 h, a manje od 7 dana posle početka
kortikosteroidne terapije [12], a nakon 14 dana smanjuje se korist od davanja kortikosteroida. Stalno se
raspravlja o tome da li terapija kortikosteroidima treba da se ponovi 1 ili 2 nedelje posle prve doze kod
žena sa pretećim prevremenim porođajem. Takve ponovljene doze ne smanjuju rizik od neonatalnog
smrtnog ishoda, ali smanjuju učestalot i težinu RDS-a i druge kratkotrajne zdravstvene probleme, mada je
5
smanjena težina na rođenju, a nedostaju dugotrajni povoljni efekti [23]. Svetska zdravstvena organizacija
(WHO) preporučuje da se može razmotriti primena jednokratne ponovljene doze kortikosteroida ako u
roku od 7 dana posle inicijalne doze ne nastupi prevremeno rođenje, a sledstvena procena pokaže da u
narednih 7 dana postoji visok rizik od prevremenog porođaja [24]. Malo je verovatno da ponovljene doze
posle 32 gestacione nedelje poboljšavaju ishod, a novije dugoročne studije praćenja nisu pokazale nikakvu
korist u školskom uzrastu, u smislu smanjenja smrtnih ishoda ili invaliditeta ako su se koristile ponovljene
doza [25].
Nedavna randomizovana kontrolisana studija (RCT) sprovedena u slabo - do srednje razvijenim
zemaljama pokazala je veći stepen neonatalnog mortaliteta i broj maternalnih infekcija kod žena koje su
prenatalno primile kortikosteroide [26]. ećina novorođenčadi je imala na rođenju težinu >2 kg, tako da
ovi podaci ističu značaj adekvatnog određivanja trajanja trudnoće, procene rizika od prevremenog
porođaja i raspoloživosti neonatalnih odelenja, pre razmatranja prenatalnog davanja kortikosteroida.
Kortikosteroidi su snažni lekovi sa mnogo potencijalnih neželjenih dejstava. Kada se pravilno upotrebe,
poboljšavaju ishod. Ako ne, onda mogu da preovladaju neželjena dejstva, kao što su pogoršanje fetalnog i
placentalnog rasta, apoptoza u mozgu i povećan rizik od infekcija. Upotreba kortikosteroida se može
smanjiti adekvatnom procenom rizika od prevremenog porođaja i izbegavanjem ranog elektivnog carskog
reza (CS). U nekim slučajevima kada je neophodan rani carski rez, uspostavljanje zrelosti fetalnih pluća
davanjem kortikosteroida, daje dobre rezultate[27]. Pored toga, ne postoje dokazi da porođaj carskim
rezom poboljšava ishod kod prevremeno rođene novorođenčadi više od prirodnog porođaja vaginalnim
putem.
Preporuke
1. Žene koje su u visokom riziku od prevremenog porođaja <28-30 nedelja gestacije treba da budu
prebačene u perinatalne centre koji imaju iskustvo u terapiji RDS-a (C1).
2. Kliničari treba da daju jednokratnu dozu kortikosteroida prenatalno svim ženama koje su
u riziku od prevremenog porođaja, od momenta kada se trudnoća smatra potencijalno održivom
do pune 34 nedelje gestacije (A1).
3. Ponovljena jednokratna doza kortikosteroida prenatalno može biti opravdana ako je prva doza
bila prethodno data pre više od 1-2 nedelje, a trudnoća traje <32-34 nedelje gestacije kada se javlja
druga akušerska indikacija (A2).
4. Prenatalno davanje kortikosteroida može se takođe razmotriti kod žena kod kojih ne dolazi do
porođaja pre 39 nedelje, a kod kojih se planira carski rez (B2). Međutim, treba da postoji jasno
medicinsko opravdanje za obavljanje carskog reza (CS), a elektivni CS ne treba raditi pre 39 nedelje
gestacije.
5. Kod kasne preterminske trudnoće sa rizikom od ranog rođenja, može se razmotriti prenatalno
davanje kartikosteroida pod uslovom da nema dokaza o postojanju horioamnionitisa (C2).
6. Kod žena sa simptomima prevremenog porođaja, treba obaviti merenje dužine grlića materice
fibronektina kako bi se sprečila nepotrebna hospitalizacija i upotreba tokolitičkih lekova i/ili
kortikosteroida (B2).
6
7. Kliničari treba da razmotre kratkoročnu primenu tokolitičkih lekova kod veoma preterminskih
trudnoća kako bi dozvolili da se sprovede terapija kortikosteroidima u perinatalnom periodu i/ili
transfer “in utero” do perinatalnog centra (B1).
Stabilizacija u porođajnoj sali
Novorođenčad sa RDS-om ima teškoće u održavanju alveolarne aeracije po rođenju, iako većina
pokušava da samostalno diše, pa je stoga svaka podrška u tranziciji u stvari 'stabilizacija', a ne
'reanimacija’. Ažurirane Evropske Smernice za Reanimaciju (European Council Guidelines for Resuscitation)
objavljene su u 2015. god i u njima se rasvetljava noviji, na dokazima zasnovan pristup o proceni i podršci
novorođenčadi u neposrednom postnatalnom periodu, uključujući životnu podršku novorođenčadi gde je
potrebno [28]. Kursevi obuke za reanimaciju imaju tendenciju da se usmere na novorođenčad sa terminalnom
apneom koja se sekundarno javlja kod produžene hipoksije uz odgovarajuće isticanje postizanja inflacije pluća
posmatranjem adekvatnog podizanja grudnog koša, i procenjujući da li je novorođenče dobro tako što je ružičasto
prebojeno. Kada se bavimo prevremenom novorođenčadi sa RDS-om, treba drugačije razmišljati, da bi se
pomoglo novorođenčadi, da kroz tranziciju, ako je to moguće, prođu postepeno, izložena minimalnom
broju intervencija koje bi mogle štetiti [29].
ažno je odrediti pravo vreme za podvezivanje pupčane vrpce. Tradicionalno se kod većine
preterminske novorođenčadi pupčana vrpca podvezuje i preseca odmah nakon rođenja kako bi se
omogućilo da pedijatri počnu sa reanimacijom pod grejnim telom što je moguće pre. Ispitivanja obavljena
na kaniliranim fetusima jagnjadi pokazala su da podvezivanje vrpce pre nastanka aeracije pluća rezultira
akutnom redukcijom volumena (outputa) leve komore. Odlaganje podvezivanja dok ne dođe do aeracije
pluća i uspostavljanja krvotoka leve pretkomore rezultira mirnijom tranzicijom bez fluktuacija krvnog
pritiska [30]. Randomizovane studije su pokazale da pospešivanje placentofetalne transfuzije rezultira
većim vrednostima hematokrita, prolazno višim krvnim pritiskom sa manjom potrebom za inotropnu
podršku i manje intraventrikularnih krvarenja [31]. Potiskivanje krvi kroz pupčanu vrpcu („Milking“) kod
prevremeno rođene novorođenčadi može biti alternativa odloženom podvezivanju pupčane vrpce,
naročito kod carskog reza i u hitnim situacijama, ali ostaje i dalje zabrinutost o bezbednosti, jer je mali broj
podataka o dugoročnom praćenju za bilo koju metodu [32, 33]. Naša prethodna snažna preporuka u prilog
odlaganju podvezivanja pupčane vrpce bila je pod stručnom kritikom, jer su dokazi na kojima je bila
zasnovana obuhvatali relativno mali broj ekstremno prevremeno rođene novorođenčadi, i mali broj
podataka o dugoročnom praćenju [34]. Nedavna studija 208 jednoplodnih fetusa <32 nedelje gestacije
pokazala je da nema razlike u bolničkom ishodu, ali se poboljšava neurorazvojni ishod u 18. mesecu [35]. U
jednoj australijskoj studiji placentalne transfuzije obavlja se poređenje ishoda kod 1.600 novorođenčadi sa
manje od 30 nedelja GS randomizovanih na neposredno ili 60 sekundi odloženo podvezivanje pupčane
vrpce, pa se nadamo se da će ovo istraživanje pružiti određeniji odgovor [36]. Nakon rođenja,
novorođenče treba staviti u čistu polietilensku vreću i pod grejno telo za održavanje telesne temperature
(vidi kasnije).
7
Stabilizacija preterminske novorođenčadi sa RDS-om može zahtevati inflaciju pluća mešavinom
vazduha i kiseonika, a kako to treba uraditi detaljno je ispitano. Vazduh je bolji od kiseonika za reanimaciju
ročne novorođenčadi u smislu smanjenja smrtnosti, a 100% kiseonik je verovatno štetan za prevremeno
rođenu novorođenčad, jer izaziva povećani oksidativni stres [37]. Protokoli za postizanje normalne
tranzicione saturacije merene pulsnom oksimetrijom na desnom zglobu, obično imaju primenu kod
novorođenčadi sa ekstremno malom telesnom masom na rođenju koja zahtevaju koncentraciju 30-40%
kiseonika [38, 39]. Početi sa malim koncentracijama pa ih podizati, bolje je nego početi visokim
koncentracijama pa snižavati. Koncentracija od 21% može biti suviše niska za ekstremno prevremeno
rođenu novorođenčad, pa im je češće potrebno barem 30% kiseonika [40]. Merenje srčanog ritma
auskultacijom ili palpacijom nije precizno, pa iako je EKG u porođajnoj sali praktičnija alternativa za
merenje srčanog ritma od pulsne oksimetrije, on nije uvek dostupan i ne mora da ponudi nikakvu
značajniju prednost u smislu poboljšanja ishoda. Potreba da se obezbedi efikasno merljiv CPAP od rođenja
čini uređaj sa T-nastavkom najboljim izborom. [41]. Rutinska sukcija nije potrebna pre primene
kontinuiranog pozitivnog pritiska u disajnim putevima (CPAP) [42]. CPAP se tokom stabilizacije može
isporučiti bilo preko maske za lice ili preko kratke nazalne kanile [43]. Za spontano disanje prevremeno
rođene novorođenčadi optimalna je primena samo CPAP-a, a rutinsku upotrebu insuflacije pozitivnog
pritiska može da obeshrabri rizik od povrede pluća [44]. Blaga ventilacija pozitivnim pritiskom treba da
bude obezbeđena za novorođenčad koja ostanu apnoična ili bradikardna, a nema vidljive prednosti
održavane inflacije nad intermitentnim udisajima pozitivnog pritiska [45]. U toku je studija “Sustained
Aeration of Infant’s Lungs” (održavana aeracija pluća novorođenčadi) koja će, nadamo se, potpunije rešiti
ovo pitanje. Samo kod malog broja novorođenčadi trebalo bi da je opravdana intubacija za stabilizaciju.
Ako je intubacija neophodna, korektna postavka endotrahealnog tubusa može se brzo klinički proveriti
auskultacijom i korišćenjem kolorimetrijskog uređaja za detekciju CO2 pre primene surfaktanta što se može
uraditi pre radiografske potvrde RDS-a u većini slučajeva.
Preporuke
1. Ukoliko je moguće odložiti podvezivanje pupčane vrpce najmanje 60 sec da bi se pospešila placento-
fetalna transfuzija (B1). “Milking” pupčane vrpce je razumna alternativa ako odloženo podvezivanje
pupčane vrpce nije moguće (B2).
2. Kiseonik za reanimaciju treba da se kontroliše korišćenjem blendera. Inicijalna koncentracija od 30%
pogodna je za novorođenčad < 28 nedelje gestacije, a 21-30% za novorođenčad od 28-31 nedelje, a
prilagođavanja na gore – dole treba činiti uz upotrebu pulsne oksimetrije od rođenja (B2).
3. Novorođenčad koja spontano dišu treba stabilizovati pomoću CPAP-a od najmanje 6 cm H2O stuba preko
maske ili nazalne kanile (A1). Blaga inflacija pluća pozitivnim pritiskom korišćenjem pika inspiratornog
pritiska od oko 20–25 cm H2O treba da se primeni kod uporno apneične ili bradikardične novorođenčadi
(B1).
4. Intubacija treba da bude rezervisana samo za novorođenčad koja nisu reagovala na ventilaciju
pozitivnim pritiskom preko maske za lice (A1). Novorođenčadi koja zahtevaju intubaciju za stabilizaciju
treba dati surfaktant (B1).
8
5. Plastične vrećice ili okluzivno umotavanje pod radijantnim grejačem treba koristiti za vreme stabilizacije
u porođajnoj sali za novorođenčad <28 nedelja gestacije kako bi se smanjio rizik od hipotermije (A1).
Terapija surfaktantom
Terapija surfaktantom igra važnu ulogu u lečenju novorođenčadi sa RDS-om. 2013. godine bilo je
prihvaćeno da profilaksa surfaktantom, u savremenoj eri prenatalne upotrebe kortikosteroida, više nije
indikovana kod novorođenčadi koja primaju stabilizaciju korišćenjem neinvazivne respiratorne podrške,
dok je strategija inicijacije CPAP-a od rođenja uz ranu selektivnu primenu surfaktanta kod novorođenčadi
sa znacima RDS-a bila preporučena, uz obavezu da ako novorođenče zahteva intubaciju za stabilizaciju,
treba dati surfaktant [4, 46]. Opšti cilj je bio da se izbegne mehanička ventilacija (M gde je to moguće, ili
da se smanji njeno trajanje, a da se surfaktant primeni što je moguće ranije u toku RDS-a, ako se smatra
neophodnim. U tom cilju i tehnika ’’INSURE’’ (intubacija- surfaktant - ekstubacija do CPAP-a) se
preporučuje sa predloženim protokolima za terapiju surfaktantom kada novorođenčad pokazuju znake
RDS-a i kada im treba više od 30% udahnutog kiseonika da se saturacija održi u okviru normalnih vrednosti.
Od ažuriranih smernica iz 2013. godine, vrše se dalja istraživanja usmerena na određivanje optimalne
primene surfaktanta, izbegavanje potencijalnog izlaganja povredama pluća korišćenjem manje invazivnih
metode njegove primene i izbegavanje ventilacije pozitivnim pritiskom kroz endotrahealni tubus.
Metode za primenu surfaktanta
Primena surfaktanta je stručni postupak koji treba da obavlja iskusan klinički tim koji je spretan u
obavljanju neonatalne intubacije i MV-a kad je potrebno. Donedavno je u većini kliničkih studija
primenjivana bolus instilacija preko endotrahealnog tubusa sa kratkim periodom manualne ventilacije ili
mehaničke ventilacije (M da se lek distribuira, nakon čega je sledila kontinuirana MV ili neposredna (ili
rana) ekstubacija do CPAP-a kada bi se uspostavilo spontano disanje ukoliko se koristila INSURE metoda.
Metoda INSURE je bila preporučena u smernicama iz 2013. godine bazirano na tome što je smanjivala
povrede pluća [47]. Međutim, u originalnim studijama smatrala se optimalnom sedacija za intubaciju, a to
je bio prostor za stručnu debatu. Od tada su rađena ispitivanja sa ciljem da se utvrdi da li terapija
surfaktantom bez endotrahealne intubacije poboljšava ishod, na osnovu toga što izbegavanje bilo kakve
ventilacije pozitivnim pritiskom može biti blagotvorno. Ispitivane su dve slične metode davanja surfaktanta
putem finog katetera bez "tradicionalne" intubacije. U prvoj metodi koja je razvijena u Nemačkoj, a sada je
u širokoj primeni u nekim delovima Evrope, koristi se fini fleksibilni kateter postavljen u dušnik (traheju)
dok se novorođenče drži na CPAP-u, korišćenjem laringoskopije i MAGILL-ovog forcepsa [48]. Takođe je
poznata kao LISA metoda (less invasive surfactant application (manje invazivna primena surfaktanta)). U
drugoj metodi koja je razvijena u Australiji, koristi se više krut tanak vaskularni kateter koji je dovoljno čvrst
da se postavi u traheju pod direktnom laringoskopijom bez forcepsa dok se novorođenče drži na CPAP-u
[49]. Takođe je poznata pod imenom MIST metoda ((minimal invasive surfacant therapy (minimalno
invazivno lečenje surfaktantom)). Obe metode imaju za cilj da se održi spontano disanje na CPAP-u dok se
9
surfaktant postepeno ukapava tokom nekoliko minuta uz pomoć šprica, bez pribegavanja rutinskoj ručnoj
ventilaciji. Obe metode su upoređene sa tradicionalnom intubacijom za primenu surfaktanta posle koje
sledi MV. Velika kohort studija u okviru “German neonatal networka” sa iskustvom primene ove metode,
bila je ohrabrujuća usled izveštavanja o smanjenoj upotrebi MV i manje BPD-a [50]. Randomizovana ne-
slepa klinička studija ekstremno prevremeno rođene novorođenčadi između 23 i 27 nedelja gestacije nije
pokazala značajan porast preživljavanja bez bronhopulmonalne displazije (BPD) kod lečenih pomoću LISA
metode, iako je za ovu novorođenčad bilo potrebno manje ventilacije, imali su manje pneumotoraksa i
smanjenje broj teških oblika intraventirkularnih krvarenja. Međutim, kod skoro 75% iz kontrolne grupe bila
je eventualno potrebna MV, a stopa desaturacije bila je značajno viša u ovoj grupi [51]. Iako je direktno
poređenje sa INSURE metodom pokazalo poboljšan ishod u jednoj studiji [52], ponovljena analiza podataka
nije reprodukovala statističku značajnost uključenjem u meta-analizu, tako da je do danas ovo još uvek
neizvesno [53]. Primena surfaktanta putem nebulizacije još nije dostigla fazu u kojoj bi mogla da se
preporuči za rutinsku kliničku upotrebu [54].
Tabela 2 Preparati surfaktanta (životinjskog porekla odobreni u Evropi u 2016
Generičko ime Zaštićeno ime Izvor Proizvođač Doza (volumen)
Beraktant Survanta® Goveđi Ross Laboratories (SAD) 100 mg/kg/doza (4 mL/kg)
U Tabeli 2 prikazani su preparati surfaktanta dostupni u Evropi. Surfaktanti životinjskog porekla
(ranije su se nazivali prirodnim su bolji od starijih sintetičkih preparata (bez proteina koji sadrže samo
fosfolipide, i to na osnovu smanjenja plućnog „air-leak“-a i mortaliteta [55]. Lucinaktant je sintetički
surfaktant koji sadrži sinapultid, proteinski analog koji imitira aktivnost proteina-B surfaktanta (SP-B), ali
nije još dokazano da je bolji od surfaktanata životinjskog porekla i nije još dostupan u Evropi [56]. Sintetski
surfaktanti koji sadrže i SP-B i SP-C analoge trenutno su takođe u fazi evaluacije u okviru kliničkih ispitivanja
[57]. Poređenje između pojedinih surfaktanata životinjskog porekla takođe su pokazala razliku u
terapijskom efektu. Generalno postoji prednost u pogledu preživljavanja kada se doza od 200 mg/kg
poraktanta alfa uporedila sa 100 mg/kg beraktanta ili 100 mg/kg poraktant alfa za lečenje RDS-a, ali je
nejasno da li je to bio efekat doze ili samih razlika u vrsti preparata surfaktanta [58].
10
Kada treba primeniti terapiju surfaktantom?
Kad god je moguće, kod novorođenčadi sa rizikom od RDS-a treba odmah po rođenju započeti sa
CPAP-om, a gde je moguće treba ih održavati na CPAP-u bez pribegavanja intubaciji. Ukoliko dođe do
razvoja RDS-a i bude potrebna primena surfaktanta, ishod će biti bolji ukoliko se ranije u toku bolesti
primeni surfaktant, u smislu smanjenja „air leak“-a (curenja vazduha) [59], ili maksimalnog povećanja
šanse za uspešno izbegavanja M -a ako se koristi INSURE tehnika [60]. Međutim, profilaktički INSURE ne
obezbeđuje nikakvu prednost u odnosu na inicijaciju samog CPAP-a [61]. Prethodna preporuka iz smernica
glasila je da surfaktant treba primenjivati kada je potrebni FiO2 >0.30 za ekstremno prevremeno rođenu
novorođenčad, a >0.40 za zreliju novorođenčad. Ovo je bazirano na ispitivanjima u kojima se porede ranije
dat surfaktant u odnosu na kasnije dat surfaktant, iz doba kada CPAP nije bio u široj upotrebi. Nedavna
opservaciona ispitivanja su potvrdila da kada je potreban FiO2 >0.30 kod novorođenčadi starosti 2 h na
CPAP-u može da predhodi neuspehu CPAP-a kod novorođenčadi starosti 6 h, a da je ishod lošiji kod
novorođenčadi kod koje CPAP nije bio uspešan [62]. To govori u prilog argumenta za primenu intervencije
kojom se smanjuje neuspeh CPAP-a, kao što je rana primena surfaktanta minimalno invazivnim metodama,
da bi se izbegla povreda pluća. Metode za merenje prisustva ili odsustva endogenog surfaktanta, kao što je
broj lamelarnih tela u želudačnom aspiratu, mogu pomoći u odlučivanju koga treba lečiti [63]. Međutim,
metode koje zahtevaju laboratorijsku ekspertizu danonoćno bez prekida verovatno neće biti šire
prihvaćene, pa je potreban jedan jednostavan test koji se može na licu mesta koristiti u okviru jedinice za
intenzivnu negu novorođenčadi (NICU).
Ponekad je potrebna dodatna doza surfaktanta. Randomizovane studije iz doba pre širokog
korišćenja neinvazivne ventilacije, pokazale su da ponovljene doze smanjuju rizik od „air leak“-a [64], što
ne mora biti tačno u eri ranog CPAP-a. Korišćenjem veće doze poraktanta alfa od 200 mg/kg kao prve doze,
smanjuje se potreba ponavljanja doze [58]. Multipli INSURE se takođe uspešno koristi i izgleda da ne
dovodi do pogoršanja ishoda [65]. Predviđanje kod koga INSURE verovatno neće biti uspešan korišćenjem
kliničkih kriterijuma i nalazima vrednosti gasova u krvi, može pomoći da se odredi populacija koju bi bilo
razumno održavati na mehaničkoj ventilaciji (MV) [66].
Preporuke
1. Novorođenčadi sa RDS-om treba dati preparat prirodnog surfaktanta (A1). 2. Praksa ranog terapijskog davanja surfaktanta treba da bude standardna (A1), ali postoje situacije kada
surfaktant treba primeniti u porođajnoj sali, kao kod novorođenčadi kojoj je potrebna intubacija radi
stabilizacije (B1).
3. Novorođenčad sa RDS-om treba da prime terapiju surfaktanta na samom početku oboljenja. Predloženi
protokol bi značio da se leče novorođenčad ≤26 nedelja gestacije kada su zahtevi za FiO2 > 0.30, i
novorođenčad >26 nedelja gestacije kada su zahtevi za FiO2 > 0.40 (B2).
4. Poraktant alfa u inicijalnoj dozi od 200 mg/kg je bolji od 100 mg/kg poraktanta alfa ili beraktanta za
terapiju spašavanja (A1).
5. Razmotriti upotrebu INSURE tehnike za novorođenčad koja nemaju uspeha na CPAP-u (A2).
11
6. LISA ili MIST se mogu koristiti kao alternativa INSURE tehnici kod novorođenčadi koja spontano dišu
(B2).
7. Drugu, a ponekad i treću dozu surfaktanta treba dati ukoliko postoji aktuelan dokaz RDS-a, kao što su
uporna potreba za kiseonikom i potreba za mehaničkom ventilacijom M (A1).
Dodatna suplementacija kiseonika posle stabilizacije
Tokom poslednje decenije uložen je ogroman napor da se utvrdi optimalna ciljana saturacija
kiseonikom za pretereminsku novorođenčad, usmeren na ravnotežu između izbegavanja negativnih
efekata od prekomerne izloženosti kiseoniku, kao što je retinopatija prematuriteta (ROP), i potencijalnih
negativnih efekata produžene niskostepene hipoksije, kao što su povećan mortalitet, pojava nekrotizirajući
enterokolitisa (NEC) ili štetan neurorazvojni ishod. Uspostavljena je NeOProM saradnja (Neonatal
Oxygenation Prospective Meta-analysis Collaboration) kako bi se omogućilo korišćenje rezultata 5 velikih
randomizovanih kliničkih studija sličnog programa ispitivanja, iz različitih delova sveta, u prospektivnoj
meta-analizi radi boljeg otkrivanja relativno malih, ali značajnih razlika u ishodu lečenja [67]. Svako
ispitivanje je bilo planirano da proceni efekat ciljane saturacije u nižem opsegu (85-89% u poređenju sa
višim opsegom (91-95%) sa slepom probom obezbeđenom pomoću oksimetara. SUPPORT studija iz SAD,
prva koja je završena, pokazala je da je ciljna grupa sa niskom saturacijom imala prepolovljenje stope
retinopatije prematuriteta (ROP) kod preživelih, ali i zabrinjavajući porast mortaliteta od 4% [68]. Na
zahtev komiteta za nadzor podataka o bezbednosti, sprovedena je preliminarna meta analiza u kojoj su se
podaci iz ove studije kombinovali sa podacima iz BOOST-II studije Velike Britanije i Australije koji su u to
vreme bili prikupljeni. To je potvrdilo ekscesni mortalitet kod ciljanih nižih saturacija, pa je dalje praćenje
zaustavljen u Velikoj Britaniji i Australiji sa Novim Zelandom [69]. U međuvremenu objavljena je kanadska
COT studija (Canadian Oxygen trial) koja izveštava da nema značajne razlike u smrtnosti niti značajnoj
neurološkoj nesposobnosti, niti bilo kakve značajne razlike u stopi ROP-a [70]. Nedavno su objavljeni
rezultati kombinovane analize BOOST-II studije iz Velike Britanije i Australije sa Novim Zelandom koji su
pokazali povećan mortalitet u ciljanoj grupi sa niskom saturacijom [71]. Meta-analiza svih raspoloživih
podataka u 2014. godini je dodatno doprinela neizvesnosti oko idealne ciljane saturacije. Kombinovanje
podataka iz 5 studija pokazalo je da nema razlike u smrtnom ishodu ili invaliditetu u 24. mesecu, nema
razlike u mortalitetu u 24. mesecu, ali ima porasta mortaliteta pre otpuštanja iz bolnice u grupi sa
primenjivanim nižim koncentracijama kiseonika [72]. Stopa ROP-a je bila slična u obe grupe, iako je bilo
više nekrotizirajućih enterokolitisa (NEC) u grupi sa nižom saturacijom [72]. U 2016. godini najsavremenija
NeOProM meta analiza potvrdila je da je donji ciljni opseg (85-89% udružen sa značajno povećanim
rizikom od smrti, ali nije bilo razlike između 2 ciljna opsega u pogledu invaliditeta u 18. ili 24. mesecu [73].
Takođe, niži ciljni opseg nije smanjio bronhopulmonalnu displaziju (BPD) ili ozbiljna oštećenje vida, ali je
povećao rizik od NEC-a koji zahteva operaciju ili izaziva smrt [73]. Trenutno najbolji dokazi ukazuju da je
razumno preporučiti ciljanje saturacije između 90 i 94% pre nego na niže, mada i dalje ostaje velika
neizvesnosti koja su idealni ciljevi saturacije.
12
Mogućnost održavanja saturacije u okviru unapred definisanog cilja, može takođe biti važna. Postoji
tenzija između suženijih alarmnih limita, koji povećavaju alarmnu učestalost, zamor medicinskih sestara, i
mogućnost širih kolebanja saturacije, i širih limita koji mogu izložiti novorođenčad potencijalno dužim
vremenskim periodima izvan željenog opsega [74]. Čak i u najboljim jedinicama mnogo novorođenčadi
provodi mnogo vremena izvan ciljanog raspona, češće hiperoksičnog nego hipoksičnog [75, 76].
Sekundarna analiza podataka iz COT studije pokazala je povezanost produženih epizoda hipoksemije
(saturacija <80% za >1 min) sa kasnijim smrtnim ishodom ili sporednim neurorazvojnim ishodom [77].
Servo-kontrolisani algoritmi isporuke kiseonika pokazali su se obećavajućim u pogledu očuvanja
novorođenčadi unutar ciljanog raspona proporcionalno duže vremena. Međutim, do danas nisu rađene
studije koje bi pokazale da li time može da se poboljša ishod [78].
Preporuke
1. Kod prevremeno rođene novorođenčadi koja primaju kiseonik, saturacija treba da se održava između 90 i 95% (B2). 2. Da bi se ovo postiglo, preporučuju se limiti alarma od 89 do 95% (D2).
Neinvazivna respiratorna podrška
Neinvazivna respiratorna podrška se smatra optimalnom metodom za pružanje pomoći
prevremeno rođenoj novorođenčadi koja imaju problem sa disanjem. Ona obuhvata CPAP (kontinuirani
pozitivni pritisak u disajnim putevima), razne tipove ventilacije kroz meke nazalne produžetke ili maske
koje se zajedno nazivaju „nazalna intermitentna ventilacija pozitivnim pritiskom“(NIPP ) i navlaženi
kiseonik koji se isporučuje nazalnom kanilom visokog protoka (high flow (HF)). Ove metode se danas
koriste kad god je moguće kao zamena za mehaničku ventilaciju jer manje oštećuju pluća. Neinvazivne
metode su se tradicionalno koristile za skidanje sa mehaničke ventilacije (MV) putem endotrahealnog
tubusa, i u početku je CPAP bio glavna metoda koja se primenjivala, sa ranim randomizovanim studijama
koje su pokazivale smanjenje potrebe za reintubacijom ukoliko je CPAP korišćen umesto maske sa
balonom. [79]. U novije vreme pokazalo se da je inicijacija CPAP-a od rođenja bolja za sprečavanje povrede
pluća od rutinske intubacije za stabilizaciju ili profilaktičke terapije surfaktantom, iako je važno da se
pokuša odrediti kada nije dovoljna samo primena CPAP-a [80]. CPAP uređaji obezbeđuju protok gasa pod
kontrolisanim pritiskom koji se isporučuje u nos preko priključaka koji prijanjaju na lice. Promenljiv pritisak
poseduje nekoliko teorijskih benefita, kao što su obezbeđenje prolaznosti gornjih disajnih puteva,
održavanje ekspanzije pluća i sprečavanje alveolarnog kolapsa, čime se olakšava otpuštanje endogenog
surfaktanta [81]. Izgleda da nema razlike u rezultatita u zavisnosti od toga koji se uređaj koristi za isporuku
CPAP pritiska, ali povezivanje sa pacijentom može biti značajno [82]. Upotreba kratkog faringealnog tubusa
u porođajnoj sali je razumna alternativa za CPAP masku za lice jer se tako oslobađaju ruke za vreme rane
stabilizacije [43]. Na NICU odeljenjima, kratke binazalne kanile su bolje od pojedinačnih kanila, iako je
jedna manja studija pokazala da nazalne maske mogu da budu najbolji priključak za uspeh CPAP-a [83]. Svi
ovi priključci treba da se primene čvrsto pritisnuti na lice, ali nose rizik od izazivanja facijalne distorzije i
nazalne traume.
13
“Bilevel” CPAP uređaj je još jedna varijanta CPAP-a, ili NIPPV-a (neinvazivne ventilacije pozitivnim
pritiskom), kod koje se koriste male razlike pritiska između inspiratorne i ekspiratorne faze. Oni se obično
isporučuju kroz drajver uređaje za protok CPAP-a i generišu inspiratorni pritisak niskog pika od oko 9-11 cm
H2O koji se može sinhronizovati pomoću transduktera abdominalnog pritiska. Nejasno je da li se to
izjednačava sa promenama u disajnom volumenu ili je to jednostavno ukupno povećanje na CPAP nivou.
Iako je sve popularniji, nema mnogo dokaza o bilo kakvoj značajnu prednost nad CPAP-om [84, 85].
NIPP se takođe koristi kao prva ili druga linija respiratorne podrške na mnogim odelenjima, sa
konvencionalnim respiratorima koji se koriste za isporuku pika inspiratornog pritiska, sličnim onima na
mehaničkoj ventilaciji (MV), sa ili bez sinhronizacije, ali kroz nazalne kanile [86]. NIPPV smanjuje neuspeh
od ekstubacije, ali nije dosledno koristan za smanjenje BPD-a [87]. U ispitivanjima u kojima je NIPPV bio
najuspešniji, korišćena je sinhronizacija udahnutog pritiska isporučena preko signala iz abdominalne
“Graseby” kapsule. Ovi respiratori nisu šire dostupni, a isporuka efikasne sinhronizacije korišćenjem
senzora za protok predstavlja izazov usled velikih curenja u toku CPAP-a, a nejasno je da li je
nesinhronizovani NIPPV efikasan [86, 87]. NIPPV studija je bila jedno veliko internacionalno multicentrično
randomizovano ispitivanje, zamišljeno da se ispita uticaj na ishod bronhopulmonalne displazije (BPD), a u
kojoj je bilo obuhvaćeno 1.009 novorođenčadi sa telesnom težinom na rođenju <1,000 g, bez
specifikovanja načina isporuke NIPPV. To ispitivanje je pokazalo da nema razlike između novorođenčadi
randomizovane za NIPPV-u u poređenju sa CPAP-om [88]. Planirana sekundarna analiza podataka iz NIPPV
studije takođe pokazuje da nema razlike u stopi BPD-a ili smrtnom ishodu kada se uporede novorođenčadi
koji su dobili NIPPV u odnosu na “bilevel” CPAP [89]. Potrebna su dalja istraživanja da bi se utvrdio najbolji
način dostavljanja NIPP -a i populacija koja bi imala najviše koristi od nje.
Nakon smernica iz 2013. god, korišćenje zagrejanog navlaženog HF kao alternative CPAP-u poraslo
je po popularnosti. Nedavna meta-analiza 15 studija u kojima je obavljeno poređenje HF sa drugim
modovima neinvazivne respiratorne podrške ponovo je uverljivo pokazala ekvivalentnu stopu neuspeha
lečenja kod novorođenčadi koja se skida sa MV-a i sličnu stopu BPD-a, mada i dalje postoji relativno malo
podataka za ekstremno prevremeno rođenu novorođenčad, i široke intervale pouzdanosti i heterogenosti
u vezi sa ekvivalentom za "neuspeh lečenja” [90]. Potencijalno, mehanizam od koristi može biti potpuno
ispiranje (wash-out) ugljen dioksida iz nazofaringealnog prostora; međutim, kod veće stope protoka postoji
i element nekvantifikovanog dodatnog CPAP-a. Obično se koristi brzina protoka od 4.0-8.0 l/min, sa
odvikavanjem od brzine protoka klinički određene preko nivoa FiO2 koji ostaju niski, i procenom funkcije
disanja. HF se još uvek proučava kao primarni način respiratorne podrške u porođajnoj sali [91], a očekuju
se i rezultati velikih studija u kojima se HF poredi sa CPAP-om [92].
14
Preporuke
1. CPAP treba započeti od rođenja kod sve novorođenčadi sa rizikom od RDS-a, kao što su ona <30 nedelja
gestacije kojima nije potrebna intubacija za stabilizaciju (A1).
2. Sistem koji isporučuje CPAP-a je od male važnosti. Međutim, povezivanje treba da bude na kratke
binazalne kanile ili masku, a treba da bude primenjen startni pritisak od oko 6-8 cm H2O (A2). Nivo CPAP-a
se onda može individualizovati zavisno od kliničkog stanja, oksigenacije i perfuzije (D2).
3. CPAP sa ranom primenom surfaktanta (terapija spašavanja treba da se smatra optimalim tretmanom
kod novorođenčadi sa RDS-om (A1).
4. Sinhronizovani NIPPV, ako se isporučuje putem ventilatora pre nego “bilevel” CPAP uređaj, može da
smanji rizik od neuspeha ekstubacije, ali ne mora da ponudi dugoročnu prednost, kao što je redukcija BDP-
a (B2).
5. HF se može upotrebiti kao alternativa CPAP-u kod neke novorođenčadi u fazi odvikavanja (B2).
Strategije za mehaničku ventilaciju
Uprkos najboljim namerama da se tretman prevremeno rođene novorođenčadi obavlja na
neinvazivnoj respiratornoj podršci radi zaštite pluća, kod oko polovine ekstremno prevremeno rođene
novorođenčadi sa RDS-om neće biti uspeha, pa će biti potrebna podrška mehaničkom ventilacijom (MV)
kroz endotrahealni tubus [93]. Cilj MV-a je da obezbedi zadovoljavajuću razmenu gasova u krvi sa
minimalnim rizikom od povrede pluća, hipokapnije i cirkulatornih poremećaja. Princip MV-a je da pomoću
inflacije prorade delovi atelektatičkih pluća i da se volumen pluća dovede do optimuma potrebnog za
ravnomernu distribuciju disajnog volumena pri pritisku tako nivelisanom da spreči atelektazu i prekomernu
inflaciju sa minimalnim zahtevom za kiseonikom. Prevelika inflacija povećava rizik od “airleak”-a (curenja
vazduha), kao što su pneumotoraks i pulmonarni intersticijalni emfizem. Međutim, ventilacija pod suviše
niskim pritiskom, izaziva rizik da neki delovi pluća prilikom ekspiracije budu atelektatični, što može
rezultirati inflamacijom. Moderni neonatalni respiratori su različitih principa rada, kao što su najčešće
ventilacija sa limitiranim pritiskom (PLV) i ventilacija ciljanim volumenom (VTV). Iako su modeli sa
limitiranim pritiskom relativno jednostavni za rukovanje i omogućavaju ventilaciju čak i u prisustvu većih
curenja iz endotrahealnog tubusa, disajni volumen se može opasno povećati za vreme brzog poboljšanja
plućne komplianse posle klirensa fluida iz pluća ili primene surfaktanata. Prekomerno visok disajni
volumen oštećuje pluća i vodi ka hipokapniji koja kasnije može izazvati povrede u mozgu, kao što su
periventrikularna leukomalacija ili intraventirkularna hemoragija [94, 95]. Suprotno tome, neadekvatno
nizak disajni volumen, koji se može javiti nakon smanjenja plućne komplianse, izaziva neravnomernu
distribuciju disajnog volumena, otežava funkciju disanja, izaziva agitaciju novorođenčadi i hiperkapniju.
Ventilacija ciljanim volumenom (VTV) omogućava kliničarima da, uz poboljšanje plućne komplianse, obave
ventilaciju sa manje varijabilnim disajnim volumenom i pravovremeno odvikavanjem od pritiska. Postoje
različiti načini regulacije T , kao što su inspiratorni pritisak, podešavanje protoka ili vremena, ali je
konačni rezultat svih ovih algoritama, veća stabilnost disajnog volumena. VTV u poređenju sa PL može da
smanji BPD ili smrtni ishod i intraventrikularnu hemoragiju, kao i da skrati vreme na mehaničkoj ventilaciji
15
(MV) [96, 97]. I početni disajni volumen od oko 5 ml/kg kod VTV-a, i procenjeni pik inspiratornog pritiska
prema opservaciji pokretanja grudnog koša kod PLV-a, ponekad moraju da se prilagode sopstvenim
respiratornim naporima novorođenčadi i proceni razmene gasova. Potrebni disajni volumen ponekad mora
da se poveća proporcionalno povećanju postnatalne starosti ukoliko novorođenče ostane na ventilaciji
[98]. Otvorena pluća se postižu postavljanjem odgovarajućeg pozitivnog krajnjeg ekspiratornog pritiska
(PEEP), a on se mora podesiti prema biofizičkim svojstvima pluća [99]. Da bi se našao optimum PEEP-a na
konvencionalnoj ventilaciji, potrebno je proceniti svaku značajnu promenu PEEP-a pomoću odgovora na
nivou FiO2 i CO2. Plućna kompliansa je veoma dinamična tokom tretmana RDS-a, naročito posle terapije
surfaktantom, i za pojedinu novorođenčad je neophodan brzo prilagođavanje respiratora.
Kada je potreban visok pritisak da bi se postigla adekvatna inflacija pluća, visoko frekventna
oscilatorna ventilacija (HFO može biti razumna alternativa M -u. HFOV dozvoljava razmenu gasova sa
vrlo niskim disajnim volumenom koji se isporučuje po vrlo brzoj stopi u pluća koja se održavaju otvorenim
na optimalnoj inflaciji pomoću kontinuiranog distendiranog pritiska. Optimalni kontinuirani distendirani
pritisak na HFOV-u iznosi oko 1–2cm H2O iznad pritiska zatvaranja koji se identifikuje na osnovu pogoršanja
oksigenacije za vreme postepenog smanjenja pritiska u vazdušnim putevima posle oporavka pluća [100].
Nedavno zanovljena meta-analiza randomizovanih kliničkih studija (RCTs u kojima se poredila HFOV sa
konvencionalnom PLV, pokazala je malo nekonzistentno smanjenje bronhopulmonalne displazije (BPD) u
grupi na HFOV-u. Međutim, ova korist je umanjena povećanjem ”curenja vazduha” u grupi na HFOV-u
[101]. Iako u većini studija nije bilo nikakve razlike u neurorazvojnom ishodu, jedno novije dugoročno
praćenje u okviru RCT-a pokazalo je bolju funkciju malih vazdušnih puteva sa 11-14 godina starosti kod
novorođenčadi prvobitno lečene na HFOV-u [102]. Koja god metoda da bude prihvaćena kao standard u
okviru pojedinačnog odeljenja, važno je da svi zaposleni budu upoznati sa njegovom upotrebom.
Na prekomernu distenziju pluća treba posumnjati ako dođe do pogoršanja kod novorođenčadi na
MV posle primene surfaktanta, ili u bilo koje vreme kada srednji pritisak u vazdušnim putevima prati
rastuća potreba za kiseonikom. Tokom ventilacije treba izbegavati hipokapniju i izraženu hiperkapniju jer
su povezane sa rizikom od BPD-a, periventrikularne leukomalacije (PVL) i intraventrikularne hemoragije, a
metode za kontinuirano određivanje CO2 mogu pomoći kod započinjanja ventilacije. Kada se postigne
zadovoljavajuća razmena gasova u krvi, a prisutno je spontano disanje, treba odmah započeti odvikavanje
od ventilacije. VTV metoda omogućava automatsko odvikavanje pomoću redukcije pika inspiratornog
pritiska u pravo vreme kada se poboljša kompliansa. Nekoj novorođenčadi je potrebna vrlo kratkotrajna
ventilacija. Kod novorođenčadi sa RDS-om dolazi do brzog poboljšanja posle terapije surfaktantom, pa se
parametri na respiratoru mogu brzo prilagoditi nižim vrednostima sa ciljem brzog pokušaja ekstubacije i
primene CPAP-a. Preporučuje se rana ekstubacija čak i kod novorođenčadi sa ekstremno malom telesnom
masom, pod uslovom kliničke bezbednosti i ako imaju prihvatljive vrednosti gasova u krvi na respiratoru
koji je podešen na niske vrednosti [103]. Ekstubacija može biti uspešna pri pritisku od 7-8 cm H2O srednjeg
arterijskog pritiska na konvencionalnim modovima, i od 8-9 cm H2O kontinuiranog distendiranog pritiska
na HFOV-u. Održavanjem veoma prevremeno rođene novorođenčadi stabilnim duže vremena na nisko-
16
protočnoj M ne dolazi do poboljšanja šanse za uspešnu ekstubaciju [104]. Ekstubiranje i prelazak na CPAP
sa relativo višim nivoom pritiska od 7-9 cm H2O, povećava šansu za uspeh po isključivanju ventilacije [105].
Nekoliko strategija se specifično primenjuje za poboljšanje uspeha neinvazivne ventilacije i
skraćenje trajanja M , uključujući kofeinsku terapiju, dopuštenu hiperkapniju i postnatalnu upotrebu
kortikosteroida.
Kofeinska terapija
Počev od smernica objavljenih 2010. god, kofeinska terapija je preporučena kao bitan deo
respiratornog zbrinjavanja novorođenčadi [3]. U okviru studije “Caffeine for Apnea of Prematurity” (CAP)
pokazalo se da kofein olakšava raniju ekstubaciju uz značajnu redukciju BPD-a, a praćenje u 18. mesecu je
pokazalo smanjenje neuro-invaliditeta [106, 107].
Kofein se veoma mnogo preporučuje kod novorođenčadi sa RDS-om koji se skidaju sa ventilacije,
kao i kod novorođenčadi na neinvazivnoj podršci radi smanjenja rizika od apnee, iako je to manje
zasnovano na dokazima, jer je u CAP studiji bilo uključeno relativno malo novorođenčadi koja su bila
lečena profilaktički. Nedavno je urađeno nekoliko velikih kohort studija u kojima se više podržava ranija
nego kasnija upotreba kofeina u pogledu poboljšanja ishoda, kao što je to BPD [108–110]. Iako se ova veza
ne može definisati kao uzrok i posledica, izgleda razumljivo da se u nedostatku randomizovanih studija i
dobrih dokaza o bezbednosti, kofein preporuči za rutinsku upotrebu kao deo strategije svođenja na
minimum potrebe za mehaničkom ventilacijom (M . Standardna doza kofein citrata iznosi 20 mg/kg kao
udarna doza i 5-10 mg/kg kao dnevna doza održavanja. U nekim studijama se ukazuju da dupliranje ovih
doza može dodatno da smanji rizik od neuspeha ekstubacije, iako je tahikardija češća [111, 112].
Dopuštena hiperkapnija
U smernicama objavljenim 2013. godine, umerena hiperkapnija se smatrala podnošljivom tokom
skidanja sa MV-a, pod uslovom da su pH vrednosti prihvatljive (iznad 7.22) da bi se skratilo vreme
provedeno na MV [113]. U novije vreme, post hoc analiza podataka iz SUPPORT studije pokazala je vezu
između visokog PaCO2 i rizika od smrti, intraventrikularne hemoragije, BPD-a i lošeg neurorazvojnog
ishoda, što ponovo osvetljava potrebu dalje procene idealnih ciljeva PaCO2 [95]. U studiji PHELBI izvršeno je
randomizovanje ventilisane prevremeno rođene novorođenčadi <29 nedelja gestacije i <1.000 g telesne
mase na rođenju na dva ciljna nivoa PaCO2 za prvih 14 dana ventilacije, visok nivo od oko 10 kPa, a nizak
nivo oko 8 kPa [114]. Ova studija je rano prekinuta, a analiza je urađena na 359 od planiranih 1.534
novorođenčadi. Nije bilo razlike u primarnom ishodu smrti ili BPD-a, sa trendom lošijih rezultata u ciljnoj
grupi sa višim PaCO2, uključujući povećanu učestalost NEC-a kod novorođenčadi sa ekstremno malom
telesnom masom i većeg broja smrtnih ishoda ili BPD-a kod novorođenčadi sa inicijalnom teškom bolešću
17
pluća u ovoj ciljnoj grupi. Tolerisanje umerene hiperkapnije u nivou niske ciljne grupe PHELBI studije
izgleda razumljivo.
Postnatalni kortikosteroidi
Jedan od ključnih ciljeva lečenja RDS-a je povećanje preživljavanja sa sprečavanjem BPD-a, pa iako
je terapija BPD-a van domena ovog izdanja smernica, treba razmotriti strategije kojima može da se smanji
pojava inflamacije pluća u akutnoj fazi RDS-a i potencijalno ograniči trajanje na MV-u. Postnatalno davanje
deksametazona smanjuje BPD, ali je njegova upotreba drastično opadala kada je bio u vezi sa povećanim
rizikom od cerebralne paralize [115]. Međutim, BPD je takođe povezan sa sporednim neurološkim
ishodom, pa što je veći rizik od BPD-a, to će biti veća potencijalna korist od postnatalno date doze
kortikosteroida [116]. Mala doza deksametazona (<0,2 mg/kg dnevno) trenutno se preporučuje kod
novorođenčadi koja su ostala zavisna od respiratora posle 1-2 nedelje starosti [117]. U toku je rad na
utvrđivanju da li su još manje doze deksametazona efikasne [118]. Mala doza hidrokortizona ima
sposobnost da smanji BPD, ali su i ovde potrebni podaci dugoročnog praćenja da bi se terapija mogla
rutinski preporučiti [119]. Inhalacioni budesonid se čini očiglednom logičnom alternativom sistemskim
kortikosteroidima, a jedna velika randomizovana kontrolisana studija potvrdila je nedavno da profilaktički
inhaliran budesonid smanjuje i uporni duktus arteriozus (PDA) i BPD [120]. Uočen je trend ka povećanju
mortaliteta tretirane novorođenčadi, a dugoročno razvojno praćenje nije još uvek dostupno. Dodavanje
budesonida preparatima prirodnog surfaktanta može isto tako da smanji inflamaciju pluća prevremeno
rođene novorođenčadi na ventilaciji i rizik od BPD-a, mada treba da se dodatno verifikuje kroz
randomizovane multicentrične studije [121].
Preporuke
1. Nakon stabilizacije, treba koristiti mehaničku ventilaciju (MV) kod novorođenčadi sa RDS-om kada druge
metode respiratorne podrške ne uspevaju (A1). Trajanje MV treba svesti na minimum (B2).
2. Treba primeniti ventilaciju ciljanim disajnim volumenom jer se na taj način skraćuje trajanje ventilacije i
smanjuje učestalost BPD-a i intraventrikularne hemoragije (A1).
3. Izbegavati hipokapniju (A1) kao i jaku hiperkapniju (C2 jer su povezane sa povećanim rizikom od
oštećenja mozga. Kod odvajanja sa MV-a, može se tolerisati blag stepen hiperkapnije, pod uslovom da
vrednost pH ostane iznad 7.22 (B2).
4. Kofein treba koristiti za olakšavanje odvajanja sa MV (A1). Ranu primenu kofeina treba razmotriti kod
novorođenčadi sa visokim rizikom od potrebe za MV, kao što su novorođenčad mase <1,250 g na rođenju,
a koja se održavaju na neinvazivnoj respiratornoj podršci (C1).
5. Kratku snižavajuću kuru malih ili vrlo malih doza deksametazona treba razmotriti za olakšanje
ekstubacije kod novorođenčadi koja ostaju na M duže od 1-2 nedelje (A2).
6. Inhalacioni kortikosteroidi se ne mogu preporučiti za rutinsku upotrebu za smanjenje BPD-a dok ne bude
dostupno više podataka o njihovoj bezbednosti.
18
Praćenje i suportivna nega
Da bi se postigao najbolji ishod kod prevremeno rođene novorođenčadi sa RDS-om, bitno je da
dobiju optimalnu suportivnu negu, uz nadzor fizioloških varijabila i odgovarajućih odgovora. Izuzetno je
važna sposobnost održavanja telesne temperature od rođenja. Pulsna oksimetrija i eventualni EKG
monitoring od rođenja pružaju brzu informaciju o odgovorima na stabilizaciju [122]. U okviru NICU-
odeljenja treba da bude dostupna kontinuirana pulsna oksimetrija, EKG monitoring kao i praćenje
vrednosti PaCO2. Detekcija izdahnutog CO2 može da obezbedi pravilno postavljanje endotrahealnog
tubusa, a kontinuirano merenje krajnjeg-disajnog CO2 takođe pruža korisne informacije pokazivanjem
trenda razmene gasova. Umbilikalna ili radijalna arterijska kanulacija indikovana je ako se predviđa
potreba redovne analize gasova u krvi. Praćenje transkutanog kiseonika i CO2 takođe se koristi u pristupu
kontinuiranim informacijama o trendu, ali može uzrokovati povredu kože [123]. Metode praćenja
cerebralne oksigenacije takođe su dostupne i one imaju potencijal da upućuju kliničare ka optimalnom
cerebralnom protoku krvi, mada klinička korist još uvek nije jasno identifikovana [124]. Neophodna je
laboratorijska podrška da bi se omogućio blisko praćenje serumskih elektrolita i hematoloških vrednosti,
idealno bi bilo koristiti tehniku mikrouzorkovanja. Krvni pritisak treba meriti putem postojećih arterijskih
linija ili alternativno korišćenjem dozvoljenih oscilometrijskih aparata. Od suštinskog je značaja da
radiološke usluge i portabl ultrazvuk takođe stalno budu dostupni jer se često koriste za potvrdu dijagnoze
RDS-a, isključenje “curenja vazduha” i za potvrdu tačno postavljenog endotrahealnog tubusa i centralnih
linija.
Kontrola telesne temperature
Održavanje normalne telesne temperature kod novorođenčadi sa RDS-om tokom stabilizacije i
nakon prijema je veoma važno. U najnovijim smernicama “International Liaison Committee on
Resuscitation” preporučuje se održavanje telesne temperature između 36,5 i 37,5° C, a da bi se kod
prevremeno rođene novorođenčadi to efikasno postiglo, predlaže se da se temperatura sredine u
porođajnoj sali održava iznad 25°C [28]. Inicijalna stabilizacija treba da se obavlja uvijanjem novorođenčeta
u polietilensku vreću pod grejnim telom [125]. Dodavanje egzotermnog dušeka može povećati rizik od
pregrevanja [126]. Zagrevanje i vlaženje gasova koji se koriste za stabilizaciju takođe može da poveća
temperaturu [127]. Posle stabilizacije, novorođenčad treba da se neguju u inkubatorima sa visokom
relativnom vlažnošću kako bi se smanjili neprimetni gubici vode. Servo-kontrolisani inkubatori sa
temperaturom kože podešenom na 36.5°C smanjuju neonatalni mortalitet [128]. Za novorođenačad sa
ekstremno malom telesnom masom treba inicijalno koristiti vlažnost od 60-80%, a smanjivati je sa
poboljšanjem integriteta kože jer održavanje visoke vlažnosti može da utiče na rast bakterija ili gljivica.
Smernice Svetske zdravstvene organizacije (WHO) podržavaju korišćenje metode kengur-majke (cangaroo)
kod stabilne novorođenčadi male telesne mase na rođenju kao način održavanja temperature i smanjenja
mortaliteta u siromašnijim sredinama, a nega “kengur-majka” sve više se koristi za održavanje telesne
19
temperature da bi se veza majke i novorođenčeta dovela do maksimuma, čak i kod novorođenčadi na MV-
u [129, 130].
Preporuke
1. Telesnu temperaturu treba sve vreme održavati između 36,5 i 37,5° C (C1).
Rana nadoknada tečnosti, temperaturna i nutriciona podrška
Tokom tranzicije posle rođenja važana je količina tečnosti u organizmu. Kod novorođenčadi sa
ekstremno malom telesnom masom vrlo je visok inicijalni transkutani gubitak vode, a voda i natrijum
prelaze iz intersticijalnog u intravaskularni odeljak. Obično se počinje davanjem tečnosti oko 70-80
ml/kg/dan, a zatim se količina individualno prilagođava prema balansu tečnosti, promenama telesne mase
i vrednostima serumskih elektrolita. U ranom postnatalnom dobu normalan je umereni gubitak telesne
mase. Restriktivniji režimi pružaju bolje rezultate od liberalnijih režima davanja tečnosti, u odnosu na
smanjenje perzistentnog duktus arteriozusa (PDA), nekrotizirajućeg enterokolitisa (NEC) i
bronhopulmonalne displazije (BPD) [131]. Odlaganje uvođenja suplementacije natrijuma za period posle
trećeg dana ili posle gubitka mase od 5%, takođe poboljšava ishod [132]. Ishrana treba da počne odmah po
stabilizaciji. Inicijalno je volumen enteralnog hranjenja ograničen, pa stoga treba primeniti parenteralnu