Ensaios Clínicos com vacinas: fases I, II e III e pós-comercialização Luiz A. B. Camacho 2013 Ministério da Saúde Fundação Oswaldo Cruz Escola Nacional de Saúde Pública Departamento de Epidemiologia e Métodos Quantitativos em Saúde
Ensaios Cliacutenicos com vacinas
fases I II e III e poacutes-comercializaccedilatildeo
Luiz A B Camacho
2013
Ministeacuterio da Sauacutede
Fundaccedilatildeo Oswaldo Cruz
Escola Nacional de Sauacutede Puacuteblica
Departamento de Epidemiologia e Meacutetodos
Quantitativos em Sauacutede
Aplicaccedilatildeo de uma ou mais intervenccedilotildees pelo
investigador
para modificar o curso natural de um
problema (de sauacutede)
acompanham os sujeitos no tempo para
documentar modificaccedilotildees desejaacuteveis e
indesejaacuteveis previstas e natildeo intencionais
comparam desfechos em grupos que se
diferenciam pela exposiccedilatildeo agrave intervenccedilatildeo
permitem medir a eficaacutecia efetividade da
intervenccedilatildeo
Vacina de polio
inativada (1955)
Casos de polio
paraliacutetica
~400000 escolares
acompanhados
Vacina ou placebo
Eficaacutecia de 80-90
Estudos com delineamento experimental
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Ensaios Cliacutenicos
Nos uacuteltimos 50 anos ensaios cliacutenicos se consolidaram
como meacutetodo de escolha para avaliaccedilatildeo de
intervenccedilotildees motivada pela
multiplicaccedilatildeo de formas de intervenccedilatildeo meacutedica e
pela necessidade de proteccedilatildeo contra procedimentos
ineficazes ou nocivos
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
Status dos experimentos na investigaccedilatildeo em
sauacutede
requisito para licenciamento de faacutermacos
imunobioloacutegicos dispositivos meacutetodos
invasivos mas natildeo de outras intervenccedilotildees
preventivas
FDA Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and
Biological Products May 1998 Wwwfdagovcderguidanceindexhtm
ENSPFIOCRUZ
dos Santos Silva I Cancer Epidemiology Principles and Practice IARC Lyon (France)
1998
Hierarquizaccedilatildeo dos estudos primaacuterios farmacoloacutegico-cliacutenicos
I Revisotildees sistemaacuteticas e metanaacutelises de ensaios cliacutenicos
randomizados comparaacuteveis (homogeneidade) com validade interna e
miacutenima possibilidade de erro alfa
Ensaios cliacutenicos randomizados com desfecho e magnitude de efeito
clinicamente relevantes correspondentes agrave hipoacutetese principal em teste
com adequado poder e miacutenima possibilidade de erro alfa
II Revisotildees sistemaacuteticas de estudos de casos e controles e de coortes
Ensaios cliacutenicos randomizados de menor qualidade metodoloacutegica
Estudos de intervenccedilatildeo natildeo-randomizados
Coortes e estudos de casos e controles bem conduzidos com baixo
risco de vieses e acaso
III Estudos natildeo-analiacuteticos seacuteries e relatos de casos
IV Opiniatildeo de especialistas [ Harbour R Miller J A new system for grading recommendations in evidence based
guidelines BMJ 2001 323 334-36]
Serious adverse events associated with yellow fever 17DD vaccine in
Brazil a report of two cases Vasconcelos et al 2001 The Lancet 2001
358(9276) 91 ndash 97
We obtained epidemiological serological virological pathological
immunocytochemical and molecular biological data on the two cases
to determine the cause of the illnesses
These serious and hitherto unknown complications of yellow fever
vaccination are extremely rare but the safety of yellow fever 17DD
vaccine needs to be reviewed Host factors probably idiosyncratic
reactions might have had a substantial contributed to the
unexpected outcome
Necessidade e oportunidade dos estudos
experimentais em serem humanos
bull Estudos cliacutenicos constituem preacute-requisito
para licenciamento de faacutermacos e
imunobioloacutegicos pelas agecircncias reguladoras
de muitos paiacuteses
bull [ANVISA Portaria nordm 107 de 20 de setembro de 1994]
ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (explicitado em protocolo de estudo)
bull Vacina deve ser dirigida a problema relevante de sauacutede
puacuteblica
Ex sarampo febre amarela doenccedila meningocoacutecica dengue
ancilostomose
bull Deve representar uma estrateacutegia loacutegica considerando a
natureza do problema e a existecircncia de outras
abordagens
Ex controle de vetores da febre amarela natildeo eacute efetivo
saneamento eacute efetivo contra ancilostomose esquistossomose
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Bases cientiacuteficas da imunizaccedilatildeo com antiacutegeno proposto
devem ser soacutelidas
1 Vacinas contra Haemophilus influenzae protege contra sorotipo
b o mais frequentemente envolvido nas formas invasivas da
doenccedila proteccedilatildeo contra estado de portador em nasofaringe
2 Chen et al JID 1990 ndash anticorpos para sarampo preacute-exposiccedilatildeo
tiacutetulo (PRNT) lt120 gt120
doenccedila cliacutenica 89 071
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Evidecircncias de seguranccedila e imunogenicidade e eficaacutecia
contra desafios com o agente patogecircnico em modelos
animais
Estudos de toxicidade da vacina contra rotaviacuterus em
camundongos
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
Vacinas jaacute existentes como referecircncia para comparaccedilatildeo
bull Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae
type b polysaccharide and polysaccharide diphtheria
toxoid conjugate vaccines in children 15 to 24 months of
age Berkowitz et al J Pediatr 1987 Apr110(4)509-14
bull PRP-D conjugate vaccine appears to be as safe and significantly
more immunogenic than PRP vaccine for children vaccinated at 15
to 24 months of age
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
A Estudos preacute-licenciamento
i Estudos preacute-cliacutenicos
bull laboratoacuterio propriedades quiacutemicas fiacutesicas e bioloacutegicas
e processo de produccedilatildeo outras observaccedilotildees que sirvam de
base agrave intervenccedilatildeo proposta
bull modelos animais indicativos de eficaacutecia potencial e de
limites de seguranccedila para uso em humanos
ENSPFIOCRUZ
Correlaccedilatildeo entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo
Objetivos =gt
Avaliar toleracircnciafarmacocineacuteticafarmacodinacircmicae interaccedilatildeomedicamentosa
Explorar uso nadoenccedila deinteresseestimar dose daras bases paraestudosconfirmatoacuterios(desfechos)
Demonstrareficaacuteciaestabelecerperfil deseguranccedilaestabelecerdose-resposta
Refinar entendimentoda relaccedilatildeo riscobenefiacutecio identificarreaccedilotildees adversasmenos comunsrefinar recomendaccedilotildeesde dose
Fases dodesenvolvimento
Farmacologiahumana
Terapecircuticoexploratoacuterio
Terapecircuticoconfirmatoacuterio
Uso terapecircutico
I
II
III
IV
estudo tiacutepico estudo menos frequumlentes
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Aplicaccedilatildeo de uma ou mais intervenccedilotildees pelo
investigador
para modificar o curso natural de um
problema (de sauacutede)
acompanham os sujeitos no tempo para
documentar modificaccedilotildees desejaacuteveis e
indesejaacuteveis previstas e natildeo intencionais
comparam desfechos em grupos que se
diferenciam pela exposiccedilatildeo agrave intervenccedilatildeo
permitem medir a eficaacutecia efetividade da
intervenccedilatildeo
Vacina de polio
inativada (1955)
Casos de polio
paraliacutetica
~400000 escolares
acompanhados
Vacina ou placebo
Eficaacutecia de 80-90
Estudos com delineamento experimental
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Ensaios Cliacutenicos
Nos uacuteltimos 50 anos ensaios cliacutenicos se consolidaram
como meacutetodo de escolha para avaliaccedilatildeo de
intervenccedilotildees motivada pela
multiplicaccedilatildeo de formas de intervenccedilatildeo meacutedica e
pela necessidade de proteccedilatildeo contra procedimentos
ineficazes ou nocivos
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
Status dos experimentos na investigaccedilatildeo em
sauacutede
requisito para licenciamento de faacutermacos
imunobioloacutegicos dispositivos meacutetodos
invasivos mas natildeo de outras intervenccedilotildees
preventivas
FDA Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and
Biological Products May 1998 Wwwfdagovcderguidanceindexhtm
ENSPFIOCRUZ
dos Santos Silva I Cancer Epidemiology Principles and Practice IARC Lyon (France)
1998
Hierarquizaccedilatildeo dos estudos primaacuterios farmacoloacutegico-cliacutenicos
I Revisotildees sistemaacuteticas e metanaacutelises de ensaios cliacutenicos
randomizados comparaacuteveis (homogeneidade) com validade interna e
miacutenima possibilidade de erro alfa
Ensaios cliacutenicos randomizados com desfecho e magnitude de efeito
clinicamente relevantes correspondentes agrave hipoacutetese principal em teste
com adequado poder e miacutenima possibilidade de erro alfa
II Revisotildees sistemaacuteticas de estudos de casos e controles e de coortes
Ensaios cliacutenicos randomizados de menor qualidade metodoloacutegica
Estudos de intervenccedilatildeo natildeo-randomizados
Coortes e estudos de casos e controles bem conduzidos com baixo
risco de vieses e acaso
III Estudos natildeo-analiacuteticos seacuteries e relatos de casos
IV Opiniatildeo de especialistas [ Harbour R Miller J A new system for grading recommendations in evidence based
guidelines BMJ 2001 323 334-36]
Serious adverse events associated with yellow fever 17DD vaccine in
Brazil a report of two cases Vasconcelos et al 2001 The Lancet 2001
358(9276) 91 ndash 97
We obtained epidemiological serological virological pathological
immunocytochemical and molecular biological data on the two cases
to determine the cause of the illnesses
These serious and hitherto unknown complications of yellow fever
vaccination are extremely rare but the safety of yellow fever 17DD
vaccine needs to be reviewed Host factors probably idiosyncratic
reactions might have had a substantial contributed to the
unexpected outcome
Necessidade e oportunidade dos estudos
experimentais em serem humanos
bull Estudos cliacutenicos constituem preacute-requisito
para licenciamento de faacutermacos e
imunobioloacutegicos pelas agecircncias reguladoras
de muitos paiacuteses
bull [ANVISA Portaria nordm 107 de 20 de setembro de 1994]
ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (explicitado em protocolo de estudo)
bull Vacina deve ser dirigida a problema relevante de sauacutede
puacuteblica
Ex sarampo febre amarela doenccedila meningocoacutecica dengue
ancilostomose
bull Deve representar uma estrateacutegia loacutegica considerando a
natureza do problema e a existecircncia de outras
abordagens
Ex controle de vetores da febre amarela natildeo eacute efetivo
saneamento eacute efetivo contra ancilostomose esquistossomose
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Bases cientiacuteficas da imunizaccedilatildeo com antiacutegeno proposto
devem ser soacutelidas
1 Vacinas contra Haemophilus influenzae protege contra sorotipo
b o mais frequentemente envolvido nas formas invasivas da
doenccedila proteccedilatildeo contra estado de portador em nasofaringe
2 Chen et al JID 1990 ndash anticorpos para sarampo preacute-exposiccedilatildeo
tiacutetulo (PRNT) lt120 gt120
doenccedila cliacutenica 89 071
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Evidecircncias de seguranccedila e imunogenicidade e eficaacutecia
contra desafios com o agente patogecircnico em modelos
animais
Estudos de toxicidade da vacina contra rotaviacuterus em
camundongos
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
Vacinas jaacute existentes como referecircncia para comparaccedilatildeo
bull Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae
type b polysaccharide and polysaccharide diphtheria
toxoid conjugate vaccines in children 15 to 24 months of
age Berkowitz et al J Pediatr 1987 Apr110(4)509-14
bull PRP-D conjugate vaccine appears to be as safe and significantly
more immunogenic than PRP vaccine for children vaccinated at 15
to 24 months of age
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
A Estudos preacute-licenciamento
i Estudos preacute-cliacutenicos
bull laboratoacuterio propriedades quiacutemicas fiacutesicas e bioloacutegicas
e processo de produccedilatildeo outras observaccedilotildees que sirvam de
base agrave intervenccedilatildeo proposta
bull modelos animais indicativos de eficaacutecia potencial e de
limites de seguranccedila para uso em humanos
ENSPFIOCRUZ
Correlaccedilatildeo entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo
Objetivos =gt
Avaliar toleracircnciafarmacocineacuteticafarmacodinacircmicae interaccedilatildeomedicamentosa
Explorar uso nadoenccedila deinteresseestimar dose daras bases paraestudosconfirmatoacuterios(desfechos)
Demonstrareficaacuteciaestabelecerperfil deseguranccedilaestabelecerdose-resposta
Refinar entendimentoda relaccedilatildeo riscobenefiacutecio identificarreaccedilotildees adversasmenos comunsrefinar recomendaccedilotildeesde dose
Fases dodesenvolvimento
Farmacologiahumana
Terapecircuticoexploratoacuterio
Terapecircuticoconfirmatoacuterio
Uso terapecircutico
I
II
III
IV
estudo tiacutepico estudo menos frequumlentes
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Ensaios Cliacutenicos
Nos uacuteltimos 50 anos ensaios cliacutenicos se consolidaram
como meacutetodo de escolha para avaliaccedilatildeo de
intervenccedilotildees motivada pela
multiplicaccedilatildeo de formas de intervenccedilatildeo meacutedica e
pela necessidade de proteccedilatildeo contra procedimentos
ineficazes ou nocivos
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
Status dos experimentos na investigaccedilatildeo em
sauacutede
requisito para licenciamento de faacutermacos
imunobioloacutegicos dispositivos meacutetodos
invasivos mas natildeo de outras intervenccedilotildees
preventivas
FDA Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and
Biological Products May 1998 Wwwfdagovcderguidanceindexhtm
ENSPFIOCRUZ
dos Santos Silva I Cancer Epidemiology Principles and Practice IARC Lyon (France)
1998
Hierarquizaccedilatildeo dos estudos primaacuterios farmacoloacutegico-cliacutenicos
I Revisotildees sistemaacuteticas e metanaacutelises de ensaios cliacutenicos
randomizados comparaacuteveis (homogeneidade) com validade interna e
miacutenima possibilidade de erro alfa
Ensaios cliacutenicos randomizados com desfecho e magnitude de efeito
clinicamente relevantes correspondentes agrave hipoacutetese principal em teste
com adequado poder e miacutenima possibilidade de erro alfa
II Revisotildees sistemaacuteticas de estudos de casos e controles e de coortes
Ensaios cliacutenicos randomizados de menor qualidade metodoloacutegica
Estudos de intervenccedilatildeo natildeo-randomizados
Coortes e estudos de casos e controles bem conduzidos com baixo
risco de vieses e acaso
III Estudos natildeo-analiacuteticos seacuteries e relatos de casos
IV Opiniatildeo de especialistas [ Harbour R Miller J A new system for grading recommendations in evidence based
guidelines BMJ 2001 323 334-36]
Serious adverse events associated with yellow fever 17DD vaccine in
Brazil a report of two cases Vasconcelos et al 2001 The Lancet 2001
358(9276) 91 ndash 97
We obtained epidemiological serological virological pathological
immunocytochemical and molecular biological data on the two cases
to determine the cause of the illnesses
These serious and hitherto unknown complications of yellow fever
vaccination are extremely rare but the safety of yellow fever 17DD
vaccine needs to be reviewed Host factors probably idiosyncratic
reactions might have had a substantial contributed to the
unexpected outcome
Necessidade e oportunidade dos estudos
experimentais em serem humanos
bull Estudos cliacutenicos constituem preacute-requisito
para licenciamento de faacutermacos e
imunobioloacutegicos pelas agecircncias reguladoras
de muitos paiacuteses
bull [ANVISA Portaria nordm 107 de 20 de setembro de 1994]
ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (explicitado em protocolo de estudo)
bull Vacina deve ser dirigida a problema relevante de sauacutede
puacuteblica
Ex sarampo febre amarela doenccedila meningocoacutecica dengue
ancilostomose
bull Deve representar uma estrateacutegia loacutegica considerando a
natureza do problema e a existecircncia de outras
abordagens
Ex controle de vetores da febre amarela natildeo eacute efetivo
saneamento eacute efetivo contra ancilostomose esquistossomose
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Bases cientiacuteficas da imunizaccedilatildeo com antiacutegeno proposto
devem ser soacutelidas
1 Vacinas contra Haemophilus influenzae protege contra sorotipo
b o mais frequentemente envolvido nas formas invasivas da
doenccedila proteccedilatildeo contra estado de portador em nasofaringe
2 Chen et al JID 1990 ndash anticorpos para sarampo preacute-exposiccedilatildeo
tiacutetulo (PRNT) lt120 gt120
doenccedila cliacutenica 89 071
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Evidecircncias de seguranccedila e imunogenicidade e eficaacutecia
contra desafios com o agente patogecircnico em modelos
animais
Estudos de toxicidade da vacina contra rotaviacuterus em
camundongos
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
Vacinas jaacute existentes como referecircncia para comparaccedilatildeo
bull Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae
type b polysaccharide and polysaccharide diphtheria
toxoid conjugate vaccines in children 15 to 24 months of
age Berkowitz et al J Pediatr 1987 Apr110(4)509-14
bull PRP-D conjugate vaccine appears to be as safe and significantly
more immunogenic than PRP vaccine for children vaccinated at 15
to 24 months of age
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
A Estudos preacute-licenciamento
i Estudos preacute-cliacutenicos
bull laboratoacuterio propriedades quiacutemicas fiacutesicas e bioloacutegicas
e processo de produccedilatildeo outras observaccedilotildees que sirvam de
base agrave intervenccedilatildeo proposta
bull modelos animais indicativos de eficaacutecia potencial e de
limites de seguranccedila para uso em humanos
ENSPFIOCRUZ
Correlaccedilatildeo entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo
Objetivos =gt
Avaliar toleracircnciafarmacocineacuteticafarmacodinacircmicae interaccedilatildeomedicamentosa
Explorar uso nadoenccedila deinteresseestimar dose daras bases paraestudosconfirmatoacuterios(desfechos)
Demonstrareficaacuteciaestabelecerperfil deseguranccedilaestabelecerdose-resposta
Refinar entendimentoda relaccedilatildeo riscobenefiacutecio identificarreaccedilotildees adversasmenos comunsrefinar recomendaccedilotildeesde dose
Fases dodesenvolvimento
Farmacologiahumana
Terapecircuticoexploratoacuterio
Terapecircuticoconfirmatoacuterio
Uso terapecircutico
I
II
III
IV
estudo tiacutepico estudo menos frequumlentes
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Ensaios Cliacutenicos
Nos uacuteltimos 50 anos ensaios cliacutenicos se consolidaram
como meacutetodo de escolha para avaliaccedilatildeo de
intervenccedilotildees motivada pela
multiplicaccedilatildeo de formas de intervenccedilatildeo meacutedica e
pela necessidade de proteccedilatildeo contra procedimentos
ineficazes ou nocivos
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
Status dos experimentos na investigaccedilatildeo em
sauacutede
requisito para licenciamento de faacutermacos
imunobioloacutegicos dispositivos meacutetodos
invasivos mas natildeo de outras intervenccedilotildees
preventivas
FDA Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and
Biological Products May 1998 Wwwfdagovcderguidanceindexhtm
ENSPFIOCRUZ
dos Santos Silva I Cancer Epidemiology Principles and Practice IARC Lyon (France)
1998
Hierarquizaccedilatildeo dos estudos primaacuterios farmacoloacutegico-cliacutenicos
I Revisotildees sistemaacuteticas e metanaacutelises de ensaios cliacutenicos
randomizados comparaacuteveis (homogeneidade) com validade interna e
miacutenima possibilidade de erro alfa
Ensaios cliacutenicos randomizados com desfecho e magnitude de efeito
clinicamente relevantes correspondentes agrave hipoacutetese principal em teste
com adequado poder e miacutenima possibilidade de erro alfa
II Revisotildees sistemaacuteticas de estudos de casos e controles e de coortes
Ensaios cliacutenicos randomizados de menor qualidade metodoloacutegica
Estudos de intervenccedilatildeo natildeo-randomizados
Coortes e estudos de casos e controles bem conduzidos com baixo
risco de vieses e acaso
III Estudos natildeo-analiacuteticos seacuteries e relatos de casos
IV Opiniatildeo de especialistas [ Harbour R Miller J A new system for grading recommendations in evidence based
guidelines BMJ 2001 323 334-36]
Serious adverse events associated with yellow fever 17DD vaccine in
Brazil a report of two cases Vasconcelos et al 2001 The Lancet 2001
358(9276) 91 ndash 97
We obtained epidemiological serological virological pathological
immunocytochemical and molecular biological data on the two cases
to determine the cause of the illnesses
These serious and hitherto unknown complications of yellow fever
vaccination are extremely rare but the safety of yellow fever 17DD
vaccine needs to be reviewed Host factors probably idiosyncratic
reactions might have had a substantial contributed to the
unexpected outcome
Necessidade e oportunidade dos estudos
experimentais em serem humanos
bull Estudos cliacutenicos constituem preacute-requisito
para licenciamento de faacutermacos e
imunobioloacutegicos pelas agecircncias reguladoras
de muitos paiacuteses
bull [ANVISA Portaria nordm 107 de 20 de setembro de 1994]
ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (explicitado em protocolo de estudo)
bull Vacina deve ser dirigida a problema relevante de sauacutede
puacuteblica
Ex sarampo febre amarela doenccedila meningocoacutecica dengue
ancilostomose
bull Deve representar uma estrateacutegia loacutegica considerando a
natureza do problema e a existecircncia de outras
abordagens
Ex controle de vetores da febre amarela natildeo eacute efetivo
saneamento eacute efetivo contra ancilostomose esquistossomose
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Bases cientiacuteficas da imunizaccedilatildeo com antiacutegeno proposto
devem ser soacutelidas
1 Vacinas contra Haemophilus influenzae protege contra sorotipo
b o mais frequentemente envolvido nas formas invasivas da
doenccedila proteccedilatildeo contra estado de portador em nasofaringe
2 Chen et al JID 1990 ndash anticorpos para sarampo preacute-exposiccedilatildeo
tiacutetulo (PRNT) lt120 gt120
doenccedila cliacutenica 89 071
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Evidecircncias de seguranccedila e imunogenicidade e eficaacutecia
contra desafios com o agente patogecircnico em modelos
animais
Estudos de toxicidade da vacina contra rotaviacuterus em
camundongos
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
Vacinas jaacute existentes como referecircncia para comparaccedilatildeo
bull Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae
type b polysaccharide and polysaccharide diphtheria
toxoid conjugate vaccines in children 15 to 24 months of
age Berkowitz et al J Pediatr 1987 Apr110(4)509-14
bull PRP-D conjugate vaccine appears to be as safe and significantly
more immunogenic than PRP vaccine for children vaccinated at 15
to 24 months of age
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
A Estudos preacute-licenciamento
i Estudos preacute-cliacutenicos
bull laboratoacuterio propriedades quiacutemicas fiacutesicas e bioloacutegicas
e processo de produccedilatildeo outras observaccedilotildees que sirvam de
base agrave intervenccedilatildeo proposta
bull modelos animais indicativos de eficaacutecia potencial e de
limites de seguranccedila para uso em humanos
ENSPFIOCRUZ
Correlaccedilatildeo entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo
Objetivos =gt
Avaliar toleracircnciafarmacocineacuteticafarmacodinacircmicae interaccedilatildeomedicamentosa
Explorar uso nadoenccedila deinteresseestimar dose daras bases paraestudosconfirmatoacuterios(desfechos)
Demonstrareficaacuteciaestabelecerperfil deseguranccedilaestabelecerdose-resposta
Refinar entendimentoda relaccedilatildeo riscobenefiacutecio identificarreaccedilotildees adversasmenos comunsrefinar recomendaccedilotildeesde dose
Fases dodesenvolvimento
Farmacologiahumana
Terapecircuticoexploratoacuterio
Terapecircuticoconfirmatoacuterio
Uso terapecircutico
I
II
III
IV
estudo tiacutepico estudo menos frequumlentes
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Ensaios Cliacutenicos
Status dos experimentos na investigaccedilatildeo em
sauacutede
requisito para licenciamento de faacutermacos
imunobioloacutegicos dispositivos meacutetodos
invasivos mas natildeo de outras intervenccedilotildees
preventivas
FDA Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and
Biological Products May 1998 Wwwfdagovcderguidanceindexhtm
ENSPFIOCRUZ
dos Santos Silva I Cancer Epidemiology Principles and Practice IARC Lyon (France)
1998
Hierarquizaccedilatildeo dos estudos primaacuterios farmacoloacutegico-cliacutenicos
I Revisotildees sistemaacuteticas e metanaacutelises de ensaios cliacutenicos
randomizados comparaacuteveis (homogeneidade) com validade interna e
miacutenima possibilidade de erro alfa
Ensaios cliacutenicos randomizados com desfecho e magnitude de efeito
clinicamente relevantes correspondentes agrave hipoacutetese principal em teste
com adequado poder e miacutenima possibilidade de erro alfa
II Revisotildees sistemaacuteticas de estudos de casos e controles e de coortes
Ensaios cliacutenicos randomizados de menor qualidade metodoloacutegica
Estudos de intervenccedilatildeo natildeo-randomizados
Coortes e estudos de casos e controles bem conduzidos com baixo
risco de vieses e acaso
III Estudos natildeo-analiacuteticos seacuteries e relatos de casos
IV Opiniatildeo de especialistas [ Harbour R Miller J A new system for grading recommendations in evidence based
guidelines BMJ 2001 323 334-36]
Serious adverse events associated with yellow fever 17DD vaccine in
Brazil a report of two cases Vasconcelos et al 2001 The Lancet 2001
358(9276) 91 ndash 97
We obtained epidemiological serological virological pathological
immunocytochemical and molecular biological data on the two cases
to determine the cause of the illnesses
These serious and hitherto unknown complications of yellow fever
vaccination are extremely rare but the safety of yellow fever 17DD
vaccine needs to be reviewed Host factors probably idiosyncratic
reactions might have had a substantial contributed to the
unexpected outcome
Necessidade e oportunidade dos estudos
experimentais em serem humanos
bull Estudos cliacutenicos constituem preacute-requisito
para licenciamento de faacutermacos e
imunobioloacutegicos pelas agecircncias reguladoras
de muitos paiacuteses
bull [ANVISA Portaria nordm 107 de 20 de setembro de 1994]
ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (explicitado em protocolo de estudo)
bull Vacina deve ser dirigida a problema relevante de sauacutede
puacuteblica
Ex sarampo febre amarela doenccedila meningocoacutecica dengue
ancilostomose
bull Deve representar uma estrateacutegia loacutegica considerando a
natureza do problema e a existecircncia de outras
abordagens
Ex controle de vetores da febre amarela natildeo eacute efetivo
saneamento eacute efetivo contra ancilostomose esquistossomose
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Bases cientiacuteficas da imunizaccedilatildeo com antiacutegeno proposto
devem ser soacutelidas
1 Vacinas contra Haemophilus influenzae protege contra sorotipo
b o mais frequentemente envolvido nas formas invasivas da
doenccedila proteccedilatildeo contra estado de portador em nasofaringe
2 Chen et al JID 1990 ndash anticorpos para sarampo preacute-exposiccedilatildeo
tiacutetulo (PRNT) lt120 gt120
doenccedila cliacutenica 89 071
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Evidecircncias de seguranccedila e imunogenicidade e eficaacutecia
contra desafios com o agente patogecircnico em modelos
animais
Estudos de toxicidade da vacina contra rotaviacuterus em
camundongos
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
Vacinas jaacute existentes como referecircncia para comparaccedilatildeo
bull Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae
type b polysaccharide and polysaccharide diphtheria
toxoid conjugate vaccines in children 15 to 24 months of
age Berkowitz et al J Pediatr 1987 Apr110(4)509-14
bull PRP-D conjugate vaccine appears to be as safe and significantly
more immunogenic than PRP vaccine for children vaccinated at 15
to 24 months of age
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
A Estudos preacute-licenciamento
i Estudos preacute-cliacutenicos
bull laboratoacuterio propriedades quiacutemicas fiacutesicas e bioloacutegicas
e processo de produccedilatildeo outras observaccedilotildees que sirvam de
base agrave intervenccedilatildeo proposta
bull modelos animais indicativos de eficaacutecia potencial e de
limites de seguranccedila para uso em humanos
ENSPFIOCRUZ
Correlaccedilatildeo entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo
Objetivos =gt
Avaliar toleracircnciafarmacocineacuteticafarmacodinacircmicae interaccedilatildeomedicamentosa
Explorar uso nadoenccedila deinteresseestimar dose daras bases paraestudosconfirmatoacuterios(desfechos)
Demonstrareficaacuteciaestabelecerperfil deseguranccedilaestabelecerdose-resposta
Refinar entendimentoda relaccedilatildeo riscobenefiacutecio identificarreaccedilotildees adversasmenos comunsrefinar recomendaccedilotildeesde dose
Fases dodesenvolvimento
Farmacologiahumana
Terapecircuticoexploratoacuterio
Terapecircuticoconfirmatoacuterio
Uso terapecircutico
I
II
III
IV
estudo tiacutepico estudo menos frequumlentes
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
dos Santos Silva I Cancer Epidemiology Principles and Practice IARC Lyon (France)
1998
Hierarquizaccedilatildeo dos estudos primaacuterios farmacoloacutegico-cliacutenicos
I Revisotildees sistemaacuteticas e metanaacutelises de ensaios cliacutenicos
randomizados comparaacuteveis (homogeneidade) com validade interna e
miacutenima possibilidade de erro alfa
Ensaios cliacutenicos randomizados com desfecho e magnitude de efeito
clinicamente relevantes correspondentes agrave hipoacutetese principal em teste
com adequado poder e miacutenima possibilidade de erro alfa
II Revisotildees sistemaacuteticas de estudos de casos e controles e de coortes
Ensaios cliacutenicos randomizados de menor qualidade metodoloacutegica
Estudos de intervenccedilatildeo natildeo-randomizados
Coortes e estudos de casos e controles bem conduzidos com baixo
risco de vieses e acaso
III Estudos natildeo-analiacuteticos seacuteries e relatos de casos
IV Opiniatildeo de especialistas [ Harbour R Miller J A new system for grading recommendations in evidence based
guidelines BMJ 2001 323 334-36]
Serious adverse events associated with yellow fever 17DD vaccine in
Brazil a report of two cases Vasconcelos et al 2001 The Lancet 2001
358(9276) 91 ndash 97
We obtained epidemiological serological virological pathological
immunocytochemical and molecular biological data on the two cases
to determine the cause of the illnesses
These serious and hitherto unknown complications of yellow fever
vaccination are extremely rare but the safety of yellow fever 17DD
vaccine needs to be reviewed Host factors probably idiosyncratic
reactions might have had a substantial contributed to the
unexpected outcome
Necessidade e oportunidade dos estudos
experimentais em serem humanos
bull Estudos cliacutenicos constituem preacute-requisito
para licenciamento de faacutermacos e
imunobioloacutegicos pelas agecircncias reguladoras
de muitos paiacuteses
bull [ANVISA Portaria nordm 107 de 20 de setembro de 1994]
ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (explicitado em protocolo de estudo)
bull Vacina deve ser dirigida a problema relevante de sauacutede
puacuteblica
Ex sarampo febre amarela doenccedila meningocoacutecica dengue
ancilostomose
bull Deve representar uma estrateacutegia loacutegica considerando a
natureza do problema e a existecircncia de outras
abordagens
Ex controle de vetores da febre amarela natildeo eacute efetivo
saneamento eacute efetivo contra ancilostomose esquistossomose
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Bases cientiacuteficas da imunizaccedilatildeo com antiacutegeno proposto
devem ser soacutelidas
1 Vacinas contra Haemophilus influenzae protege contra sorotipo
b o mais frequentemente envolvido nas formas invasivas da
doenccedila proteccedilatildeo contra estado de portador em nasofaringe
2 Chen et al JID 1990 ndash anticorpos para sarampo preacute-exposiccedilatildeo
tiacutetulo (PRNT) lt120 gt120
doenccedila cliacutenica 89 071
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Evidecircncias de seguranccedila e imunogenicidade e eficaacutecia
contra desafios com o agente patogecircnico em modelos
animais
Estudos de toxicidade da vacina contra rotaviacuterus em
camundongos
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
Vacinas jaacute existentes como referecircncia para comparaccedilatildeo
bull Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae
type b polysaccharide and polysaccharide diphtheria
toxoid conjugate vaccines in children 15 to 24 months of
age Berkowitz et al J Pediatr 1987 Apr110(4)509-14
bull PRP-D conjugate vaccine appears to be as safe and significantly
more immunogenic than PRP vaccine for children vaccinated at 15
to 24 months of age
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
A Estudos preacute-licenciamento
i Estudos preacute-cliacutenicos
bull laboratoacuterio propriedades quiacutemicas fiacutesicas e bioloacutegicas
e processo de produccedilatildeo outras observaccedilotildees que sirvam de
base agrave intervenccedilatildeo proposta
bull modelos animais indicativos de eficaacutecia potencial e de
limites de seguranccedila para uso em humanos
ENSPFIOCRUZ
Correlaccedilatildeo entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo
Objetivos =gt
Avaliar toleracircnciafarmacocineacuteticafarmacodinacircmicae interaccedilatildeomedicamentosa
Explorar uso nadoenccedila deinteresseestimar dose daras bases paraestudosconfirmatoacuterios(desfechos)
Demonstrareficaacuteciaestabelecerperfil deseguranccedilaestabelecerdose-resposta
Refinar entendimentoda relaccedilatildeo riscobenefiacutecio identificarreaccedilotildees adversasmenos comunsrefinar recomendaccedilotildeesde dose
Fases dodesenvolvimento
Farmacologiahumana
Terapecircuticoexploratoacuterio
Terapecircuticoconfirmatoacuterio
Uso terapecircutico
I
II
III
IV
estudo tiacutepico estudo menos frequumlentes
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Hierarquizaccedilatildeo dos estudos primaacuterios farmacoloacutegico-cliacutenicos
I Revisotildees sistemaacuteticas e metanaacutelises de ensaios cliacutenicos
randomizados comparaacuteveis (homogeneidade) com validade interna e
miacutenima possibilidade de erro alfa
Ensaios cliacutenicos randomizados com desfecho e magnitude de efeito
clinicamente relevantes correspondentes agrave hipoacutetese principal em teste
com adequado poder e miacutenima possibilidade de erro alfa
II Revisotildees sistemaacuteticas de estudos de casos e controles e de coortes
Ensaios cliacutenicos randomizados de menor qualidade metodoloacutegica
Estudos de intervenccedilatildeo natildeo-randomizados
Coortes e estudos de casos e controles bem conduzidos com baixo
risco de vieses e acaso
III Estudos natildeo-analiacuteticos seacuteries e relatos de casos
IV Opiniatildeo de especialistas [ Harbour R Miller J A new system for grading recommendations in evidence based
guidelines BMJ 2001 323 334-36]
Serious adverse events associated with yellow fever 17DD vaccine in
Brazil a report of two cases Vasconcelos et al 2001 The Lancet 2001
358(9276) 91 ndash 97
We obtained epidemiological serological virological pathological
immunocytochemical and molecular biological data on the two cases
to determine the cause of the illnesses
These serious and hitherto unknown complications of yellow fever
vaccination are extremely rare but the safety of yellow fever 17DD
vaccine needs to be reviewed Host factors probably idiosyncratic
reactions might have had a substantial contributed to the
unexpected outcome
Necessidade e oportunidade dos estudos
experimentais em serem humanos
bull Estudos cliacutenicos constituem preacute-requisito
para licenciamento de faacutermacos e
imunobioloacutegicos pelas agecircncias reguladoras
de muitos paiacuteses
bull [ANVISA Portaria nordm 107 de 20 de setembro de 1994]
ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (explicitado em protocolo de estudo)
bull Vacina deve ser dirigida a problema relevante de sauacutede
puacuteblica
Ex sarampo febre amarela doenccedila meningocoacutecica dengue
ancilostomose
bull Deve representar uma estrateacutegia loacutegica considerando a
natureza do problema e a existecircncia de outras
abordagens
Ex controle de vetores da febre amarela natildeo eacute efetivo
saneamento eacute efetivo contra ancilostomose esquistossomose
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Bases cientiacuteficas da imunizaccedilatildeo com antiacutegeno proposto
devem ser soacutelidas
1 Vacinas contra Haemophilus influenzae protege contra sorotipo
b o mais frequentemente envolvido nas formas invasivas da
doenccedila proteccedilatildeo contra estado de portador em nasofaringe
2 Chen et al JID 1990 ndash anticorpos para sarampo preacute-exposiccedilatildeo
tiacutetulo (PRNT) lt120 gt120
doenccedila cliacutenica 89 071
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Evidecircncias de seguranccedila e imunogenicidade e eficaacutecia
contra desafios com o agente patogecircnico em modelos
animais
Estudos de toxicidade da vacina contra rotaviacuterus em
camundongos
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
Vacinas jaacute existentes como referecircncia para comparaccedilatildeo
bull Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae
type b polysaccharide and polysaccharide diphtheria
toxoid conjugate vaccines in children 15 to 24 months of
age Berkowitz et al J Pediatr 1987 Apr110(4)509-14
bull PRP-D conjugate vaccine appears to be as safe and significantly
more immunogenic than PRP vaccine for children vaccinated at 15
to 24 months of age
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
A Estudos preacute-licenciamento
i Estudos preacute-cliacutenicos
bull laboratoacuterio propriedades quiacutemicas fiacutesicas e bioloacutegicas
e processo de produccedilatildeo outras observaccedilotildees que sirvam de
base agrave intervenccedilatildeo proposta
bull modelos animais indicativos de eficaacutecia potencial e de
limites de seguranccedila para uso em humanos
ENSPFIOCRUZ
Correlaccedilatildeo entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo
Objetivos =gt
Avaliar toleracircnciafarmacocineacuteticafarmacodinacircmicae interaccedilatildeomedicamentosa
Explorar uso nadoenccedila deinteresseestimar dose daras bases paraestudosconfirmatoacuterios(desfechos)
Demonstrareficaacuteciaestabelecerperfil deseguranccedilaestabelecerdose-resposta
Refinar entendimentoda relaccedilatildeo riscobenefiacutecio identificarreaccedilotildees adversasmenos comunsrefinar recomendaccedilotildeesde dose
Fases dodesenvolvimento
Farmacologiahumana
Terapecircuticoexploratoacuterio
Terapecircuticoconfirmatoacuterio
Uso terapecircutico
I
II
III
IV
estudo tiacutepico estudo menos frequumlentes
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Serious adverse events associated with yellow fever 17DD vaccine in
Brazil a report of two cases Vasconcelos et al 2001 The Lancet 2001
358(9276) 91 ndash 97
We obtained epidemiological serological virological pathological
immunocytochemical and molecular biological data on the two cases
to determine the cause of the illnesses
These serious and hitherto unknown complications of yellow fever
vaccination are extremely rare but the safety of yellow fever 17DD
vaccine needs to be reviewed Host factors probably idiosyncratic
reactions might have had a substantial contributed to the
unexpected outcome
Necessidade e oportunidade dos estudos
experimentais em serem humanos
bull Estudos cliacutenicos constituem preacute-requisito
para licenciamento de faacutermacos e
imunobioloacutegicos pelas agecircncias reguladoras
de muitos paiacuteses
bull [ANVISA Portaria nordm 107 de 20 de setembro de 1994]
ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (explicitado em protocolo de estudo)
bull Vacina deve ser dirigida a problema relevante de sauacutede
puacuteblica
Ex sarampo febre amarela doenccedila meningocoacutecica dengue
ancilostomose
bull Deve representar uma estrateacutegia loacutegica considerando a
natureza do problema e a existecircncia de outras
abordagens
Ex controle de vetores da febre amarela natildeo eacute efetivo
saneamento eacute efetivo contra ancilostomose esquistossomose
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Bases cientiacuteficas da imunizaccedilatildeo com antiacutegeno proposto
devem ser soacutelidas
1 Vacinas contra Haemophilus influenzae protege contra sorotipo
b o mais frequentemente envolvido nas formas invasivas da
doenccedila proteccedilatildeo contra estado de portador em nasofaringe
2 Chen et al JID 1990 ndash anticorpos para sarampo preacute-exposiccedilatildeo
tiacutetulo (PRNT) lt120 gt120
doenccedila cliacutenica 89 071
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Evidecircncias de seguranccedila e imunogenicidade e eficaacutecia
contra desafios com o agente patogecircnico em modelos
animais
Estudos de toxicidade da vacina contra rotaviacuterus em
camundongos
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
Vacinas jaacute existentes como referecircncia para comparaccedilatildeo
bull Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae
type b polysaccharide and polysaccharide diphtheria
toxoid conjugate vaccines in children 15 to 24 months of
age Berkowitz et al J Pediatr 1987 Apr110(4)509-14
bull PRP-D conjugate vaccine appears to be as safe and significantly
more immunogenic than PRP vaccine for children vaccinated at 15
to 24 months of age
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
A Estudos preacute-licenciamento
i Estudos preacute-cliacutenicos
bull laboratoacuterio propriedades quiacutemicas fiacutesicas e bioloacutegicas
e processo de produccedilatildeo outras observaccedilotildees que sirvam de
base agrave intervenccedilatildeo proposta
bull modelos animais indicativos de eficaacutecia potencial e de
limites de seguranccedila para uso em humanos
ENSPFIOCRUZ
Correlaccedilatildeo entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo
Objetivos =gt
Avaliar toleracircnciafarmacocineacuteticafarmacodinacircmicae interaccedilatildeomedicamentosa
Explorar uso nadoenccedila deinteresseestimar dose daras bases paraestudosconfirmatoacuterios(desfechos)
Demonstrareficaacuteciaestabelecerperfil deseguranccedilaestabelecerdose-resposta
Refinar entendimentoda relaccedilatildeo riscobenefiacutecio identificarreaccedilotildees adversasmenos comunsrefinar recomendaccedilotildeesde dose
Fases dodesenvolvimento
Farmacologiahumana
Terapecircuticoexploratoacuterio
Terapecircuticoconfirmatoacuterio
Uso terapecircutico
I
II
III
IV
estudo tiacutepico estudo menos frequumlentes
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Necessidade e oportunidade dos estudos
experimentais em serem humanos
bull Estudos cliacutenicos constituem preacute-requisito
para licenciamento de faacutermacos e
imunobioloacutegicos pelas agecircncias reguladoras
de muitos paiacuteses
bull [ANVISA Portaria nordm 107 de 20 de setembro de 1994]
ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (explicitado em protocolo de estudo)
bull Vacina deve ser dirigida a problema relevante de sauacutede
puacuteblica
Ex sarampo febre amarela doenccedila meningocoacutecica dengue
ancilostomose
bull Deve representar uma estrateacutegia loacutegica considerando a
natureza do problema e a existecircncia de outras
abordagens
Ex controle de vetores da febre amarela natildeo eacute efetivo
saneamento eacute efetivo contra ancilostomose esquistossomose
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Bases cientiacuteficas da imunizaccedilatildeo com antiacutegeno proposto
devem ser soacutelidas
1 Vacinas contra Haemophilus influenzae protege contra sorotipo
b o mais frequentemente envolvido nas formas invasivas da
doenccedila proteccedilatildeo contra estado de portador em nasofaringe
2 Chen et al JID 1990 ndash anticorpos para sarampo preacute-exposiccedilatildeo
tiacutetulo (PRNT) lt120 gt120
doenccedila cliacutenica 89 071
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Evidecircncias de seguranccedila e imunogenicidade e eficaacutecia
contra desafios com o agente patogecircnico em modelos
animais
Estudos de toxicidade da vacina contra rotaviacuterus em
camundongos
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
Vacinas jaacute existentes como referecircncia para comparaccedilatildeo
bull Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae
type b polysaccharide and polysaccharide diphtheria
toxoid conjugate vaccines in children 15 to 24 months of
age Berkowitz et al J Pediatr 1987 Apr110(4)509-14
bull PRP-D conjugate vaccine appears to be as safe and significantly
more immunogenic than PRP vaccine for children vaccinated at 15
to 24 months of age
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
A Estudos preacute-licenciamento
i Estudos preacute-cliacutenicos
bull laboratoacuterio propriedades quiacutemicas fiacutesicas e bioloacutegicas
e processo de produccedilatildeo outras observaccedilotildees que sirvam de
base agrave intervenccedilatildeo proposta
bull modelos animais indicativos de eficaacutecia potencial e de
limites de seguranccedila para uso em humanos
ENSPFIOCRUZ
Correlaccedilatildeo entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo
Objetivos =gt
Avaliar toleracircnciafarmacocineacuteticafarmacodinacircmicae interaccedilatildeomedicamentosa
Explorar uso nadoenccedila deinteresseestimar dose daras bases paraestudosconfirmatoacuterios(desfechos)
Demonstrareficaacuteciaestabelecerperfil deseguranccedilaestabelecerdose-resposta
Refinar entendimentoda relaccedilatildeo riscobenefiacutecio identificarreaccedilotildees adversasmenos comunsrefinar recomendaccedilotildeesde dose
Fases dodesenvolvimento
Farmacologiahumana
Terapecircuticoexploratoacuterio
Terapecircuticoconfirmatoacuterio
Uso terapecircutico
I
II
III
IV
estudo tiacutepico estudo menos frequumlentes
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Necessidade e oportunidade do experimento (explicitado em protocolo de estudo)
bull Vacina deve ser dirigida a problema relevante de sauacutede
puacuteblica
Ex sarampo febre amarela doenccedila meningocoacutecica dengue
ancilostomose
bull Deve representar uma estrateacutegia loacutegica considerando a
natureza do problema e a existecircncia de outras
abordagens
Ex controle de vetores da febre amarela natildeo eacute efetivo
saneamento eacute efetivo contra ancilostomose esquistossomose
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Bases cientiacuteficas da imunizaccedilatildeo com antiacutegeno proposto
devem ser soacutelidas
1 Vacinas contra Haemophilus influenzae protege contra sorotipo
b o mais frequentemente envolvido nas formas invasivas da
doenccedila proteccedilatildeo contra estado de portador em nasofaringe
2 Chen et al JID 1990 ndash anticorpos para sarampo preacute-exposiccedilatildeo
tiacutetulo (PRNT) lt120 gt120
doenccedila cliacutenica 89 071
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Evidecircncias de seguranccedila e imunogenicidade e eficaacutecia
contra desafios com o agente patogecircnico em modelos
animais
Estudos de toxicidade da vacina contra rotaviacuterus em
camundongos
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
Vacinas jaacute existentes como referecircncia para comparaccedilatildeo
bull Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae
type b polysaccharide and polysaccharide diphtheria
toxoid conjugate vaccines in children 15 to 24 months of
age Berkowitz et al J Pediatr 1987 Apr110(4)509-14
bull PRP-D conjugate vaccine appears to be as safe and significantly
more immunogenic than PRP vaccine for children vaccinated at 15
to 24 months of age
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
A Estudos preacute-licenciamento
i Estudos preacute-cliacutenicos
bull laboratoacuterio propriedades quiacutemicas fiacutesicas e bioloacutegicas
e processo de produccedilatildeo outras observaccedilotildees que sirvam de
base agrave intervenccedilatildeo proposta
bull modelos animais indicativos de eficaacutecia potencial e de
limites de seguranccedila para uso em humanos
ENSPFIOCRUZ
Correlaccedilatildeo entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo
Objetivos =gt
Avaliar toleracircnciafarmacocineacuteticafarmacodinacircmicae interaccedilatildeomedicamentosa
Explorar uso nadoenccedila deinteresseestimar dose daras bases paraestudosconfirmatoacuterios(desfechos)
Demonstrareficaacuteciaestabelecerperfil deseguranccedilaestabelecerdose-resposta
Refinar entendimentoda relaccedilatildeo riscobenefiacutecio identificarreaccedilotildees adversasmenos comunsrefinar recomendaccedilotildeesde dose
Fases dodesenvolvimento
Farmacologiahumana
Terapecircuticoexploratoacuterio
Terapecircuticoconfirmatoacuterio
Uso terapecircutico
I
II
III
IV
estudo tiacutepico estudo menos frequumlentes
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Bases cientiacuteficas da imunizaccedilatildeo com antiacutegeno proposto
devem ser soacutelidas
1 Vacinas contra Haemophilus influenzae protege contra sorotipo
b o mais frequentemente envolvido nas formas invasivas da
doenccedila proteccedilatildeo contra estado de portador em nasofaringe
2 Chen et al JID 1990 ndash anticorpos para sarampo preacute-exposiccedilatildeo
tiacutetulo (PRNT) lt120 gt120
doenccedila cliacutenica 89 071
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Evidecircncias de seguranccedila e imunogenicidade e eficaacutecia
contra desafios com o agente patogecircnico em modelos
animais
Estudos de toxicidade da vacina contra rotaviacuterus em
camundongos
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
Vacinas jaacute existentes como referecircncia para comparaccedilatildeo
bull Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae
type b polysaccharide and polysaccharide diphtheria
toxoid conjugate vaccines in children 15 to 24 months of
age Berkowitz et al J Pediatr 1987 Apr110(4)509-14
bull PRP-D conjugate vaccine appears to be as safe and significantly
more immunogenic than PRP vaccine for children vaccinated at 15
to 24 months of age
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
A Estudos preacute-licenciamento
i Estudos preacute-cliacutenicos
bull laboratoacuterio propriedades quiacutemicas fiacutesicas e bioloacutegicas
e processo de produccedilatildeo outras observaccedilotildees que sirvam de
base agrave intervenccedilatildeo proposta
bull modelos animais indicativos de eficaacutecia potencial e de
limites de seguranccedila para uso em humanos
ENSPFIOCRUZ
Correlaccedilatildeo entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo
Objetivos =gt
Avaliar toleracircnciafarmacocineacuteticafarmacodinacircmicae interaccedilatildeomedicamentosa
Explorar uso nadoenccedila deinteresseestimar dose daras bases paraestudosconfirmatoacuterios(desfechos)
Demonstrareficaacuteciaestabelecerperfil deseguranccedilaestabelecerdose-resposta
Refinar entendimentoda relaccedilatildeo riscobenefiacutecio identificarreaccedilotildees adversasmenos comunsrefinar recomendaccedilotildeesde dose
Fases dodesenvolvimento
Farmacologiahumana
Terapecircuticoexploratoacuterio
Terapecircuticoconfirmatoacuterio
Uso terapecircutico
I
II
III
IV
estudo tiacutepico estudo menos frequumlentes
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
bull Evidecircncias de seguranccedila e imunogenicidade e eficaacutecia
contra desafios com o agente patogecircnico em modelos
animais
Estudos de toxicidade da vacina contra rotaviacuterus em
camundongos
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
Vacinas jaacute existentes como referecircncia para comparaccedilatildeo
bull Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae
type b polysaccharide and polysaccharide diphtheria
toxoid conjugate vaccines in children 15 to 24 months of
age Berkowitz et al J Pediatr 1987 Apr110(4)509-14
bull PRP-D conjugate vaccine appears to be as safe and significantly
more immunogenic than PRP vaccine for children vaccinated at 15
to 24 months of age
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
A Estudos preacute-licenciamento
i Estudos preacute-cliacutenicos
bull laboratoacuterio propriedades quiacutemicas fiacutesicas e bioloacutegicas
e processo de produccedilatildeo outras observaccedilotildees que sirvam de
base agrave intervenccedilatildeo proposta
bull modelos animais indicativos de eficaacutecia potencial e de
limites de seguranccedila para uso em humanos
ENSPFIOCRUZ
Correlaccedilatildeo entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo
Objetivos =gt
Avaliar toleracircnciafarmacocineacuteticafarmacodinacircmicae interaccedilatildeomedicamentosa
Explorar uso nadoenccedila deinteresseestimar dose daras bases paraestudosconfirmatoacuterios(desfechos)
Demonstrareficaacuteciaestabelecerperfil deseguranccedilaestabelecerdose-resposta
Refinar entendimentoda relaccedilatildeo riscobenefiacutecio identificarreaccedilotildees adversasmenos comunsrefinar recomendaccedilotildeesde dose
Fases dodesenvolvimento
Farmacologiahumana
Terapecircuticoexploratoacuterio
Terapecircuticoconfirmatoacuterio
Uso terapecircutico
I
II
III
IV
estudo tiacutepico estudo menos frequumlentes
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Necessidade e oportunidade do experimento (cont)
Vacinas jaacute existentes como referecircncia para comparaccedilatildeo
bull Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae
type b polysaccharide and polysaccharide diphtheria
toxoid conjugate vaccines in children 15 to 24 months of
age Berkowitz et al J Pediatr 1987 Apr110(4)509-14
bull PRP-D conjugate vaccine appears to be as safe and significantly
more immunogenic than PRP vaccine for children vaccinated at 15
to 24 months of age
ENSPFIOCRUZ ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
A Estudos preacute-licenciamento
i Estudos preacute-cliacutenicos
bull laboratoacuterio propriedades quiacutemicas fiacutesicas e bioloacutegicas
e processo de produccedilatildeo outras observaccedilotildees que sirvam de
base agrave intervenccedilatildeo proposta
bull modelos animais indicativos de eficaacutecia potencial e de
limites de seguranccedila para uso em humanos
ENSPFIOCRUZ
Correlaccedilatildeo entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo
Objetivos =gt
Avaliar toleracircnciafarmacocineacuteticafarmacodinacircmicae interaccedilatildeomedicamentosa
Explorar uso nadoenccedila deinteresseestimar dose daras bases paraestudosconfirmatoacuterios(desfechos)
Demonstrareficaacuteciaestabelecerperfil deseguranccedilaestabelecerdose-resposta
Refinar entendimentoda relaccedilatildeo riscobenefiacutecio identificarreaccedilotildees adversasmenos comunsrefinar recomendaccedilotildeesde dose
Fases dodesenvolvimento
Farmacologiahumana
Terapecircuticoexploratoacuterio
Terapecircuticoconfirmatoacuterio
Uso terapecircutico
I
II
III
IV
estudo tiacutepico estudo menos frequumlentes
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
A Estudos preacute-licenciamento
i Estudos preacute-cliacutenicos
bull laboratoacuterio propriedades quiacutemicas fiacutesicas e bioloacutegicas
e processo de produccedilatildeo outras observaccedilotildees que sirvam de
base agrave intervenccedilatildeo proposta
bull modelos animais indicativos de eficaacutecia potencial e de
limites de seguranccedila para uso em humanos
ENSPFIOCRUZ
Correlaccedilatildeo entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo
Objetivos =gt
Avaliar toleracircnciafarmacocineacuteticafarmacodinacircmicae interaccedilatildeomedicamentosa
Explorar uso nadoenccedila deinteresseestimar dose daras bases paraestudosconfirmatoacuterios(desfechos)
Demonstrareficaacuteciaestabelecerperfil deseguranccedilaestabelecerdose-resposta
Refinar entendimentoda relaccedilatildeo riscobenefiacutecio identificarreaccedilotildees adversasmenos comunsrefinar recomendaccedilotildeesde dose
Fases dodesenvolvimento
Farmacologiahumana
Terapecircuticoexploratoacuterio
Terapecircuticoconfirmatoacuterio
Uso terapecircutico
I
II
III
IV
estudo tiacutepico estudo menos frequumlentes
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Correlaccedilatildeo entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo
Objetivos =gt
Avaliar toleracircnciafarmacocineacuteticafarmacodinacircmicae interaccedilatildeomedicamentosa
Explorar uso nadoenccedila deinteresseestimar dose daras bases paraestudosconfirmatoacuterios(desfechos)
Demonstrareficaacuteciaestabelecerperfil deseguranccedilaestabelecerdose-resposta
Refinar entendimentoda relaccedilatildeo riscobenefiacutecio identificarreaccedilotildees adversasmenos comunsrefinar recomendaccedilotildeesde dose
Fases dodesenvolvimento
Farmacologiahumana
Terapecircuticoexploratoacuterio
Terapecircuticoconfirmatoacuterio
Uso terapecircutico
I
II
III
IV
estudo tiacutepico estudo menos frequumlentes
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull primeiros estudos em seres humanos (ecircnfase em
seguranccedila)
bull pequeno nuacutemero (20-100) de voluntaacuterios sadios ou em
fase avanccedilada da doenccedila
bull orientaccedilatildeo farmacoloacutegica absorccedilatildeo distribuiccedilatildeo
metabolismo e excreccedilatildeo
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase I
bull monitoramento intensivo de efeitos e relaccedilatildeo com dose
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo
bull vacinas dosagem toleracircncia hipersensibilidade
indicaccedilotildees preliminares de imunogenicidade
bull Vacinas pediaacutetricas satildeo testadas em adultos e crianccedilas
mais velhas com progressatildeo gradual dos testes ateacute os
lactentes
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Multicenter randomized controlled observer-blinded study in the
city of Mexico
children aged 2 to 5 6 to 11 and 12 to 17 years (36 children per age
group) and adults (n = 18) aged lt45 years received the following
3 injections of TDV at months 0 35 and 12 (TDV-TDV-TDV) or 1
injection of yellow fever vaccine (YF) at month 0 and 2 injections of
TDV at months 35 and 12 (YF-TDV-TDV)
ENSPFIOCRUZ
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Live-attenuated Tetravalent Dengue Vaccine in Dengue-naiumlve
Children Adolescents and Adults in Mexico City Randomized
Controlled Phase 1 Trial of Safety and Immunogenicity Poo J et al
Pediatr Infect Dis J 2010 Oct 29
Adverse events and biologic safety (biochemistry and hematology)
were documented
Plaque reduction neutralization test (PRNT50) antibody titers against
the TDV parental viruses were measured 28 days after vaccination
A 3-dose TDV regimen had a favorable safety profile in children and
adults and elicited neutralizing antibody responses against all 4
serotypes
These findings support the continued development of this vaccine
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull avaliaccedilatildeo de eficaacutecia e seguranccedila
bull viabilidade da intervenccedilatildeo (toleracircncia logiacutestica e custo)
bull muacuteltiplos estudos para determinaccedilatildeo de dose e esquema
de administraccedilatildeo
bull formulaccedilatildeo final e potecircncia da vacina e desfechos de
interesse para fase III
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull 25 - 100 voluntaacuterios da populaccedilatildeo-alvo para intervenccedilatildeo
bull podem ser randomizados cegos e controlados com
placebo mas de curta duraccedilatildeo
bull Identificar indiviacuteduos que podem se beneficiar do
faacutermacoimunobioloacutegico
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase II
bull administraccedilatildeo simultacircnea de outras vacinas jaacute em uso no
grupo-alvo
bull vacinas combinadas interferecircncia nas resposta a
diferentes antiacutegenos
bull Transmissatildeo interpessoal de agentes vacinais
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2ndash45 years Yee Sin Leo et al Hum Vaccin Immunother 2012 8(9) 1259ndash1271
Phase II randomized controlled trial in Singapore
Participants were randomized 31 to receive three doses of
CYD-TDV or a control vaccine at 0 6 and 12 mo
317 children 187 adolescents and 696 adults were enrolled
Post-dose 3 665 of all participants were seropositive to
all four serotypes and 872 were seropositive to ge 3
serotypes
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated
CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren
a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon et al
httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Observer-masked randomised controlled monocentre phase 2b proof-of-concept
trial healthy Thai schoolchildren aged 4ndash11 years were randomly assigned (21) to
receive three injections of dengue vaccine or control (rabies vaccine or placebo) at
months 0 6 and 12
Active follow-up until month 25 All acute febrile illnesses were investigated Dengue
viraemia was confirmed by serotype-specific RT-PCR and non-structural protein 1
ELISA The primary objective was to assess protective efficacy against virologically
confirmed symptomatic dengue irrespective of severity or serotype occurring 1
month or longer after the third injection (per-protocol analysis)
ENSPFIOCRUZ
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Protective efficacy of the recombinant live-attenuated CYD tetravalent dengue
vaccine in Thai schoolchildren a randomised controlled phase 2b trial Sabchareon
et al httpdxdoiorg101016S0140-6736(12)61428-7
Findings 4002 participants were assigned to vaccine (n=2669) or
control (n=1333) 134 cases of virologically confirmed dengue
occurred during the study
Efficacy was 30middot2 (95 CI minus13middot4 to 56middot6) and differed by serotype
Dengue vaccine was well tolerated with no safety signals after 2 years
of follow-up after the first dose
These data show for the first time that a safe vaccine against dengue
is possible Ongoing large-scale phase 3 studies in various
epidemiological settings will provide pivotal data for the CYD dengue
vaccine candidate
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e imunobioloacutegicos
ii Estudos cliacutenicos Fase III
bull eficaacutecia comparada entre intervenccedilotildees
bull indicaccedilotildees para comercializaccedilatildeo
bull interaccedilotildees farmacoloacutegicas eventos adversos
bull grande nuacutemero de participantes (centenasmilhares)
acompanhamento mais prolongado que fases anteriores
bull necessariamente randomizados
bull preferencialmente duplo-cego
ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
The safety and efficacy of an attenuated G1P[8] human
rotavirus (HRV) vaccine were tested in a randomized
double-blind phase 3 trial
63225 healthy infants from 11 Latin American countries and
Finland
two oral doses of either the HRV vaccine (31673 infants) or
placebo (31552 infants) at approximately two months and
four months of age
Severe gastroenteritis episodes identified by active
surveillance ENSPFIOCRUZ
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Severity of disease was graded with the 20-point Vesikari
scale
Vaccine efficacy evaluated in subgroup of 20169 infants
(10159 vaccinees and 10010 placebo recipients)
Efficacy against severe rotavirus gastroenteritis and
against rotavirus-associated hospitalization was 85
(Plt0001 for the comparison with placebo) and 100
against more severe rotavirus gastroenteritis
ENSPFIOCRUZ
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Fases de experimentaccedilatildeo de novos faacutermacos e
imunobioloacutegicos
B Estudos poacutes-comercializaccedilatildeo (Fase IV)
bull eventos adversos raros
bull novas indicaccedilotildees (outros grupos)
bull duraccedilatildeo da proteccedilatildeo
bull podem ser condiccedilatildeo para licenciamento
bull desenho observacional ou experimental
ENSPFIOCRUZ
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Estudo de soroconversatildeo com formulaccedilotildees da vacina Biken CAM-70 contra sarampo Camacho LAB Freire MS Yamamura AMY Leal MLF Mann G Rev Sauacutede Puacuteblica 200034(4)358-366
Intervenccedilatildeo vacina contra sarampo com 5000 1000 e
200 TCID50
Desfechos de interesse (contexto de baixa incidecircncia)
soroconversatildeo (quadruplicaccedilatildeo dos tiacutetulos de anticorpos
contra sarampo preacute-vacinais)
soropositividade (tiacutetulos gt 200 mUIml)
tiacutetulos meacutedio geomeacutetrico de anticorpos poacutes-vacinaccedilatildeo
contra sarampo
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Necessidade e oportunidade dos experimentos (cont) Exemplo com justificativa programaacutetica em estudos de
poacutes-comercializaccedilatildeo
bull Design of the Brazilian BCG-REVAC trial against
tuberculosis a large simple randomized
community trial to evaluate the impact on
tuberculosis of BCG revaccination at school age
bull Barreto ML Rodrigues LC Cunha SS et al Clinical
Controlled Trials 2002 23(5)540-553
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Eficaacutecia e efetividade
Ensaio de eficaacutecia medida de efeitos
bioloacutegicos diretos da vacina em condiccedilotildees
oacutetimas (controladas)
Ensaio de efetividade medidas de efeitos
diretos e indiretos das vacinas aplicadas em
condiccedilotildees reais (ldquosub-oacutetimasrdquo)
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Efetividade vacinal depende de Eficaacutecia vacinal
Condiccedilotildees de armazenamento
Teacutecnicas de aplicaccedilatildeo
Indicaccedilotildees e contra-indicaccedilotildees nos vacinados
Interferencia na imunogenicidade (outras vacinas etc)
Cobertura vacinal
Vacinaccedilatildeo indireta (circulaccedilatildeo do agente vacinal no
ambiente)
Imunidade de grupo (altas de imunes reduzem
transmissatildeo inter-humana)
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Componentes do efeito protetor das vacinas
bull Efeito direto imunidade do indiviacuteduo vacinado
bull Efeito indireto reduccedilatildeo no risco de infecccedilatildeo em
grupos com menos fontes de infecccedilatildeo
Estudos com alocaccedilatildeo individual privilegiam efeito
direto
Estudos com alocaccedilatildeo de grupos medem efeitos
diretos e indiretos
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in
school-aged children in Brazil the BCG-REVAC cluster-
randomised trial Rodrigues et al Lancet 2005 366 1290ndash95
Estudo de eficaacutecia da revacinaccedilatildeo com BCG em escolares de 7-14
anos de Manaus-AM e Salvador-BA
Randomizaccedilatildeo de grupo 767 escolas
Casos de tuberculose identificados nos registros do programa de
controle da tuberculose
A eficaacutecia da revacinaccedilatildeo BCG foi 9 (ndash16 to 29)
Acompanhamento foi mantido para avaliar efeito de co-fatores na
eficaacutecia (tempo desde a vacinaccedilatildeo prevalencia de micobacterias do
meio ambiente
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Eficaacutecia vacinal
Reduccedilatildeo percentual na incidecircncia da doenccedila entre
vacinados atribuiacutevel agrave vacinaccedilatildeo
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Diferenccedila entre incidecircncias em vacinados e natildeo vacinados
representa fraccedilatildeo dos casos evitados pela vacina
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Pertussis Pertussis 2
Natildeo vacinados
Vacinados
Taxa por 100000
Fraccedilatildeo
prevenida
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Medidas de eficacia e efetividade
FPE fraccedilatildeo prevenida nos
expostos agrave vacinaccedilatildeo
I1 incidecircncia em vacinados
I0 incidecircncia em natildeo vacinados
IT incidecircncia na populaccedilatildeo
RR risco relativo
FPP fraccedilatildeo prevenida na
populaccedilatildeo
p cobertura vacinal )1(
1
0
0
10
0
1
RRpI
IIFPP
RRI
IIFPE
I
IRR
O
T
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Ensaio com vacina pneumocoacutecica conjugada
Casos de doenccedila invasiva por
Streptococcus pneumoniae
Lactentes sob
risco
Vacinados 1 18927
Natildeo vacinados 39 18941
4971009205
359205
_920518941
39
_
_3518927
1
10
10
5
0
5
1
Eficacia
pVacinadosNAtildeO
Casos
pVacinados
Casos
I
I
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Outros fatores que influenciam ocorrencia da
doenccedila foram controlados
Exemplo vacinados em campanha de imunizaccedilatildeo
de idosos contra influenza podem ter menor
idade meacutedia menos comorbidade e serem
menos predispostos a formas graves e
complicaccedilotildees da doenccedila
Reduccedilatildeo aparente na incidencia da influenza
poderia ser explicada pelo perfil dos vacinados
Pressupostos
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Controle de variaacuteveis de confusatildeo
1 No delineamento do estudo
bull Randomizaccedilatildeo
bull Pareamento
bull Restriccedilatildeo
2 Na anaacutelise do estudo
bull Estratificaccedilatildeo
bull Modelagem estatiacutestica
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Nos ensaios cliacutenicos grupos de vacinados e natildeo
vacinados satildeo definidos por ldquosorteiordquo
bull Randomizaccedilatildeo processo formal baseado no
acaso com probabilidade de alocaccedilatildeo nos
grupos conhecida e controlada pelo investigador
Estrateacutegia de controle de variaacuteveis intervenientes
(pex idade estado nutricional comorbidade etc)
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
1 controle de de variaacuteveis de confusatildeo
Efeito de variaacuteveis prognoacutesticas pode se
confundir com efeito da intervenccedilatildeo
Pex se entre os idosos vacinados contra influenza
predominassem os de menor idade a eficaacutecia da
vacina em prevenir formas graves da doenccedila poderia
parecer maior
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo (cont)
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
2 controle de vieacutes de seleccedilatildeo
Preferecircncias do profissional de sauacutede ou do
participante podem favorecer um dos grupos
Randomizaccedilatildeo ldquoneutralizardquo tendenciosidade
Pex estudos cliacutenicos com vacina contra
hepatite B em grupos de risco
Propoacutesito da randomizaccedilatildeo
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
Processo formal com meacutetodos explicitados
Grupos de randomizaccedilatildeo natildeo podem ser revelados
antecipadamente
Exemplo
Estudo com vacina contra hepatite B alocaccedilatildeo segundo
dia da semana do recrutamento suscetiacutevel agrave
manipulaccedilatildeo
Randomizaccedilatildeo
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional
H1N1pdm09 Adjuvanted Vaccination in HIV-Infected Adults A
Randomized Trial of Two Single versus Two Double Doses Santini-
Oliveira et al 2012 (Plos One v 7 p e39310 2012)
HIV-positivo HIV-
negativo
Caracteriacutestica 2 doses uacutenicas 2 doses duplas
Nuacutemero de participantes 129 127 71
Idade em anos - Meacutedia (SD) 422 (85) 420 (92) 373 (105)
le 40 anos N () 60 (465) 52 (409) 46 (648)
gt 40 anos N () 69 (535) 75 (591) 25 (352)
Sexo - Masculino N () 90 (698) 79 (622) 25 (352)
Tabagismo no presente ndash Sim N () 37 (287) 27 (213) 9 (127)
IMC ge 25 Kgm2 N () 58 (450) 62 (488) 42 (592)
Anos desde o diagnostico do HIV - Meacutedia (SD) 80 (57) 80 (66) -
Doenccedila definidora de AIDS preacutevia - N () 56 (434) 51 (401) -
Contagem de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 5835 (3273) 5845 (3108) -
Nadir de CD4 (cellsmm3) - Meacutedia (SD) 2223 (2212) 2268 (2026) -
Carga viral do HIV RNA lt 50 cpml N () 84 (683) 78 (634) -
Dados faltantes N () 6 (47) 4 (31) -
HAART - Uso atual N () 103 (798) 101 (795) -
Anos em HAART - Meacutedia (SD) 61 (48) 64 (55) -
IQR interval interquartiacutelico HIV virus da imunodeficiecircncia humana HAART terapia antirretroviral altamente ativa IMC Iacutendice de massa corpoacuterea
Mulheres
mais jovens
~ 50 com
nadir de
CD4 lt 200
celsmm3
Na alocaccedilatildeo da intervenccedilatildeo (vacina A B ou placebo)
Niacuteveis (componente cego)
1 Simples participante
2 Duplo participante e equipe de campo
3 Triplo participante equipe de campo
e analista dos dados
Nas mediccedilotildees observador ignora grupo de alocaccedilatildeo
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento (exemplo)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow
fever vaccines a randomized trial Collaborative Group for the Study
of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Tipo de vacina ocultado dos participantes e da equipe com coacutedigos nos roacutetulos
dos frascos
Vacinas idecircnticas no aspecto volume forma de manuseio e administraccedilatildeo em
frascos idecircnticos rotulados com coacutedigos distribuiacutedos aleatoriamente por
estatiacutestico Cada frasco de vacina seraacute utilizado em apenas um participante
Nuacutemero do frasco da vacina identificava o participante na pesquisa
Listas de randomizaccedilatildeo com coacutedigos foram lacradas e mantidas no centro
coordenador do estudo (Bio-Manguinhos FIOCRUZ Rio de Janeiro)
Tipo de vacina revelado apenas em caso de solicitaccedilatildeo meacutedica por evento adverso
para cujo tratamento o conhecimento do tipo de vacina seja considerado essencial
Coacutedigos foram abertos apoacutes conclusatildeo das anaacutelises estatiacutesticas
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever vaccines
a randomized trial Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev
Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Formulaccedilatildeo das vacinas a serem empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
1 Na composiccedilatildeo do placebo eacute mantida a mesma formulaccedilatildeodas demais vacinas inclusive o suco de embriotildees de galinhaSPF poreacutem natildeo inoculados com o viacuterus da febre amarela
Propoacutesito
proteccedilatildeo contra subjetividade na informaccedilatildeo
na observaccedilatildeo e na anaacutelise dos dados
Preacute-requisito
intervenccedilotildees devem parecer idecircnticas
ldquoCegamentordquo ou Mascaramento
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a
pesquisa Nascimento Silva JR et al Mutual interference on the immune
response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps
and rubella Vaccine (2011) doi101016jvaccine201105019
Roacutetulo da vacina contra febre amarela para a pesquisa
Problemas do ldquocegamentordquo
bull questotildees eacuteticas
bull complexidade logiacutestica do estudo
bull ldquocegamentordquo dificulta manejo cliacutenico do
paciente
bull nuacutemero miacutenimo de participantes para
detectar diferenccedila relevante ou
bull demonstrar equivalecircncia entre intervenccedilotildees
bull satildeo aproximaccedilotildees convenientes como
referecircncia para o planejamento do estudo
Tamanho de amostra
(tamanho do experimento)
bull paracircmetro de interesse para comparaccedilotildees
bull amplitude da diferenccedila entre intervenccedilotildees
bull poder estatiacutestico (1 - β) probabilidade de
detectar a diferenccedila especificada
bull erro α probabilidade de considerar
estatisticamente significativas diferenccedilas
devidas ao acaso
Especificaccedilotildees do estudo para o tamanho da amostra
bull variabilidade do desfecho (desvio padratildeo)
bull nuacutemero de grupos de comparaccedilatildeo
bull razatildeo de alocaccedilatildeo entre grupos de
comparaccedilatildeo
bull duraccedilatildeo do acompanhamento
Especificaccedilotildees para o tamanho da amostra (cont)
Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus
Gastroenteritis Ruiz-Palacios et al N Engl J Med 2006 35411-22
Assuming an attack rate of 15 percent for severe rotavirus
gastroenteritis in the placebo group a true vaccine efficacy
of 70 and a 10 withdrawal rate we calculated that a
sample of 20000 infants would provide at least 80 power
to detect a lower limit of the 95 confidence interval for
vaccine efficacy of greater than 50
ENSPFIOCRUZ
Consideraccedilotildees sobre anaacutelise dos dados
bull Propoacutesito comparaccedilatildeo das coortes segundo
suas experiecircncias de exposiccedilatildeo e desfechos
de interesse para obter
(1) evidecircncias de eficaacutecia e seguranccedila e
(2) medidas de efeito da intervenccedilatildeo
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Risco relativo = (A Int) (B Cont)
Grupos de comparaccedilatildeo
Desfechos Intervenccedilatildeo Controle Total
Favoraacutevel A B Fav
Desfavoraacutevel C D Des
Total Int Cont Tot
Criteacuterios de seleccedilatildeo da populaccedilatildeo de estudo
subgrupo da populaccedilatildeo geral com potencial
para se beneficiar da intervenccedilatildeo
Indicaccedilatildeo para a intervenccedilatildeo que se estaacute
avaliando (portadores de uma condiccedilatildeo
grupo suscetiacutevel agrave condiccedilatildeo que se quer
evitar)
Table 2 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in the intention-to-treat analysis Collaborative Group for the Study of
Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Intervention (n)
Endpoint 17DD-013Z
n = 270
17DD-10284
n = 273
17D-21377
n = 272
Placebo
n = 272
seropositive in thepost-vaccination test
981 978 989 276
of seroconversion 900 908 930 92
GMT in the post-vaccination test(mIUml)
14059 15107 17920 94
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow fever
seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by intervention
group in per protocol analysis Collaborative Group for the Study of Yellow Fever
Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
Table 4 Proportion of post-vaccination seropositivity and
seroconversion attributable to vaccination against yellow fever by type
of vaccine and analytical approach Collaborative Group for the Study of Yellow
Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacuteblica 2004 38(5)671-8
Analytical approach 17DD-013Z 17DD-10284 17D-21377
Seropositivity in post-vaccination test ( 95CI2) complete cohort
719
659 ndash 768
718
658 ndash 767
721
662 ndash 770
Seroconversion 1 ( 95CI2) complete cohort
898
851 ndash 930
899
853 ndash 931
901
856 ndash 932
Seroconversion 1 ( 95CI2) subset seronegative before vaccination
934
887 ndash 962
935
888 ndash 963
936
889 ndash 963
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibody levels
2 95 confidence interval
Collaborative Group for the Study of Yellow Fever Vaccines Rev Sauacutede Puacutebl 2004 38(5)671-8
Figure 1 Reverse cumulative distribution of antibody titers 30 days after
yellow fever vaccine or placebo
Log10 mIUml
48444036322824
Cum
ulativ
e pr
opor
tion
10
8
6
4
2
00
Intervention
17D-21377
17DD-10284
Placebo
17DD-New
Criteacuterios de elegibilidade
devem estar explicitados e definidos
operacionalmente
Tipicamente idade sexo diagnoacutestico cliacutenico e
comorbidade
Incerteza sobre a eficaacutecia comparativa de
intervenccedilotildees
Criteacuterios de elegibilidade
Costumam estar associados agrave intervenccedilatildeo
(subgrupos considerados com maior potencial de
benefiacutecio do tratamento ou prevenccedilatildeo)
Ex tratamento da hipertensatildeo para reduccedilatildeo de acidentes
vasculares cerebrais =gt seleccedilatildeo de pacientes com
niacuteveis de pressatildeo arterial mais elevados
e agrave verificaccedilatildeo do desfecho (pex testes
invasivos)
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomized trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2004
38(5)671-678
Reactogenicity of yellow fever vaccines in a randomised placebo-
controlled trial Camacho et al Revista de Sauacutede Puacuteblica 2005 39(3)413-20 6
Objetivos do estudo
1 Comparar a imunogenicidade de vacinas contra FA
produzidas de
bull Novo lote-semente da subcepa brasileira 17DD-013Z
bull Lote-semente de produccedilatildeo da subcepa brasileira 17DD-
10284 e
bull Lote-semente da OMS da subcepa 17D-21377
Objetivos do estudo (cont)
2 Comparar as vacinas e um placebo em termos da
bull Imunogenicidade (proporccedilatildeo de soroconversatildeo e
tiacutetulos meacutedios geomeacutetricos)
bull Frequumlecircncia de eventos adversos
bull Niacuteveis e alteraccedilotildees nas enzimas hepaacuteticas
bull Niacuteveis de viremia
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de inclusatildeo
1 Idade entre 9 meses e 9 anos 11 meses e 29 dias
2 Ausecircncia de problemas de sauacutede que contra-indicam
a vacinaccedilatildeo contra febre amarela na rotina
3 Disponibilidade para coleta de amostras de sangue 30
dias apoacutes-vacinaccedilatildeo
4 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
assinado pelos pais ou responsaacuteveis
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo
1 antecedentes de vacinaccedilatildeo contra febre amarela verificados em
cartatildeo de vacinaccedilatildeo
2 desnutriccedilatildeo grave (histoacuteria ou registro de diagnoacutestico meacutedico)
3 imunodepressatildeo transitoacuteria ou permanente induzida por
doenccedilas (neoplasias AIDS etc) ou pelo tratamento (drogas
imunossupressoras radioterapia etc)
4 Antecedentes de tratamento com imunoglobulina ou outros
hemoderivados nos uacuteltimos 60 dias ou administraccedilatildeo
planejada nos 60 dias seguintes agrave vacinaccedilatildeo da pesquisa
Ensaio Cliacutenico Randomizado Duplo-cego com duas Vacinas
contra Febre Amarela das Subcepas 17DD e 17D-21377
em Crianccedilas (em curso)
Criteacuterios de exclusatildeo (cont)
5 histoacuteria de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados
ou agrave gelatina
6 administraccedilatildeo nos uacuteltimos 60 dias ou planejada dentro dos
proacuteximos 60 dias de outra vacina experimental
7 doenccedilas crocircnicas ou agudas graves segundo relato da matildee ou
ficha de registro de atendimento da crianccedila no serviccedilo de sauacutede
8 febre de 375ordmC ou mais no dia da vacinaccedilatildeo
9 crianccedilas cujas matildees ou responsaacuteveis natildeo puderem assegurar o
retorno em 30 dias para o exame poacutes-vacinal
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo
1 Proteccedilatildeo do sujeito
contra-indicaccedilotildees conhecidas ou presumidas
ou desconhecidas (gravidez alergia febre
etc)
Sujeitos e Meacutetodos
Criteacuterios de Exclusatildeo (cont)
2 Logiacutestica do estudo
riscos competidores
aderecircncia ao protocolo (run-in period)
acesso (local de residecircncia) etc
Criteacuterios de Exclusatildeo
bull Homogenizam amostra do estudo
bull Reduzem variabilidade da resposta agrave
intervenccedilatildeo
bull Aumentam poder estatiacutestico do estudo
Vantagens de criteacuterios de elegibilidade mais
flexiacuteveis
bull facilita rastreamento e recrutamento
bull reduz esforccedilo e custo por participante
bull resultados tecircm maior aplicabilidade
e maior relevacircncia para sauacutede puacuteblica
bull maior possibilidade de anaacutelise de subgrupo
A randomised trial of home-versus-hospital management
for patients with suspected myocardial infarction Hill JD Hampton JR amp Mitchell JRA The Lancet 22 April 1978837-841
Mortalidade () em 6 semanas dos pacientes com suspeita de Infarto
Agudo do Miocaacuterdio
Local de tratamento NAtildeOrandomizados
Total
Residecircncia HospitalHospitalHospital
Todos os pacientes 13 111111 26 15
Com diagn final deIAM confirmado ouprovaacutevel
20 181818 37 24
Representatividade (estatiacutestica)
bull Sujeitos do estudo natildeo constituem amostra
probabiliacutestica do grupo beneficiaacuterio potencial
da intervenccedilatildeo
bull Voluntaacuterios satildeo diferentes dos que se
recusam a participar em termos de
prognoacutestico e aderecircncia aos procedimentos
do estudo
Representatividade (estatiacutestica)
bull Validade externa e validade interna podem
ser comprometidas caracteriacutesticas socio-
demograacuteficas do grupo de estudo
bull Resultados de estudos cliacutenicos
randomizados podem natildeo se confirmar na
utilizaccedilatildeo fora de cenaacuterios de pesquisa
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Cacircncer de mama
(por faixa etaacuteria) Todas
as
outras
causas
Doenccedila
Cardio
vascular Grupo 40 ndash 49 50 ndash 59 60 ndash 69
Controle 24 50 50 54 25
Experimental 25 23 34 54 24
Evidence of screening for breast cancer from a
randomized trial (S Shapiro Cancer (Suppl)392772 1977)
Oacutebitos por 10000 mulheresano
Todas as
causas
Doenccedila
cardiovascular
Grupo controle 54 25
Grupo
experimental
Voluntaacuterios 42 17
Recusas 77 38
Intervenccedilatildeo e controle
aplicaccedilatildeo de faacutermacos e imunobioloacutegicos deve ser
compatiacutevel com necessidades dos participantes
(exceto estudos de fase I)
bases cientiacuteficas estudos preacute-cliacutenicos e cliacutenicos
(fase I e II) e estudos observacionais
Intervenccedilatildeo e controle
Meacutetodo de administraccedilatildeo dose frequumlecircncia
duraccedilatildeo da intervenccedilatildeo satildeo objetos do ensaio
Disponibilidade de faacutermaco ou imunobioloacutegico
ainda natildeo licenciado
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Formulaccedilatildeo das vacinas empregadas no estudo
Composiccedilatildeo por dose de vacina (05 ml)
Viacuterus de febre amarela 17DD ou 17D-21377 1000 DL50
Sacarose 08 mg
Glutamato de soacutedio08 mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel qsp05 ml
Diluente (concentraccedilatildeo por dose)
Cloreto de Soacutedio 425mg
Aacutegua qualidade injetaacutevel05 ml
Immunogenicity of WHO-17D and Brazilian 17DD yellow fever
vaccines a randomised double-blind placebo-controlled trial
Viacuterus vivos atenuados cultivados em embriotildees em desenvolvimento de ovos
de galinha SPF(Specific Pathogenic Free)
Vacina 17DD (lote 993PFBEXP03 passagem 287) produced from a new
secondary seed lot ( 993FB013Z passage 286) free from avian leucosis
virus
Vacina 17D (lote 007FBEX01 passagem 239) produzido do lote-semente
secondaacuterio WHO 21377Br 1B86 (passage 238) derivado do lote-semente
primaacuterio WHO-17D 21377 (passagem 237) fornecido pelo Instituto Robert
Koch Berlin (viacuterus de lote-semente livre de leucose aviaacuteria - WHOBS83-
1430)
Intervenccedilatildeo e controle
Homogeneidade no manejo cliacutenico dos
participantes
Intervenccedilatildeo co-morbidades e intercorrecircncias
Grupo-controle
Funccedilatildeo
grupo de referecircncia para observaccedilatildeo de desfechos de
interesse que ocorrem independente da intervenccedilatildeo
sob teste
Relevacircncia
afeta muitos outros aspectos do estudo
httpwwwfdagovcderguidance4155fnlpdf
Grupo-controle
Pressupostos
desfecho de interesse pode resultar de outros fatores
conhecimento incompleto da ldquohistoacuteria natural da doenccedilardquo
limita previsatildeo dos desfechos
sem a intervenccedilatildeo ou com a intervenccedilatildeo alternativa o
grupo de tratamento teria em meacutedia mesmo resultado
que grupo controle
Estrutura dos estudos com delineamento
experimental
CCrriitteacuteeacuterriiooss ddee eelleeggiibbiilliiddaaddee DDeessffeecchhooss
Populaccedilatildeo com acondiccedilatildeo deinteresseexposta ao risco
Elegiacuteveiss
Intervenccedilatildeoexperimental
Grupo decontrole
RANDOMIZACcedilAtildeO
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Favoraacutevel
Desfavoraacutevel
Experimentos em animais versus ensaios cliacutenicos
ldquodesafiosrdquo em estudos com vacinas
uso restrito em condiccedilotildees controladas tem
respaldo em regulamentos internacionais
Pode prover evidecircncias de eficaacutecia de vacinas
contra coacutelera melhores do que as de
populaccedilotildees de aacutereas endecircmicas com
exposiccedilotildees repetidas
ENSPFIOCRUZ
Grau de evidecircncia para autorizar uso de intervenccedilatildeo
Estudos de eficaacutecia efetividade tecircm pesos
diferentes na contribuiccedilatildeo que apresentam em
favor de evidecircncia multicecircntricos tamanho de
amostra perfil dos participantes rigor
metodoloacutegico (Boas Normas de Praacutetica Cliacutenica)
ENSPFIOCRUZ
Ensaios Cliacutenicos
International Committee on Harmonization (ICH)
bull iniciativa para unificaccedilatildeo de procedimentos para
conduccedilatildeo e avaliaccedilatildeo de estudos cliacutenicos
bull desenvolvida pelos EUA Comun Eur Japatildeo
Canadaacute Austraacutelia e OMS
bull eacute referecircncia para autoridades nacionais reguladoras
incluindo ANVISA
ENSPFIOCRUZ
Fases de desenvolvimento - casos especiais
bull Ensaios de campo de intervenccedilotildees preventivas se
baseiam em evidecircncias de estudos observacionais
(exemplo MRFIT)
bull Testes de teacutecnicas dispositivos e materiais ciruacutergicos
podem natildeo passar por fases de avaliaccedilatildeo de eficaacutecia
ENSPFIOCRUZ
Tipos de controle
bull Controle externo ou ldquohistoacutericordquo
bull Placebo
bull Intervenccedilatildeo convencional
bull Outras doses ou regimes terapecircuticos
bull Sem intervenccedilatildeo
bull Desenho fatorial
bull Delineamento ldquocruzadordquo (cross-over)
[Exemplos de tipos de grupo controle em
ensaios cliacutenicos]
Randomised trial of expectant versus surgical
management of spontaneous miscarriage Chipcase J amp James D British Journal of Obstetrics
and Gynaecology 104840-1 1997
Grupos de comparaccedilatildeo
bull curetagem ou
bull observaccedilatildeo + analgesia
Table 3 Proportion of post-vaccine seropositivity to yellow
fever seroconversion1 and geometric mean titer (GMT) by
intervention group in per protocol analysis
Endpoint 17DD-013Z
n = 205
17DD-10284
n = 184
17D-21377
n = 201
Placebo
n= 187
seropositive in the post-vaccination test
980 995 100 64
of seroconversion 980 995 990 64
GMT in the post-vaccination test (mIUml)
14536 15691 18649 32
1 Two-fold increase in pre-vaccination antibodylevels
Comparison of Internal Mammary Artery Ligation and
Sham Operation for Angina Pectoris Dimond et al Am J Cardiol Abr1960483-486
Random alocation to (1) bilateral internal
mammary artery and vein ligarion or (2)
similar skin incision with exposure but not
ligation of internal mammary vessels
Neither cardiologists nor the patient knew
which operative procedure had been
performed
RESPOSTA ANAMNEacuteSTICA Agrave VACINA ANTI-MENINGOCOacuteCICA BC I
DELINEAMENTO DO ESTUDO EACosta CHKlein PFroacutees CMAndrade
LAlmeyda CBraga e GSierra (FIOCRUZ - Instituto Finlay) - Comunicaccedilatildeo
Coordenada 31 paacutegina 31 III Congresso Brasileiro de Epidemiologia Salvador-BA abril
de 1995
60 de cada idade de 5 a 13 anos alocadas aleatoriamente 45
para a vacina BC e 15 para o toxoacuteide tetacircnico
Duas coletas de sangue antes da vacinaccedilatildeo 28 dias apoacutes 1ordf dose
em subamostra 28 dias apoacutes 2ordf dose
para dosagens de anticorpos para Neisseria meningitidis dos
sorogrupos A B e C
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull Compatiacuteveis com objetivos de demonstrar
seguranccedila imunogenicidade e eficaacutecia
Atributos desejaacuteveis
bull objetividade relevacircncia cliacutenica (formas cliacutenicas mais
graves sorotipossorogrupos dos casos)
bull facilidade de observaccedilatildeo repetibilidade e
especificidade (ex sorotipos do viacuterus influenza entre
casos de siacutendrome gripal)
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Desfechos (resultados outcomes endpoints)
bull definiccedilatildeo operacional eacute essencial para mensuraccedilatildeo
bull deve ser estabelecido antes da coleta de dados
bull ldquodesfechos substitutosrdquo (surrogates) eventos
intermediaacuterios especiacuteficos para desfechos raros
ou de longo tempo de latecircncia
Elementos do protocolos de ensaios cliacutenicos
Vacina contra Haemophilus influenzae b proteccedilatildeo
presumida a partir de dados soroloacutegicos
Surrogate estado de portador de Hinfluenzae b na
nasofaringe
Eficaacuteciaefetividade pode ser analisada em estudos
observacionais (poacutes-licenciamento)
Correlatos soroloacutegicos de proteccedilatildeo podem natildeo
estar disponiacuteveis
Eventos adversos
Fenocircmeno relacionado agrave sauacutede (sinalsintoma
ou alteraccedilatildeo laboratorial)
indesejaacutevel (previsto ou natildeo)
temporalmente associado agrave intervenccedilatildeo
Geralmente eacute desfecho secundaacuterio
Eventos adversos definiccedilatildeo operacional
Conhecimento incompleto dos efeitos da intervenccedilatildeo
geralmente indica registro de todo e qualquer evento
relevante
(ex invaginaccedilatildeo intestinal e vacina contra Rotaviacuterus)
Categorias de eventos plausiacuteveis de associaccedilatildeo com
intervenccedilatildeo satildeo definidas no protocolo para guiar
coleta de dados
Eventos adversos apuraccedilatildeo
Relato espontacircneo menos frequumlentes mais
graves
induzidos maior reprodutibilidade mais faacutecil
anaacutelise
investigados voluntaacuterios que interromperam
participaccedilatildeo no estudo qualquer evento
grave
Eventos adversos intensidaderelevacircncia
Grave resultou em oacutebito ou risco de morte
sequumlela hospitalizaccedilatildeo
Moderado levou a procurar atendimento meacutedico
usou medicaccedilatildeo faltou trabalhoescola ficou
acamado interrompeu rotina
Leve nenhuma das anteriores (desconforto leve)
Eventos adversos tempo de surgimento
Periacuteodo de observaccedilatildeo geralmente limitado em
estudos de fase III
Eventos de longo tempo de latecircncia podem ser
evidenciados na Fase IV (poacutes-licenciamento)
Ex mortalidade elevada no terceiro ano de vida de
crianccedilas que haviam recebido aos 6 meses vacina contra
sarampo em formulaccedilatildeo de alta dosagem
Impedimentos e desvantagens dos experimentos
epidemioloacutegicos
bull eacuteticos exposiccedilotildees que natildeo podem ser
manipuladas
bull complexidade logiacutestica e alto custo
bull validade externa limitada pela seleccedilatildeo dos
participantes
bull longa duraccedilatildeo limita aplicabilidade dos
resultados
Questotildees eacuteticas dos estudo
experimentais
bull Estudos (observacionais e experimentais)
com seres humanos costumam envolver
procedimentos de coleta de dados que
podem gerar desconforto ou lidar com
informaccedilotildees confidenciais
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Intervenccedilatildeo eacute subordinada aos interesses do
estudo
bull Randomizaccedilatildeo da intervenccedilatildeo
bull Duacutevidas sobre eficaacutecia (ou vantagem)
ENSPFIOCRUZ
Questotildees eacuteticas dos estudo experimentais
bull Justificativa eacutetica para o experimento
antieacutetico eacute tomar decisotildees em bases fraacutegeis
dogmas ou opiniotildees
ENSPFIOCRUZ
Referenciais baacutesicos da bioeacutetica
bull autonomia
bull natildeo maleficecircncia
bull beneficecircncia
bull justiccedila
ENSPFIOCRUZ
Revisatildeo sistemaacutetica e siacutentese de evidecircncia
Anaacutelise de subgrupos pode indicar cenaacuterios de
melhor desempenho de uma intervenccedilatildeo ou
aacutereas em que evidecircncia natildeo eacute conclusiva e eacute
preciso investigaccedilatildeo adicional