UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE INSTITUTO BIOMÉDICO DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGIA E PARASITOLOGIA PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO-SENSU EM MICROBIOLOGIA E PARASITOLOGIA APLICADAS CINTHYA FONSECA DOMINGUES ESTUDO DA DIVERSIDADE GENÉTICA DOS PARVOVÍRUS DE FELINOS DOMÉSTICOS DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO (2008-2017) Orientadora: Profa. Dra. Rita de Cássia Nasser Cubel Garcia Co-orientadora: Profa. Dra. Tatiana Xavier de Castro NITERÓI 2018
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ESTUDO DA DIVERSIDADE GENÉTICA DOS PARVOVÍRUS DE …§ão de Mestrado... · MEV Vírus da Enterite das martas (do inglês Mink Enteritis Virus) MgCl 2 Cloreto de magnésio min Minuto
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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
INSTITUTO BIOMÉDICO
DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGIA E PARASITOLOGIA
PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO-SENSU EM
MICROBIOLOGIA E PARASITOLOGIA APLICADAS
CINTHYA FONSECA DOMINGUES
ESTUDO DA DIVERSIDADE GENÉTICA DOS PARVOVÍRUS
DE FELINOS DOMÉSTICOS DO ESTADO
DO RIO DE JANEIRO (2008-2017)
Orientadora: Profa. Dra. Rita de Cássia Nasser Cubel Garcia
Co-orientadora: Profa. Dra. Tatiana Xavier de Castro
NITERÓI
2018
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CINTHYA FONSECA DOMINGUES
ESTUDO DA DIVERSIDADE GENÉTICA DOS PARVOVÍRUS DE FELINOS
DOMÉSTICOS DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO (2008-2017)
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Microbiologia e Parasitologia Aplicadas da Universidade Federal Fluminense, como requisito parcial para obtenção do Grau de Mestre em Microbiologia e Parasitologia.
Orientadora: Profa. Dra. Rita de Cássia Nasser Cubel Garcia
Coorientadora: Profa. Dra. Tatiana Xavier de Castro
Niterói, RJ
2018
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CINTHYA FONSECA DOMINGUES
ESTUDO DA DIVERSIDADE GENÉTICA DOS PARVOVÍRUS DE FELINOS
DOMÉSTICOS DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO (2008-2017)
Dissertação de mestrado apresentada ao curso de Pós-
Graduação Stricto Sensu em Microbiologia e Parasitologia
Aplicadas da Universidade Federal Fluminense, como
requisito parcial para obtenção do Grau de Mestre em
Microbiologia e Parasitologia.
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AGRADECIMENTOS
Em primeiro lugar gostaria de agradecer a Deus, pois sem ele não estaria
concluindo mais essa etapa da minha vida. Agradeço a Deus também pela força que
me deu durante esse percurso, a Ele toda honra e Toda Glória.
À minha família, namorado e amigos por todo o amor, carinho e compreensão
ao longo desta etapa da minha vida.
À minha orientadora, profa. Dra. Rita de Cássia Nasser Cubel Garcia pelo
apoio e presença marcante desde o início da minha carreira científica.
À minha querida coorientadora, profa. Dra. Tatiana Castro (Tati) por toda
paciência, carinho e atenção.
Aos grandes amigos e parceiros que conquistei durante o Mestrado (Joylson,
Juliana, Magda e Robson), sem dúvida vocês foram a melhor parte do mestrado pra
mim, jamais esquecerei nossos almoços e bate-papos na copa, amo todos vocês.
À todos as alunas de PIBIC que participaram junto comigo, seja nas coletas
ou nos experimentos (Ana Carolina, Sarah e Letícia).
Aos colegas de laboratório da UFF e aos professores da Disciplina de
Virologia pela ajuda e convivência durante a realização deste trabalho.
Ao Laboratório Multisuários de Microbiologia e Parasitologia, em especial ao
técnico André Victor Barbosa pela enorme ajuda que deu no sequenciamento das
minhas amostras.
Ao Curso de Pós-Graduação da Microbiologia e Parasitologia Aplicadas da
UFF.
À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES),
ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e
Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) pelo
auxílio financeiro durante a elaboração do projeto.
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RESUMO
O Parvovírus Felino (FPV) apresenta uma similaridade genômica de aproximadamente 98% com o Parvovírus Canino (CPV) o qual é considerado uma variante do FPV. As novas variantes de CPV (2a/2b/2c) adquiriram a habilidade de replicar em gatos e até o momento não existem evidências de que o CPV infecte gatos no Brasil. Este trabalho teve como objetivo analisar a diversidade genética das variantes de parvovírus circulantes em felinos domésticos com gastrenterite no Estado do Rio de Janeiro, no período de 2008-2017. Um total de 75 amostras fecais de gatos com até um ano de idade com diarreia foram testadas por PCR convencional e 30 foram positivas. Destas, 25 foram selecionadas para sequenciamento e análise filogenética. Outras 15 sequências de CPV detectadas em amostras de cães com diarreia, no mesmo período, também foram analisadas para comparação com as sequências de gatos deste estudo. Além disso, análises de sítios de seleção positiva e eventos de recombinação genética foram realizadas utilizando o Datamonkey e programas RDP4/Simplot, respectivamente. Para amplificar a sequência completa do gene que codifica a proteína de capsídeo VP2 (1755pb), a PCR convencional foi realizada com cinco diferentes pares de iniciadores, sendo três desenhados neste estudo. Pôde-se observar mudanças de nucleotídeos em 48 posições ao longo do fragmento amplificado, sendo 32 sinônimas e 16 não sinônimas. Com base nos aminoácidos importantes para definição do espectro de hospedeiro, oito sequências foram caracterizadas como FPV, sendo cinco “FPV clássicas e 16 como CPV (sete CPV-2a e nove CPV-2b). Uma sequência (RJ1085/11) não pode ser caracterizada, no entanto, apresentou nos resíduos 80, 93, 103, 300 e 323 aa típicos de CPV-2. Algumas sequências
felinas e caninas deste estudo apresentaram alterações nos resíduos 297 (SerAsn
e SerAla) e 324 (TyrLeu), esta última descrita pela primeira vez em gatos e estes sítios apresentaram sob seleção positiva. Na análise filogenética, as 25 sequências felinas formaram dois grandes clados, um contendo as oito sequências de FPV e outro com as 16 sequências de CPV. Entre os FPVs, as cinco sequências consideradas “FPV clássicas” formaram um clado separado das demais. As sequências caracterizadas como CPV (2a/2b/2c) deste estudo com alteração no resíduo Leu324, tanto de origem felina como canina formaram um clado separado das demais sequências de CPV. De acordo com a presença de aa característicos de
FPV ou CPV nas posições 564 (AsnSer) e 568 (AlaGly), pode-se observar subdivisão deste clado. A sequência RJ1085/11 que não pôde ser caracterizada (FPV/CPV), formou um clado próximo à sequências de CPV-2 (tipo antigo), e um potencial evento de recombinação foi identificado com a sequência protótipo de CPV-2 disponível no GenBanK (número de acesso M38245). Este estudo é a primeira descrição das novas variantes de CPV em gatos no Brasil, e nos faz refletir se este hospedeiro poderia atuar como reservatório ou fonte de novas variantes de parvovírus. Uma avaliação contínua e mais detalhada destes vírus possibilitará uma melhor compreensão dos mecanismos que impulsionam a evolução do FPV/CPV no Brasil e sua importância epidemiológica.
Palavras–chave: Parvovírus Felino (FPV), Parvovírus Canino (CPV), gatos, análise filogenética, Rio de Janeiro
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ABSTRACT
Feline parvovirus (FPV) and canine parvovirus (CPV) are over 98% identical in their DNA sequences and CPV is clearly a host range variant of FPV. The new variants of CPV (2a/2b/2c) have gained the ability to infect and replicate in cats. Until now, there have been no reports of CPV infection in cats in Brazil. The purpose of this study was to evaluate the genetic diversity in the VP2 gene of parvovirus strains circulating in domestic cats in Rio de Janeiro State in the period of 2008-2017. A total of 75 fecal samples, collected from up to one year old cats with diarrhea, were screened for the presence of parvovirus by conventional PCR. Parvovirus DNA was detected in 30 samples and 25 were chosen for sequence and phylogenetic analysis. In addition, 15 CPV sequences obtained from fecal samples of diarrheic during the study period were also analyzed. To detect positive selection at amino acid sites as well the occurrence of possible recombination events, Datamonkey and RDP4/Simplot programs were used, respectively. For sequence analysis, five different primer pairs that amplify fragments encompassing the entire VP2 gene sequence (1755bp), which three was specifically designed for this study, were used. Considering all the nucleotide changes encountered in the VP2 sequences, 32 were synonymous and 16 were non-synonymous substitutions. Analysis of the deduced amino acid (aa) residues at critical positions that determine feline/canine host range allowed the identification of the parvoviruses: eight sequences were FPV, five of which were named “classical FPV”, while 16 were CPV (seven CPV-2a and nine CPV-2b). A single sequence (RJ1085/11) with aa changes characteristic of CPV at positions 80, 93, 103, 300 and 323 could not be classified. Non-synonymous substitutions were
found at residues 297 (SerAsn e SerAla) and 324 (TyrLeu), the latter had not been found in cats yet and these sites presented with positive selection. The phylogenetic tree revealed two well-supported clades: one containing the eight FPV and the other comprising the 16 CPV sequences. Inside the FPV clade, the five “classical FPV” sequences formed a separated group. The CPV (2a/2b/2c) sequences from cats and dogs containing the 324Leu non-synonymous mutation formed an individual subgroup within the CPV clade. According to the aa changes at
residues 564 (AsnSer) and 568 (AlaGly), a subdivision inside this 324 Leu subgroup could be observed. The strain RJ1085/11 was an outlier between the two main clades and was closely related to the old CPV-2 strains. A potential recombinant event between RJ1085/11 and the CPV-2 reference strain available in GenBank (accession number M38245) was identified. This is the first report of CPV-2a/2b in domestic cats in Brazil, and raises the question if cats may act as a reservoir or could potentially be a risk factor for infecting other dogs and cats with parvoviruses. Given the results obtained in our current study, the continuous surveillance of parvoviruses will help to elucidate the mechanisms that drive FPV/CPV evolution in Brazil and its epidemiological importance. Key words: feline parvovirus, canine parvovirus, cats, phylogenetic analysis, Rio de Janeiro
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LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS
µg Micrograma
µl Microlitros
µM Micromolar
% Porcentagem
Å Angstrons
aa Aminoácidos
AS Ácido siálico
ß barrel-motif
BLAST Basic Local Aligment Search Tool
BFPV Parvovírus da raposa azul do ártico (do inglês blue fox parvovirus)
Ca2+ Cálcio
CCoV Coronavírus Canino
cDNA DNA complementar (do inglês complementary DNA)
CPV Parvovírus canino
CRFK Células de rim de gato (do inglês Crandell-Rees Feline Kidney)
DNA Ácido desoxirribonucleico (do inglês deoxyribose nucleic acid)
dsDNA DNA fita simples (do inglês double strand DNA)
DTT Ditiotreitol (do inglês dithiothreitol)
DXTP Deoxinucleotídeo
EDTA Ácido etilenodiamino tetra-acético (do inglês Ethylenediamine
LMMP Laboratório Multiusuário de Microbiologia e Parasitologia
M Molar
MAbs Anticorpos monoclonais
ME Microscopia eletrônica
MEME Mixed Effects Model of Episodic Diversifying Selection
MEV Vírus da Enterite das martas (do inglês Mink Enteritis Virus)
MgCl2 Cloreto de magnésio
min Minuto
mL Mililitro
mRNA RNA mensageiro (do inglês messenger RNA)
NCBI National Center for Biotechnology Information
ng Nanograma
nm Nanômetros
NS1/ NS2 Proteínas não estruturais 1 e 2
nt Nucleotídeo
ºC Graus Celsius
ORF Sequências abertas de leitura (do inglês Open Reading Frames)
pb Pares de base
PCR Reação em cadeia pela polimerase (do inglês Polimerase Chain
Reaction)
pH Potencial hidrogeniônico
PI Pós- infecção
pmol Picomol
qPCR PCR em tempo real (do inglês quantitative real-time PCR)
RPV Parvovírus dos mãos-peladas (do inglês Raccoon parvovirus)
RDP Recombination Detection Program
RdRp
RNA polimerase RNA dependente (do inglês RNA-dependent RNA
polymerase dependent RNA)
RNA Ácido ribonucleico (do inglês ribonucleic acid)
rpm Rotações por minuto
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RT-PCR Reação em cadeia pela polimerase precedida de transcrição reversa
(do inglês Reverse Transcription- Polymerase Chain Reaction)
Rev Reverso (do inglês Reverse)
SRD Sem raça definida
ssDNA DNA simples fita (do inglês single strand DNA)
ssRNA RNA simples fita (do inglês single strand RNA)
TCID50 Dose Infecciosa Média em cultura de tecido
TBE Tampão Tris/ácido bórico/EDTA
Tf Transferrina
TfR Receptor de transferrina tipo-1
Tm Temperatura de Melting
TRIS Tris (hidroximetil) aminometano
VP1/VP2 Proteínas do capsídeo viral 1 e 2
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LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Fig. 1 Fotomicrografia eletrônica de partículas de parvovírus canino em
amostra fecal de um cão com gastrenterite, p.21.
Fig. 2 (A)Estrutura do capsídeo do CPV determinada por cristalografia de raio-X mostrando as quatro regiões morfológicas do capsídeo (B) Estrutura tridimensional do capsídeo do CPV, p.22.
Fig. 3 Proteína de capsídeo do CPV, p.23.
Fig. 4 Organização genômica e mapa de transcrição do parvovírus canino, p.24.
Fig. 5 Esquema do ciclo replicativo dos parvovírus, p.26.
Fig. 6 (A)Inclusões nucleares em células (CRFK) infectadas com FPV; (B) Imunofluorescências nuclear de células infectadas (CRFK) com FPV, p.27.
Fig. 7 Relação filogenética entre os parvovírus de carnívoros baseada no gene que codifica para a proteína de capsídeo VP2, p.31.
Fig. 8 Representação de uma unidade do capsídeo viral mostrando as posições dos resíduos que alteraram durante a evolução do parvovírus canino (CPV), p.32.
Fig. 9 Esquema da patogenia da infecção pelo FPV, p.38.
Fig. 10
Localização da sequência dos iniciadores de cadeia utilizados na detecção do genoma e caracterização molecular dos parvovírus, p.48.
Fig. 11 Fluxograma das amostras positivas para parvovírus submetidas ao sequenciamento genômico, p.52.
Fig. 12 Imagem da estrutura da VP2 do CPV mostrando em vermelho a região de α-hélice, em amarelo a região β-pregueada e verde a região hipervariável “Loops”, p. 66.
Fig.13 (A)Imagem da estrutura do Loop 3 com destaque em azul para região do aa 297 (Ser), mostrando através do círculo azul sua proximidade ao resíduo 300, importante na definição do espectro hospedeiro felino-canino (B) Região do Loop 3 e em laranja a região 297 após a mutação para Asn, mostrando através do círculo sua proximidade ao resíduo 300, p.66. .
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Fig.14 (A)Região do Loop 3 e em rosa a região 324 sem a mutação (Tyr),
evidenciando a formação do anel aromático e no círculo (rosa) mostrando sua proximidade ao resíduo 323, importante na definição do espectro hospedeiro fel-can (B) em magenta a região 324 após a mutação (Leu), onde houve a perda do anel aromático após a mutação, p.66.
Fig.15
Árvore filogenética da sequência completa (1755pb) do gene que codifica a proteína VP2 dos parvovírus, p.68.
Fig.16
Representação gráfica do evento de recombinação da sequência RJ1085/11 obtida através do programa RDP4, p.70.
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LISTA DE TABELAS
TABELA 1 - Distribuição das amostras testadas neste estudo de acordo
com o sexo, faixa etária, raça, histórico de vacinação e origem dos gatos e cães, p.46.
TABELA 2 - Descrição dos iniciadores utilizados na reação em cadeia pela polimerase (PCR) para a detecção do genoma e caracterização molecular dos parvovírus com o tamanho em pares de bases (pb) de seus respectivos produtos, p.49.
TABELA 3 - Condições da PCR com os pares de iniciadores utilizados neste estudo, p.51.
TABELA 4 - Distribuição das 25 amostras fecais de gatos domésticos utilizadas neste estudo conforme a idade, local de coleta, histórico de vacinação e sinais clínicos, p.56.
TABELA 5 -
Substituições sinônimas encontradas a partir do alinhamento do produto amplificado de 1755pb do gene que codifica a proteína VP2 das 25 amostras de parvovírus de gatos do estado do Rio de Janeiro no período de 2008-2017, p.59.
TABELA 6 -
Diferenças de aminoácidos encontradas no fragmento de 1755 pb do gene que codifica para a proteína de capsídeo VP2 dos parvovírus detectados nas 25 amostras felinas e 15 amostras caninas no período de 2008-2017, p.63.
TABELA 7 - Distribuição dos animais estudados de acordo com a detecção de Parvovírus e outras viroses entéricas e sinais clínicos, p.71.
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LISTA DE QUADROS QUADRO 1 - Mutações no genoma do CPV durante a evolução do vírus em
cães, p.34.
QUADRO 2 - Infecção pelo Vírus da Panleucopenia Felina com suas consequências patológicas e manifestações clínicas, p.39.
QUADRO 3 - Reagentes utilizados na reação em cadeia pela polimerase para detecção do genoma dos Parvovírus, p.50.
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SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO, p.16
2 REVISÃO DE LITERATURA, p.20
2.1 Parvovírus Felino (FPV), p.20
2.1.1 Classificação, p.20
2.2 Características do vírus, p.20
2.2.1 Propriedades gerais, p.20
2.2.2 Estrutura do capsídeo, p.21
2.2.3 Organização do genoma, p.23
2.3 Replicação do vírus, p.25
2.4 Evolução e Variabilidade Genética do Parvovírus Felino, p.27
2.5 Epidemiologia, p.35
2.6 Patogenia e Manifestações Clínicas, p.36
2.7 Diagnóstico Laboratorial, p.41
2.8 Imunidade e profilaxia, p.42
3 OBJETIVOS
3.1 Geral, p.44
3.2 Específicos, p.44
4 MATERIAL E MÉTODOS
4.1 Considerações sobre os aspectos éticos, p.45
4.2 Amostras clínicas, p.45
4.3 Processamento das amostras clínicas, p.47
4.3.1 Suspensão Fecal a 20%, p.47
4.3.2 Extração do genoma viral, p.47
4.4 Análise do genoma dos Parvovírus, p.47
4.4.1 Iniciadores de cadeia utilizados na PCR para detecção e
caracterização molecular dos parvovírus, p.47
4.4.2 Reação em cadeia pela polimerase (PCR) para detecção do
genoma dos Parvovírus, p.49
4.4.3 Reação em cadeia pela polimerase (PCR) para sequenciamento
completo do gene que codifica a proteína de capsídeo viral VP2, p.50
15
4.4.4 Sequenciamento do gene da proteína VP2, p.53
4.4.5 Análise de seleção positiva, p.53
4.4.6 Análise estrutural da proteína VP2 do CPV, p.53
4.4.7 Análise Filogenética, p.53
4.4.8 Análise de eventos de recombinação genética, p.54
4.5 Detecção de outros vírus entéricos, p.54
5 RESULTADOS
5.1 Detecção de parvovírus em amostras fecais de gatos com diarreia
a partir da amplificação parcial do gene que codifica a proteína de
capsídeo VP2, p.56
5.2 Sequenciamento completo do gene que codifica a proteína de
capsídeo viral VP2, p.57
5.3 Caracterização molecular dos Parvovírus em amostras fecais de
gatos domésticos, p.57
5.4 Análise filogenética do gene completo que codifica a proteína VP2
do capsídeo viral, p.67
5.5 Análise de eventos de recombinação genética, p.69
5.6 Codetecção de outros vírus entéricos, p.70
6 DISCUSSÃO, p.72
7 CONCLUSÃO, p.81
8 REFERÊNCIAS, p.82
9 APÊNDICE, p.94
9.1 Apêndice I – Ficha clínica para coleta de dados, p.94
10 ANEXOS, p.95
10.1 Anexo I - Reagentes e Soluções, p.95
10.2 Anexo II - Certificados do Comitê de Ética, p.97
10.3 Anexo III - Lista das sequências de Parvovírus utilizadas neste
estudo, de acordo com o número do GenBank, nome do isolado, ano
do isolamento e origem, p.99
10.4 Anexo IV - Protótipos utilizados na construção da árvore
filogenética, p.111
10.5 Anexo V - Tabelas de Nucleotídeos e Aminoácidos, p.112
16
1 INTRODUÇÃO
A evolução viral contínua pode gerar importantes variações fenotípicas,
incluindo mudanças no espectro de hospedeiro, nos mecanismos de transmissão, no
tropismo tecidual, antigenicidade, e / ou virulência (SHI et al., 2009). Essas novas
funções biológicas muitas vezes exigem mudanças genômicas múltiplas e a
compreensão desses processos pode ser fundamental para melhorar o prognóstico,
prevenção e estratégias de controle das doenças virais emergentes (STUCKER et
al., 2012).
Um dos mecanismos responsáveis pelo aparecimento de uma virose
emergente resulta da capacidade de determinados vírus em ampliar seu espectro de
hospedeiro (transposição da barreira de espécie), no qual adquire a habilidade de se
replicar e disseminar eficientemente neste novo hospedeiro, podendo gerar uma
endemia ou mesmo pandemia já que a população é imunologicamente suscetível ao
novo agente, como é o caso do Vírus Influenza A, Vírus da Zika e do Parvovírus em
intestinal Colapso de vilosidade e enterite Diarreia
Nódulos linfáticos e timo
Depleção do centro germinativo,
apoptose de linfócitos e
atrofia do timo
Linfopenia
Medula óssea Depleção de células
Neutropenia
(seguida de
trombocitopenia e
anemia)
Células fetais Morte fetal Perda da gestação
Desenvolvimento do
cerebelo Hipoplasia cerebelar Ataxia cerebelar
Embora o FPV afete gatos de todas as idades, os filhotes são mais
suscetíveis, podendo chegar numa taxa de mortalidade de 90% nessa idade
(TRUYEN et al., 2009). A mortalidade nas infecções por FPV parece estar
estritamente relacionada às condições gerais dos animais antes da infecção e a
gravidade da infecção é aumentada quando há coinfecção com outras viroses
entéricas, como o Coronavírus Felino (CSIZA et al., 1971).
Um estudo de infecção experimental demonstrou que gatos livres de
patógenos específicos (specific pathogen free-SPF) ou livres de germes (germ free)
inoculados com FPV apresentaram leucopenia ou ausência de sinais clínicos
durante o período de observação, enquanto que gatos convencionais apresentaram
depressão, vômito, diarreia e leucopenia grave, chegando a óbito em quatro dias
após a inoculação. A observação de poucas lesões intestinais ou ausência destas
nos gatos SPF sugere que as lesões intestinais sejam causadas mais
provavelmente por infecção bacteriana secundária do que infecção viral primária
(CARLSON, SCOTT, DUNCAN, 1977). Os gatos normalmente morrem de
a
(a) Haemorrhagic enteritis is a common feature of feline panleukopenia, leading to the hallmark clinical manifestation of haemorrhagic diarrhoea. Courtesy of (a) Marian C Horzinek; (b) Albert Lloret
40
complicações associadas à septicemia, desidratação e coagulação intravascular
disseminada (CID) (TUZIO, 2009).
Em gatos de abrigo, os sinais clínicos mais observados são anorexia,
desidratação, febre e diarreia. Em gatos com infecções fatais, a morte é precedida
por sinais clínicos de choque séptico (LITSTER & BENJANIRUTL, 2013).
A infecção subclínica atua de forma significativa na epidemiologia da doença,
visto que animais infectados assintomáticos eliminam partículas virais nas fezes e,
como não se apresentam doentes, são mantidos em contato direto ou indireto com
animais suscetíveis. Nesses casos, a transmissão é facilitada principalmente em
locais onde há grandes concentrações de animais, como: canis e gatis de criação,
exposições zootécnicas ou clínicas veterinárias, possibilitando a infecção de cães e
gatos suscetíveis (POLLOCK & CARMICHAEL, 1990; COYNE, 1996). Esta forma da
doença pode ser observada em filhotes com idade superior a seis meses
(GLICKMAN et al., 1985) e adultos (POLLOCK & COYNE, 1993; BERGMANN et al.,
2017).
Apesar dos tipos CPV-2a e CPV-2b terem sido isolados de gatos com
sintomatologia clínica compatível com parvovirose, a patogenicidade destes vírus
em felinos domésticos ainda é discutida (MOCHIZUKI; HARASAWA; NAKATANI,
1993; MOCHIZUKI et al., 1996). Estudos de infecção experimental demonstraram
que CPV-2a e 2b eram capazes de infectar felinos, mas não causavam
manifestações clínicas claras, apenas uma leucopenia transitória (CHALMERS et al.,
1999; SAKAMOTO, ISHIGURO, MOCHIZUKI, 1999); outros observaram óbito em
2/3 animais inoculados com uma amostra de CPV-2b isolada de um gato com
infecção pelo parvovírus (GAMOH et al., 2003).
Da mesma forma, DECARO e colaboradores (2010) detectaram CPV-2c em
uma amostra fecal de um filhote de gato que veio a óbito após um quadro grave de
gastrenterite hemorrágica. Por esta razão, a circulação dos novos tipos de CPV em
felinos domésticos, principalmente associada à doença clínica, deve ser monitorada.
41
2.7 Diagnóstico Laboratorial
O diagnóstico da infecção pelo FPV na rotina clínica geralmente é realizado
usando uma combinação do histórico, sinais clínicos e exames laboratoriais
(hemograma completo e teste de antígeno de amostra fecal) (GREENE, 2012;
TRUYEN, 2009).
O diagnóstico laboratorial baseia-se na detecção ou isolamento do FPV a partir
de amostras fecais de animais com diarreia, principalmente dos casos agudos, pois
neste estágio a quantidade de vírus eliminada pelo animal infectado pode alcançar
até 109 TCID50/g de fezes ou sangue total nos casos não diarreicos (CARMICHAEL,
RJ1085/11 ? . Arg . . Asn . Ala Ile . . . Asn . . . . .
RJ1095/11 CPV-2a . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile . Gly Tyr Asn . . . Ser Gly
RJ872/08 CPV-2a . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Ala Gly Tyr Asn . . . Ser Gly
RJ874/08 CPV-2a . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Ala Gly Tyr Asn . . . Ser Gly
RJ990/10 CPV-2a . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn . . . Ser Gly
RJ1218/14 CPV-2a . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu . . . .
RJ1219/14 CPV-2a . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu . . . .
RJ1213/15 CPV-2a . Arg Leu . . Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu . . . .
RJ1047/11 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn . Asp . . .
RJ1048/11 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn . Asp . . .
RJ1063/11 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn . Asp . Ser Gly
RJ1064/11 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn . Asp . Ser Gly
RJ1065/11 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn . Asp . Ser Gly
RJ1129/12 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu Asp . . Gly
RJ1217/14 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu Asp . Ser Gly
RJ1230/16 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu Asp . . .
RJ1256/17 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu Asp . Ser Gly
65
Amostras caninas
RJ1108/12 CPV-2a . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu . . . .
RJ1164/13 CPV-2a . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu . . . .
RJ1211/14 CPV-2a . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu . . . .
RJ1214/15 CPV-2a . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu . . . .
RJ1156/13 CPV 2a . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu . . Ser Gly
RJ936/08 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn . Asp . Ser Gly
RJ1127/12 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu Asp . Ser Gly
RJ1145/12 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu Asp . Ser Gly
RJ1215/14 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu Asp . Ser Gly
RJ1216/14 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu Asp . Ser Gly
RJ1226/16 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu Asp . Ser Gly
RJ1234/16 CPV-2b . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu Asp . Ser Gly
RJ1249/17 CPV-2c . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Asn Gly Tyr Asn Leu Glu . Ser Gly
RJ1003/10 CPV-2c . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Ala Gly Tyr Asn . Glu . Ser Gly
RJ1086/11 CPV-2c . Arg Leu . Asn Thr Ala Ile Ala Gly Tyr Asn . Glu . Ser Gly
(a) Em vermelho: aa importantes para definição do espectro de hospedeiro felino; (b) Em azul: aa que determinam os diferentes tipos de CPV; (c) Negrito: alteração nos resíduos 297 e 324.
66
Figura 12. Imagem da estrutura da VP2 do CPV mostrando em vermelho a região de α-
hélice, em amarelo a região β-pregueada e verde a região hipervariável “Loops”.
Figura 13.(A) Imagem da estrutura do Loop 3 com destaque em azul para região do aa 297
(Ser), mostrando através do círculo azul sua proximidade ao resíduo 300, importante na
definição do espectro hospedeiro felino-canino (B) em laranja a região 297 após a mutação
para Asn.
Figura 14.(A) Região do Loop 3 e em rosa a região 324 sem a mutação (Tyr), evidenciando
a formação do anel aromático e no círculo (rosa) mostrando sua proximidade ao resíduo
323, importante na definição do espectro hospedeiro fel-can (B) em magenta a região 324
após a mutação (Leu), onde houve a perda do anel aromático após a mutação.
B A
A B
67
5.4 Análise filogenética do gene completo que codifica a proteína VP2 do
capsídeo viral
A análise filogenética foi realizada a partir da sequência do gene completo
que codifica a proteína VP2 do capsídeo viral. Para construção da árvore utilizou-se,
como protótipos, 77 sequências do GenBanK (Anexo IV).
As 25 sequências felinas deste estudo formaram dois grandes grupos, um
com os isolados felinos e outro com os caninos (Figura 15). As oito sequências
Allison e colaboradores (2014) mostraram que o resíduo 300 é altamente polimórfico
na natureza (Ala, Asp, Gly, Ile, Leu, Pro, Ser e Val), sendo o mais variável no
capsídeo dos parvovírus e é crítico em determinar se um hospedeiro é suscetível ou
refratário a infecção viral (ALLISON et al., 2014; 2016; HAFENSTEIN et al., 2009).
Todos os isolados de FPV de gatos e o CPV-2 contém o resíduo Ala no 300,
enquanto todos os isolados recentes de CPV (2a/2b/2c) de cães contém o resíduo
Gly300 sugerindo que este fornece ótima interação com o receptor TfR de cão
(TRUYEN & PARRISH,1992; PARKER et al., 2001; HUEFFER et al., 2003; ALLISON
et al., 2014). Estudos in vitro, mostraram que a mudança no resíduo 300 foi a única
necessária para o vírus adquirir a habilidade de infectar células de cão (ALLISON et
al., 2014). O aa Gly no resíduo 300 está presente em todas as sequências de
CPV2a/2b de gatos deste estudo.
O potencial patogênico das novas variantes de CPV em gatos ainda é
discutível, pois a infecção pode cursar desde quadros assintomáticos até casos
graves com evolução a óbito (MOCHIZUKI et al., 1996; GAMOH et al., 2003;
DECARO et al., 2010; NAKAMURA et al., 2001; 2004; MUZ et al., 2012; MIRANDA
et al., 2015). Como estes vírus foram também isolados de animais clinicamente
saudáveis, alguns autores sugerem que a patogenicidade seja baixa (IKEDA et al.,
2000; STEINEL et al., 2001; CLEGG et al., 2012). Por outro lado, com os relatos de
casos fatais de panleucopenia por CPV-2a/2b/2c, questiona-se a eficácia das
vacinas FPV, se esta poderia proteger os gatos da infecção pelas variantes de CPV
(CHALMERS et al.,1999; NAKAMURA et al., 2001; IKEDA et al., 2002; GAMOH et
al., 2005; DECARO et al., 2010; JAKEL et al., 2012).
Embora o FPV afete gatos de todas as idades, a faixa etária de maior
incidência da doença é de animais menores de seis meses de idade e não
vacinados, podendo chegar numa taxa de mortalidade de 90% nesses animais
79
(TRUYEN et al., 2009; KRUSE et al., 2010). Quase a totalidade dos animais desse
estudo (96%) possuía idade até seis meses, no entanto, apenas quatro animais
evoluíram a óbito.
Em relação à sintomatologia clínica, a maioria dos gatos desse estudo
apresentou sinais clínicos brandos (diarreia não hemorrágica) e os quatro que
evoluíram a óbito tinham de 1-2 meses de idade, não eram vacinados, e três destes
animais (RJ1217/14, RJ1218/14, RJ1219/14) que estavam infectados somente por
CPV-2a ou 2b possuíam origem de resgate de rua. Em concordância com outros
estudos, estes dados indicam que a gravidade da infecção por CPV-2a / 2b depende
muito da condição geral do animal no momento da infecção (NAKAMURA et al.,
2001; IKEDA et al., 2002; DECARO et al., 2010).
Em relação às coinfecções, apesar de um animal ter evoluído a óbito (FPV+
FeCoV + FCV), os outros 11 não apresentaram agravamento nos sinais clínicos,
evidenciando que nesses animais não houve associação de um quadro clínico mais
grave na presença de outro agente entérico viral. O agravamento do quadro clínico
frente à coinfecções é bastante conhecido nas gastrenterites associadas à CPV+
CCoV em cães (CSIZA et al., 1971; APPEL et al., 1988). Entretanto, para felinos o
papel dos demais vírus entéricos na patogenia da gastrenterite viral ainda não foi
completamente esclarecido, uma vez que, apesar de frequentes, esses agentes
foram detectados em um grande número de animais assintomáticos (NG et al., 2014;
PARIS et al., 2014; CASTRO et al., 2015).
A dinâmica evolutiva da infecção por CPV em gatos mostra que o vírus iniciou
um novo processo de readaptação no hospedeiro felino e confirma a importância da
mudança do espectro de hospedeiro como um mecanismo para a emergência de
novos vírus. Os achados de CPV em gatos nos faz refletir sobre a necessidade de
conduzir mais estudos a fim de esclarecer o papel epidemiológico dessa espécie, se
poderiam atuar como reservatórios ou fonte de novas variantes de parvovírus, por
serem suscetíveis a ambos os vírus (FPV/CPV) (BATTILANI et al., 2011; 2013;
CLEGG et al., 2012).
Elucidar como os parvovírus felinos estão evoluindo e o comportamento das
suas novas variantes pode ajudar a prevenir um possível surto dessa nova variante
(IKEDA et al., 2002). Análises recentes revelam que a maioria das sequências de
parvovírus em carnívoros selvagens nos EUA são “CPV-like” (ALLISON et al., 2013),
80
e discute-se atualmente se as novas variantes de CPV podem vir a substituir o FPV
na população felina.
Estes achados indicam que uma avaliação contínua e mais detalhada das
amostras de parvovirus circulantes na população felina é necessária para esclarecer
o padrão de evolução destes vírus no Rio de Janeiro, bem como proporcionar uma
melhor compreensão dos mecanismos que impulsionam a evolução do FPV/CPV no
Brasil e sua importância epidemiológica.
81
7 CONCLUSÕES
Este estudo representa a primeira descrição das novas variantes de CPV em
gatos domésticos no Brasil.
De um total de 75 amostras fecais de gatos diarreicos entre 2008-2017
testadas para a detecção de parvovírus, 40% (30/75) foram consideradas
positivas por PCR, sendo que 25 foram sequenciadas para análise da
diversidade genética dos isolados circulantes.
Das 25 sequências analisadas, oito foram caracterizadas como FPV e 16
como CPV (sete CPV-2a e nove CPV-2b).
A sequência (RJ1085/11) que não pode ser caracterizada como FPV ou CPV
apresentou um potencial evento de recombinação com a sequência protótipo
de CPV-2 (M38245) no programa RDP4.
Algumas sequências de parvovírus de gatos e cães deste estudo
apresentaram alterações nos resíduos Ser297Asn e Tyr324Leu, ambos
considerados sítios de seleção positiva pelo método MEME.
Na análise filogenética, as sequências de FPV deste estudo formaram um
subgrupo distinto dos demais protótipos disponíveis no GenBank. As
sequências felinas e caninas caracterizadas como CPV (2a/2b/2c) com
alteração no resíduo 324Leu, formaram um subgrupo separado das demais
sequências de CPV. Outra subdivisão foi observada neste clado de acordo
com a presença de aa característicos de FPV ou CPV nas posições 564 e
568.
Não foi observada associação entre a presença de outros agentes virais
entéricos e a gravidade dos sinais clínicos nos animais estudados.
82
8 REFERÊNCIAS
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