Epilepsia y embarazo

Carol Gisela Rueda OrdóñezMedicina Materno – Fetal

Hospital Infantil de San José

La epilepsia es una enfermedad crónica caracterizada por: uno o varios trastornos neurológicos que deja una predisposición en el cerebro para generar convulsiones recurrentes, que suelen dejar consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales.[

Convulsión: Evento súbito y de corta duración,

caracterizado por una anormal y excesiva actividad neuronal en el cerebro.

Las crisis epilépticas suelen ser transitorias, con o sin disminución el nivel de consciencia y/o movimientos convulsivos y otras manifestaciones clínicas.

Crisis parciales • Crisis parciales simples: Son crisis cuyas manifestaciones clínicas (síntomas o signos motores, sensitivos, autonómicos o psíquicos) y electroencefalgráficos reflejan una descarga de un sistema de neuronas localizadas en una parte del hemisferio cerebral sin alteración de la conciencia.

• Crisis parciales complejas (con compromiso del nivel de conciencia). Pueden estar precedidas (o no) por un aura que señala el probable sitio de la descarga (olfatorio→temporal; visual→occipital) asociados a alucinaciones visuales o auditivas, temor, ira, etc. Son frecuentes ciertos gestos automatizados como movimientos de la lengua, taquicardia, palidez, etc. Generalmente no dura más que unos minutos.

•Parciales simples seguidas de parcial compleja. • Crisis parciales complejas desde el inicio.

• Crisis parciales complejas que evolucionan a secundariamente generalizadas.

Crisis generalizadas Ausencias. Crisis atónicas. Crisis generalizadas tónico-clónicas. Crisis tónicas. Crisis mioclónicas.

7% pacientes epilépticos: embarazo 0.5% pacientes embarazadas: epilepsia

Según su origen: Adquiridas: (menos 15%) Trauma, infección, lección que ocupa

espacio, transtornos metabólicos. Idiopáticas: 85%

1/3 pacientes: empeoramiento Pobre control previo al embarazo. Mal cumplimiento por miedo a

teratogenicidad. Estrés sicológico. Elevados niveles de estrógeno: disminuyen

umbral convulsivo. Disminución en niveles plasmáticos de los

fármacos (mayor vol. de distribución). Menor unión a proteínas plasmáticas. Incremento en la depuración renal. Menor absorción intestinal.

Acidosis láctica severa Aumento del gasto cardíaco Elevación transitoria de la presión

arterial. Aumento de la presión intra-abdominal. Redistribución de flujo sanguíneo:

cerebral y muscular. Supresión de flujo sanguíneo: visceral y

uterino. Estatus epileptico: alta mortalidad

materna (35%) y fetal (50%).

Hiperemesis gravídica

Preclampsia

Parto pretérmino

Parto instrumentado

Cesárea

Mortalidad perinatal: 1.2 a 3 veces mayor. Mortinatos Prematurez Muerte perinatal Anomalias congénitas Enfermedades hemorrágicas del recien

nacido Hemorragia intracraneal APGAR bajo

Riesgo de convulsiones durante el parto: 9 veces mayor que durante el embarazo.

Convulsiones durante el parto: bradicardia fetal sostenida.

Trauma abdominal: abrupcio de placenta y ruptura de membranas.

Decúbito lateral izquierdo. Soporte ventilatorio. Lorazepam: 2mg EV bolo y repetir cada 5min,

según necesidad. Diazepam: 5-10 mg EV bolo. Niveles: glicemia, electrolitos, Ca,

medicamentos antiepilépticos. Fenitoina: 18mg/Kg bolo. Convulsión durante el trabajo de parto:

Cesárea. Evitar Meperidina: disminuye el umbral

convulsivo.

Cómo se incrementa el riesgo de complicaciones

obstétricas en la mujer con epilepsia?

1 estudio clase I (Viinikainen, 2006): OR: 1.04 IC 95%, 0.71-1.52

1 estudio clase II (Richmond, 2004): OR: 1.24 IC 95%, 0.99-1.55

3 estudios clase III: Laskowska, 2001: OR 17.88, IC:95%, 4.73-

67.58 Olafsson, 1998: OR 1.58, IC:95%, 1.10-2.25 Sawhney, 1996: OR 2.2, IC: 95%, 1.42-3.41

Conclusión:

Los estudios clase I y II no tienen significancia estadística.

Los estudios clase III: aumento moderado del riesgo para cesárea.

1 estudio clase I (Viinikainen, 2006): OR:1.4 IC95%, 0.66-3.15

2 estudios clase II: Hiilesmaa, 1985: RR:0.8, IC 95%, 0.2-2.9 Richmond, 2004: OR:1.24, IC 95%, 0.77-1.99

Conclusión: Insuficiente evidencia para soportar o refutar un incremento en el riesgo de Preclampsia en mujeres con epilepsia.

2 estudios clase II: Richmond, 2004: OR:1.4, IC 95%, 1.1-1.9 Hiilesman, 1985: OR:0.7, IC 95%, 0.3-1.6 1 estudio clase III: Laskowska, 2001: OR: 7.8, IC 95%, 0.8-76.9 Sawhney, 1996: OR:1.2, IC 95%, 0.7-2.1 Conclusión: Basados en los resultados conflictivos de los

estudios clase II, es insuficiente la evidencia que soporte o refute un incremento en el riesgo de hipertensión inducida por el embarazo.

1 estudio clase II (Hvas, 2000): OR:3.4, IC 95%, 1.8-6.5

Estudios clase III: Laskowska, 2001: OR 8.24, IC 95%, 0.92-70.32 Hiilesmaa, 1985: OR 0.7, IC 95%, 0.3-1.4 Conclusion: Basados en los estudios clase I, es probable que las

mujeres con epilepsia no tengan un incremento en el riesgo de contracciones uterinas, TPP y parto pretérmino.

Basados en los estudios clase II, es probable que las mujeres con epilepsia que fuman tengan un incremento sustancial comparado con mujeres con epilepsia que no fumen.

1 estudio clase I (Viinikainen, 2006): OR 1.18, IC 95%, 0.70-1.97.

1 estudio clase III (Hiilesmaa, 1985): RR 0.9, IC 95%, 0.4-2.0

Conclusión: No hay un incremento del riesgo de

complicaciones hemorrágicas relacionadas con el embarazo tardío.

Debido a la falta de precisión estadística, no se puede excluir el incremento del riesgo.

1 estudio clase III: Martin y Millac, 1993: disminución en el riesgo comparado con controles (6.9% vs 7.5%).

Conclusión: Es inadecuada la información para

soportar o refutar un incremento en el riesgo de aborto espontáneo.

No hay estudios que comparen entre embarazadas y no embarazadas.

Controles históricos.

Bardy, 1987: 154 embarazos 54% no hubo alteración, IC 95%: 0.46-0.62 14% disminución, IC 95%, 0.10-0.21 32% aumento, IC 95%, 0.25-0.40

Gjerde, 1988: 78 pacientes 72% no hubo alteración, IC 95%, 0.61-0.81 14%disminución, IC 95%, 0.08-0.24 14% incremento, IC 95%, 0.08-0.24

Tomson, 1994: 93 pacientes 61% no hubo alteración 24% disminución 15% incremento

No hubo ningún control con pacientes no embarazadas.

Conclusión: Es insuficiente la evidencia para

determinar el cambio en la frecuencia de las convulsiones en mujeres embarazadas con epilepsia.

No hay estudios que comparen el riesgo de estatus epileptico en no embarazadas comparado con embarazadas.

Frecuencia: 0-1.3% EURAP, 2006: 1.8% (36/1956) IC 95%, 0.01-

0.03 Población general: 1.6% Conclusión: Es insuficiente la evidencia para soportar o

refutar un incremento en el riesgo de estatus epiléptico en embarazadas con epilepsia.

Gjerde, 1988 y Tomson, 1994: mujeres libres de convulsiones en los 9 meses antes del embarazo, estuvieron libres de convulsiones durante el embarazo: 84-92%

85%, IC 0.71-0.92 (38/45) 92%, IC 0.82-0.97 (47/51) Conclusión: El porcentaje de mujeres que se

mantienen libres de convulsión después de un periodo de 9 meses – 1 año libre de convulsión previo al embarazo es de: 84-92%

Los medicamentos antiepilépticos tomados durante el primer

trimestre del embarazo incrementan el riesgo de

malformaciones congénitas mayores comparado con mujeres con epilepsia que no toman esta

medicación?

1 estudio clase I: Morrow, 2006: RR 1.19, IC 0.59-2.40 No hay significancia estadística.

2 estudios clase II: Holmes, 2001: OR 3.92, IC 1.29-11.9 Artama, 2005: OR 1.7, IC 1.07- 2.68 Se evidenció incremento MCM en el riesgo

de expuestos comparado con no expuestos.

1 estudio clase II: Artama, 2005: Monoterapia OR 4.18, IC

2.31-7.57 Politerapia: OR 3.54, IC 1.42-8.11

1 estudio clase I: Morrow, 2006: RR 2.52, IC 1.17-5.44

Carbamazepina: 1 estudio clase I: Morrow, 2006: RR 0.63, IC 0.28-1.41

Lamotrigine: 1 estudio clase I: Morrow, 2006: RR 0.92, IC 0.41-2.05

Conclusiones: El uso de medicamentos anti-epilepsia

probablemente aumentará el riesgo de malformaciones congénital mayores, pero no se puede determinar si es de todos, de sólo uno ó de algunos.

Monoterapia con ac. Valproico en I trimestre posiblemente incremente el riesgo de MCM.

Ac. Valproico en politerapia incrementa el riesgo de MCM.

Carbamazepina problablemente no incrementa sustancialmente el riesgo de MCM.

Hay insuficiente evidencia para determinar si Lamotrigine incrementa el riesgo.

Recomendaciones:

Aunque hay evidencia que MAE tomados en I trimestre incrementan el riesgo MCM, no se puede determinar si el riesgo es de todos o de sólo uno o de algunos.

Si es posible, evite el uso de ácido valpróico (politerapia), durante I trimestre, ya que esto disminuye el riesgo de MCM. (Nivel B)

Si es posible, evite el uso de ácido valpróico (monoterapia), durante el I trimestre, ya que esto disminuye el riesgo de MCM. (Nivel C)

La exposición específica a un medicamento anti-epilepsia durante el

primer trimestre de embarazo está asociado con un incremento del riesgo de MCM comparado con la

exposición a otros medicamentos anti-epilepsia?

Monoterapia con Ac. Valproico está asociado con un mayor riesgo de MCM que la monoterapia con Carbamazepina.

Morrow: OR 2.97 IC 1.65-5.35 Wide: OR 2.51 IC 1.43-4.86

Politerapia con Ac. Valproico estuvo asociado con mayor riesgo que la politerapia sin AV.

Artama, 2005: OR 2.49, IC 1.31-4.70 OR: 1.97 IC 0.58-6.66

AV tiene mayor riesgo MCM que la Fenitoina OR: 9.06 IC 1.13-72.14

Estudios clase III: AV estuvo asociado con incremento en el

riesgo individual comparado con: Carbamazepina: RR 4,34, IC 1.79-10.53 Lamotrigine: RR 5.58, IC 2.06-15.09 Fenobarbital: RR 5.66, IC 1.19-26.88

Estudios clase IV: AV estuvo asociado con mayor riesgo de

MCM comparado con otras monoterapias combinadas (CBZ, LTG, PHT).

RR 5.6 IC 2.42-12.92

Conclusiones: Es altamente probable que tomando AV

(monoterapia) en I trimestre se contribuya al desarrollo de MCM comparado con tomar CBZ.

AV como parte de la politerapia del I trimestre probablemente contribuya al desarrollo de MCM, comparado con politerapia sin AV.

Tomar AV durante I trim. tiene más riesgo de MCM que la PHT y LTG.

Recomendaciones:

Para reducir el riesgo de MCM, debería evitarse el uso de AV durante el I trim, si es posible, comparado con el uso de CBZ. (Nivel A).

Para reducir el riesgo de MCM, debería evitarse el uso de politerapia con AV durante el I trim, si es posible, debería considerarse, comparado con la politerapia sin AV. (Nivel B)

Para reducir el riesgo de MCM, debería evitarse el uso de AV, si es posible, puede ser considerado el uso de PHT o LTG. (Nivel C)

Es mayor el riesgo de MCM con la Politerapia comparado con la Monoterapia, cuando se toma

durante el I trimestre?

Estudios clase I: Existe un moderado incremento del riesgo

MCM con la politerapia vs monoterapia. RR 1.62 , IC 1.14-2.31

Estudios clase III: Artama, 2005: OR 1.76, IC 0.94-3.31 Holmes, 2001: OR 2.0, IC 0.84-3.74 Los resultados no son estadísticamente

significativos.

Conclusión: La politerapia probablemente contribuya

al desarrollo de MCM comparado con la monoterapia.

Recomendación: Para reducir el riesgo de MCM, evite el

uso de Politerapia durante el I trimestre, si es posible, comparado con monoterapia. (Nivel B).

Existe relación entre la dosis del medicamento anti-epiléptico y el

riesgo de MCM?

Existe una importante relación entre la dosis administrada en I trimestre con el riesgo de MCM en: AV y LMT.

No hubo relación con CBZ.

La dosis aprox. AV: mayor o igual a 1000mg/día.

Conclusión: Es probable que exista una relación entre la

dosis de AV y LMT y el riesgo de MCM.

Recomendación: La limitación en la dosis de AV y LMT durante I

trim, sies posible, debería se considerada para disminuir el riesgo de MCM. (Nivel B)

Existe asociación entre MCM específicas y medicamentos anti-epilepsia específicos?

Estudio clase I: Morrow, 2006: R.R 5.32, IC 1.38-20.5 Defectos del tubo neural y labio y paladar

hendido con AV.

Estudio clase II: Puho, 2007: R.R 4.18, IC 1.55-11.25 Incremento en el riesgo paladar hendido con

PHT y paladar hendido posterior con CBZ. Sarem, 1999: Incremento en el riesgo de

defectos del tubo neural e hipospadias con AV.

Estudios clase III: Aumento en el riesgo malformaciones cardíacas

con PB. Espina bífida e hipospadias con AV.

Conclusiones:

La exposición intrauterina a PHT posiblemente contribuya a mayor riesgo de paladar hendido.

La exposición intrauterina a CBZ contribuye al desarrollo de paladar hendido posterior.

La exposición a AV contribuye al desarrollo de defectos del tubo neural, labio y paladar hendido e hipospadias.

PB in utero, favorece el desarrollo de malformaciones cardíacas.

Recomendaciones:

Evite el uso de AV, hasta donde sea posible, así se reducirá el riesgo de defectos del tubo neural y hendidura facial (Nivel B) e hipospadias (Nivel C).

Evite el uso de PHT, CBZ y PB, si es posible, así se reducirá el riesgo específico de MCM: paladar hendido para PHT, paladar hendido posterior para CBZ, y malformaciones cardíacas con PB. (Nivel C)

Teratogenicidad Cognitiva

Está reducido el resultado cognitivo en hijos de madres

con epilepsia que no han estado expuestos in útero a

medicamentos anti-epilepsia?

No se encontraron diferencias en el desarrollo cognitivo entre los niños hijos de madres con epilepsia sin exposición a medicación y los controles.

Conclusión: El desarrollo cognitivo no está reducido en

hijos de madres con epilepsia sin exposición a medicamentos in utero.

Recomendación: La consejería de las mujeres con epilepsia

que contemplan la posibilidad de embarazo debe incluir que no hay un incremento basal en la reducción cognitiva en el hijo si no hay toma de medicamentos anti-epilepticos. (Nivel B)

Hay reducción cognitiva en hijos de mujeres con epilepsia expuestos a

medicamentos anti-epilepsia in útero?

Medicamentos anti-epilepticos: Existe una reducción cognitiva en hijos

de madres epilépticas con exposición a medicación. (Koch, 1999; Hirano, 2004).

No existe reducción cognitiva. (Gaily, 1990; Wide, 2002).

Carbamazepina: No hay incremento del riesgo de un pobre

resultado cognitivo comparado con los no expuestos.

Ac. Valproico: Incremento en el riesgo de pobre resultado

cognitivo comparado con no expuestos.

Fenitoina: Incremento en el riesgo de pobre resultado

cognitivo comparado con no expuestos.

Fenobarbital: Reducción en las habilidades cognitivas

comparados con los no expuestos.

Conclusiones:

Existe evidencia insuficiente para determinar si los hijos de madres con exposición a medicación anti-epilepsia (en general) tienen un incremento en el riesgo para reducción cognitiva. (conflicto en estudios).

CBZ probablemente no incrementa el riesgo para un pobre resultado cognitivo.

AV, PHT, PB, están probablemente asociados a un pobre resultado cognitivo, comparado con los no expuestos.

Recomendaciones:

Un resultado cognitivo disminuido en hijos de madres epilepticas no debe ser atribuido a exposición a CBZ.

Evitar el uso de AV, PHT y PB durante el embarazo, si es posible, podría considerarse para así disminuir el riesdo de pobre resultado cognitivo.

La exposición a politerapia durante el embarazo,

incrementa el riesgo de un pobre resultado cognitivo,

comparado con monoterapia?

Estudios clase II: Losche, 1994, Kock, 1999, Gaily, 2004 El resultado cognitivo está reducido en

niños expuestos a politerapia in utero comparado con monoterapia.

Conclusión: El resultado cognitivo está probablemente

reducido en niños expuestos a politerapia in utero comparado con monoterapia.

Recomendación: La monoterapia podría ser considerada en

lugar de politerapia, si es posible, para reducir el riesgo de pobre resultado cognitivo. (Nivel B).

Está asociada la exposición específica de un medicamento anti-epiléptico con un pobre resultado

cognitivo comparado con otros medicamentos?

Acido Valproico: Reducción en el resultado cognitivo en niños

expuestos a AV durante el embarazo comparado con los expuestos a CBZ.

Otros Medicamentos anti-epilépticos: No eviste evidencia de mayor riesgo.

Conclusión: El resultado cognitivo está probablemente

reducido en niños expuestos a AV durante el embarazo comparado con CBZ y PHT.

Recomendación: Para las mujeres con epilepsia que están

embarazadas, evite el uso de AV, si es posible, podría considerar el uso de CBZ y PHT para disminuir el riesgo de pobre resultado cognitivo. (Nivel C)

Resultado Perinatal Adverso

Existe un incremento en el riesgo de Bajo Peso al Nacer en

neonatos nacidos de madres con epilepsia?

Hijos de madres epilepticas expuestos a medicación anti-epiléptica in útero: incremento en el riesgo de bajo peso al nacer.

OR: 2.3, IC 1.3-4.0

Hijos de madres epilépticas no expuestos a medicación no tuvieron incremento en el riesgo de bajo peso al nacer.

Estudios con baja significancia estadística. OR: 1.6, IC 0.9-2.6

Conclusión: Los Neonatos de mujeres con epilepsia

expuestos a medicación anti-epiléptica probablemente tienen un mayor iresgo de bajo peso al nacer, de cerca de dos veces más de lo esperado.

Recomendación: La estratificación del riesgo del embarazo

podría reflejar que los hijos de madres epilépticas expuestos a medicación anti-epiléptica tendrán un incremento en el riesgo de bajo peso al nacer.

El uso de medicamentos anti-epilépticos debería considerarse como diagnóstico diferencial de bajo peso.

Existe un incremento en el riesgo de muerte perinatal en neonatos

de madres epilépticas?

Estudios clase II: Hillesman, 1985; Richmond, 2004

No existe un incremento en el riesgo de muerte perinatal.

OR 0.57, IC 0.18-1.77 Los resultados no son estadísticamente

significativos. Conclusión: Es probable que no incremente el riesgo

de muerte perinatal en neonatos de madres epilépticas.

Está el APGAR bajo asociado con los neonatos de madres

epilépticas?

1 estudio clase I: Viinikainen, 2006

Incremento en el riesgo de APGAR menor 7 en el 1er minuto en neonatos expuestos a medicación anti-epiléptica in utero.

OR: 2.29, IC 1.29-4.05 Además: incremento en el ingreso a UCI-

N. No se observaron estos hallazgos en los

no expuestos a medicación.

Conclusión: Los neonatos de madres epilépticas,

expuestos a medicación, tuvieron un incremento en el riesgo de APGAR menor a 7 en el 1er minuto, de dos veces el esperado.

Recomendación: La estratificación del riesgo del embarazo

podría reflejar la posibilidad que tiene una mujer epiléptica de tener incremento en el riesgo de APGAR menor de 7 en el 1er minuto.

El uso de medicación anti-epiléptica puede ser diagnóstico diferencial de causas de APGAR bajo. (Nivel C)

Para: Sind. Dificultad respiratoria, RCIU, admisión a UCI-N, no existe suficiente información para emitir conclusiones.

La administración de suplementos de ácido fólico preconcepcional es posiblemente eficaz en la prevención de MCM en los recién nacidos hijos de madres expuestas a medicación.

La suplementación con 0.4mg de Ac. Fólico antes del embarazo debe ser considerada.

Hay insuficiente evidencia para determinar que los neonatos expuestos a medicación anti-epiléptica in utero tengan un incremento en el riesgo de complicaciones hemorrágicas.

La Primidona y Levetiracetam probablemente se transfieren a la leche materna en cantidades importantes.

El Acido Valproico, Fenobarbital, Fenitoina y Carbamazepina probablemente no se tranfieren a la leche materna.

El embarazo probablemente causa un incremento en la depuración y una disminución en la concentración de Lamotrigina, Fenitoina y en menor grado Carbamazepina.

Debe considerarse la monitorización en los niveles de: Lamotrigine, Carbamazepina, y Fenitoina.