-
Medicine. 2012;11(10):573-80 573
Factores de riesgo y mecanismos de toxicidad heptica. Dao
heptico inducido por medicamentos y txicos (excluido el
alcohol)E.V. Perdicesa, F. Martn-Ocaaa, M.I. Lucenab y R.J.
AndradeaaUnidad de Gestin Clnica de Aparato Digestivo. bServicio de
Farmacologa Clnica. Hospital Universitario Virgen de la Victoria.
Facultad de Medicina. Mlaga. Espaa. Centro de Investigacin Biomdica
en Red de enfermedades hepticas y digestivas (CIBERehd). Barcelona.
Espaa.
ACTUALIZACIN
ResumenLa hepatotoxicidad es una infrecuente pero temible
reaccin adversa a los medicamentos que su-pone una seria amenaza
para el desarrollo de los tratamientos farmacolgicos, y un problema
de salud de importancia creciente por su gravedad potencial. La
gran mayora de las incidencias que se ven en clnica estn causadas
por frmacos de uso comn que son inocuos para la mayora de los
pacientes, lo que prueba que existe un componente gentico de
predisposicin. Clnicamente puede simular cualquier otra enfermedad
heptica y contina siendo un desafo, ya que no existen hallazgos
patognomnicos. Para el diagnstico es esencial la sospecha, una
detallada historia de exposicin a frmacos, as como descartar otras
causas de dao heptico. La evaluacin de cau-salidad puede reforzarse
usando escalas diagnsticas. El papel de la biopsia en el diagnstico
de la hepatotoxicidad es controvertido. No existe un tratamiento
especfico, salvo la retirada del agen-te causal y las medidas de
soporte.
AbstractRisk factors and mechanisms of liver toxicity. Toxicants
and drug-induced liver damage (excluding alcohol)
Drug-induced liver injury is an uncommon but potentially severe
adverse reaction to drugs, which still nowadays challenges drug
development and is a growing health problem. The bulk of reactions
seen in clinical practice are caused by drugs in common use and
otherwise safe for the vast majority of patients, which suggests
that idiosyncratic hepatotoxicity has an important genetic basis.
Hepatotoxicity can resemble any other hepatic disorder and
continuous to be a challenge for clinicians since it is not
associated with specific features. For diagnosing hepatotoxicity
the suspicion is crucial and must be followed by a careful
questioning on drug exposure as well as by a thorough exclusion of
alternate causes. Causality assessment can be reinforced, using
diagnostic scales. The role of liver biopsy is controversial. There
is no specific therapy for hepatotoxicity asides the prompt
withdrawal of the culprit drug and supportive measures.
Palabras Clave:
- Hepatotoxicidad
- Dao heptico
- Factores de riesgo
- Causalidad
- Cronicidad
Keywords:
- Hepatotoxicity
- Drug-induced liver injury
- Risk factors
- Causality
- Chronicity
01 ACT 1 (573-580).indd 573 8/5/12 07:54:09
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
574 Medicine. 2012;11(10):573-80
EnFERMEDADES DEL APARAtO DIGEStIVO (X)
Introduccin
La hepatotoxicidad causada por frmacos, pero tambin por
medicinas alternativas, productos de herboristera y suple-mentos
dietticos, se est convirtiendo en un problema de salud de
importancia creciente. Esta entidad tambin cono-cida como DILI
(drug-induced liver injury) es la causa ms frecuente de interrupcin
prematura del desarrollo, y de re-tirada de un frmaco del mercado,
as como de aproximada-mente el 15% de los casos de fallo heptico
agudo1.
La mayora de las reacciones adversas hepticas son
im-predecibles, y se deben principalmente a la interaccin de varios
factores: un frmaco con capacidad para generar radi-cales txicos
para el hgado, un sujeto genticamente suscep-tible y la intervencin
de factores ambientales2.
Epidemiologa
La incidencia del dao heptico inducido por medicamentos no es
del todo bien conocida debido a la escasez de estudios prospectivos
y a la relativa baja frecuencia con la que ocurre, siendo un
diagnstico mucho menos frecuente que el de otras enfermedades
hepticas3.
La incidencia de DILI en la poblacin general se estima entre 1-2
casos por 100.000 habitantes al ao4. En la prctica, el riesgo de
hepatotoxicidad idiosincrsica asociada al consu-mo de la mayora de
los agentes farmacolgicos se cree que oscila entre 1/10.000 a
1/100.000 sujetos expuestos2.
Existe una marcada variabilidad geogrfica en cuanto a los
agentes responsables de DILI. En los pases occidentales
la mayora de los casos se deben a antibiticos,
anticonvulsio-nantes y frmacos psicotropos3. En dos importantes
bases de datos de DILI de casos prospectivos (Registro de
hepatotoxi-cidad espaol y americano), los antibiticos, los
antiinflama-torios no esteroideos (AInE) y los frmacos con accin a
nivel del sistema nervioso central son los principales
res-ponsables, siendo la amoxicilina-clavulnico el agente que con
ms frecuencia provoca hepatotoxicidad1,3-5.
Por el contrario, en los pases asiticos, los suplementos
dietticos y los agentes de herboristera son los principales
responsables, siendo stos causantes en los pases Occidenta-les de
menos del 10% de los casos, aunque esta proporcin se est
incrementando3.
Factores de riesgo
Intervienen factores propios del frmaco, del husped de tipo
gentico y no gentico y ambientales (tabla 1).
Del propio frmaco
La hepatotoxicidad directamente relacionada con la dosis de un
compuesto es llamada intrnseca, dosis dependiente o tipo A. Un
ejemplo de este tipo de hepatotoxicidad es la producida por
paracetamol. Por el contrario, la hepatotoxicidad idiosincrsica o
tipo B, que representa la mayora de los casos en la prctica clnica,
se caracteriza por no ser predecible (no basada en la farmacologa
del medicamento). Dicha variedad se subclasifica en inmunoalrgica
(cuando existen manifestaciones sugestivas
de alergia) y metablica (cuando di-chas manifestaciones estn
ausentes), aunque es ms una divisin arbitra-ria y probablemente con
frecuencia ambas se solapan6.
El metabolismo de los frma-cos en el hgado se produce
funda-mentalmente en dos fases. Las re-acciones de fase I consisten
en reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis que conllevan la
forma-cin de nuevos grupos funcionales ms hidrosolubles, con lo que
se facilita su excrecin biliar y urina-ria. Las reacciones de fase
II son reacciones de conjugacin en las que el frmaco o un
metabolito de-rivado de ste se acoplan con subs-tratos endgenos
como el cido glucurnico, actico o sulfrico, que nuevamente generan
metaboli-tos ms solubles facilitando su ex-crecin. Durante las
reacciones de fase I se pueden generar interme-diarios reactivos
con capacidad de producir toxicidad he ptica, inclu-yendo necrosis,
apoptosis y disfun-cin mitocondrial. La capacidad
TABLA 1Patrones de lesin en la hepatotoxicidad y factores de
susceptibilidad asociados a frmacos especficos
Tipo de lesin Frmaco Factor de riesgo
Hepatitis hepatocelular Paracetamol Alcoholismo, ayuno,
isoniazida
Isoniazida Alcoholismo, edad avanzada, genotipo lento NAT-2,
rifampicina, VIH, HVB, HVC
Diclofenaco Sexo femenino, osteoartritis
Colestasis canalicular Contraceptivos orales Mutacin en ABCB4
(MDR-3)
ABCB11 (BESP)
Hepatitis colestsica Amoxicilina-clavulnico Varones, edad
avanzada, alelos HLA clase I y II
Eritromicina, clorpromacina
Granuloma Fenitona Dficit gentico epxido hidrolasa
Alopurinol Insuficiencia renal
Sulfonamidas VIH, acetiladores lentos
Hepatitis crnica Nitrofurantona Sexo femenino, edad avanzada
Diclofenaco, metildopa, bentacepam
Esteatosis macrovesicular Tetraciclina Administracin
intravenosa, embarazo
Esteatosis microvesicular cido valproico Nios, otros
anticonvulsantes mutacin POL G1
NRTI
Esteatohepatitis no alcohlica Amiodarona Tratamiento prolongado
(> 1 ao)
Tamoxifen Hgado graso
Fibrosis/cirrosis Metotrexato Dosis diaria, alcoholismo,
obesidad, hgado graso, diabetes, hepatitis crnica
Adenoma heptico Contraceptivos orales Dosis total y duracin del
tratamiento
BSEP: bomba exportadora de sales biliares; MDR-3: transportador
resistente multifrmacos-3; NAT-2: N-acetyltransferasa-2; NRTI:
nuclesidos inhibidores de la transcriptasa inversa; VIH: virus de
la inmunodeficiencia humana; HVB: hepatitis vrica B; HVC: hepatitis
vrica C; POL G1: ADN polimerasa mitocondrial gamma.
01 ACT 1 (573-580).indd 574 8/5/12 07:54:09
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
Medicine. 2012;11(10):573-80 575
FACtORES DE RIESGO y MECAnISMOS DE tOXICIDAD HEPtICA. DAO
HEPtICO InDUCIDO POR MEDICAMEntOS y tXICOS (EXCLUIDO EL
ALCOHOL)
de generar estos radicales txicos es muy variable, siendo ms
acusada para unos frmacos que para otros6.
El concepto de DILI idiosincrsico incluye la carencia de una
clara relacin con la dosis, pero datos recientes estn cambiando
esta visin, al demostrarse que medicamentos que se administran a
una dosis diaria igual o mayor de 50 mg se asocian a un mayor
riesgo de fallo heptico, muerte y tras-plante que aqullos cuya
dosis diaria ptima es igual o inferior de 10 mg. De hecho, el 77%
de los 598 casos de DILI idio-sincrsico incluidos en la base de
datos de Suecia se atribuye-ron a frmacos con medicamentos que se
administran en una dosis diaria igual o superior a 50 mg, y slo un
9% a agentes consumidos en dosis inferiores o iguales a 10 mg
diarios7.
Del husped
No genticos
Edad. La edad avanzada se ha considerado clsicamente un factor
de riesgo general de desarrollo de hepatotoxicidad, aunque
actualmente slo se acepta este concepto para algu-nos frmacos6. Se
ha descrito una mayor vulnerabilidad a la isoniazida8,9 y a la
colestasis inducida por amoxicilina-clavu-lnico en personas
mayores10,11. La edad avanzada parece te-ner un impacto en la
expresin fenotpica del dao heptico, presentando predileccin por el
patrn colestsico12,13. Por el contrario, el cido valproico y la
eritromicina son ms comu-nes en casos de hepatotoxicidad en la
infancia14, sin olvidar el sndrome de Reye causado por el cido
acetilsaliclico15.
Sexo. El gnero femenino clsicamente se ha considerado un factor
de riesgo, debido, en parte, a que las mujeres consu-men ms
frmacos. Sin embargo, nuevos datos epidemiol-gicos muestran una
distribucin similar de casos de dao heptico inducido por
medicamentos en ambos sexos5,12,13, existiendo mayor prevalencia en
el gnero femenino tan slo en edades tempranas13. El gnero fememino
s es considera-do un factor de riesgo para el desarrollo de fallo
heptico fulminante12. Por otro lado, las mujeres presentan con
mayor frecuencia un patrn de dao heptico hepatocelular13.
Raza. La raza negra es ms susceptible al sndrome de
hiper-sensibilidad por anticonvulsionantes16, mientras que la raza
caucsica parece tener un riesgo aumentado de toxicidad he-ptica por
flucoxacilina17.
Trastornos hepticos pre-existentes. Hepatopata crnica de origen
viral (B o C). Los individuos con infeccin vrica por el virus de la
hepatitis B (VHB) o C (VHC) tienen un riesgo incrementado de
toxicidad heptica idiosincrsica, al menos con algunos frmacos,
debido a alteraciones farmaco-cinticas, disregulacin en la expresin
de citocinas y altera-ciones en la ruta metablica de
frmacos18-23.
Coinfeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/VHC
o VHB. Se ha observado un aumento de alanina aminotransferasa (ALt)
respecto a los monoinfectados, pero es difcil en ocasiones
distinguir entre hepatotoxicidad y exa-
cerbacin de la enfermedad heptica subyacente21-23. Se ha
descrito un aumento de riesgo de hepatotoxicidad por iso-niazida o
elevacin de transaminasas con la terapia antrirre-troviral de gran
actividad (tARGA)24.
Esteatohepatitis no alcohlica y obesidad. no han demostra-do
mayor riesgo de hepatotoxicidad, salvo en casos de hepa-toxicidad
por metotrexato y tamoxifeno23,25-27.
GenticosLa hepatotoxicidad idiosincrsica ocurre en una minora de
sujetos que toman frmacos de uso comn que son seguros para la
mayora de los pacientes, y no se puede predecir ni por las
caractersticas farmacolgicas ni por la dosis adminis-trada del
frmaco. Adems, la recurrencia de dao heptico, con la reexposicin al
medicamento, con frecuencia ocurre en circunstancias clnicas
diferentes, lo que indica que la sus-ceptibilidad depende
principalmente de factores genticos28.
Las molculas del complejo mayor de histocompatibili-dad
participan en la presentacin de antgenos a clulas
in-munocompetentes y en la regulacin de la respuesta inmune, y han
dado seales de asociacin con la hepatotoxicidad en recientes
anlisis amplios del genoma (GWAS). Un reciente GWAS llevado a cabo
en grupos de poblacin del noroeste de Europa y Espaa ha confirmado
la asociacin existen- te entre el DRB1*1501 y el dao heptico
producido por amoxicilina-clavulnico y ha establecido nuevas
asociaciones con molculas HLA tipo I y II en esta entidad. La
asociacin ms significativa se observ para A*
0201-B*0702-DRB1*1501-DQB1*0602 en el noroeste de Europa (p =
00074; odds ratio [OR], 13) y en Espaa (p = 0013; OR, 20). Una
asociacin significativa para A*0201-B*1801 slo se identific en
espa-oles (p = 015; OR, 6,4)29.
Los alelos HLA de clase II DRB1 15 y DQB1 06 incre-mentan la
susceptibilidad de desarrollar un patrn colestsi-co/mixto ante un
dao heptico. Esto explicara en parte por qu un mismo medicamento
puede dar lugar a distintos pa-trones de dao30.
La hepatotoxicidad inducida por flucoxacilina est estre-chamente
ligada a HLA B* 570117. Este alelo que incrementa en ms de 80 veces
la probabilidad de sufrir toxicidad por este antibitico es el mismo
alelo que determina la suscepti-bilidad a las reacciones de
hipersensibilidad a abacavir, y que est presente en menos de un 4%
de europeos caucsicos31.
La colestasis inducida por estrgenos se asocia a mutacio-nes en
el gen ABCB11 que codifica la bomba exportadora de sales biliares32
y la toxicidad heptica por valproato a mutacio-nes de la ADn
polimerasa mitocondrial gamma POL G133.
El genotipo doble nulo de la glutatin transferasa citos-lica
(GST, M1 T1) enzima esencial en la defensa contra el estrs
oxidativo, supone un aumento de riesgo de toxicidad heptica con
distintos medicamentos, sobre todo con AInE y antibiticos34.
Es importante tener en cuenta que ningn factor genti-co hasta el
momento actual ha demostrado ser lo suficiente-mente predictivo del
riesgo de hepatotoxicidad en un indivi-duo determinado2. no
obstante, el conocimiento de asociaciones genticas abre nuevas
hiptesis sobre los posi-bles mecanismos de toxicidad
involucrados.
01 ACT 1 (573-580).indd 575 8/5/12 07:54:09
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
576 Medicine. 2012;11(10):573-80
EnFERMEDADES DEL APARAtO DIGEStIVO (X)
Ambientales
Alcoholno hay evidencia de que el alcohol incremente la
toxicidad de frmacos potencialmente hepatotxicos, con excepcin del
paracetamol6.
Terapia concomitanteEl consumo de frmacos potencialmente
hepatotxicos, jun-to con otra medicacin, puede incrementar el
riesgo de he-patotoxicidad4. Un ejemplo es el uso concomitante de
isonia-zida y rifampicina, un potente inductor microsomal que
incrementa el riesgo de hepatotoxicidad por isoniazida35.
Mecanismos de toxicidad por frmacos
Los mecanismos de toxicidad idiosincrsica son muy poco conocidos
actualmente.
El proceso de biotransformacin de molculas nativas comprende
reacciones oxidativas catalizadas por el citocro-mo P-450 (CyP),
seguidas de una desactivacin de los posi-bles metabolitos reactivos
generados generalmente a travs de la conjugacin con cido glucurnico
o sulfato, epxido hidrolasa o glutatin y finalmente exportacin del
compues-to al torrente circulatorio para su filtrado por el
glomrulo renal o al canalculo para su transporte al sistema biliar.
Du-rante este proceso el dao heptico se puede producir por diversas
vas36,37 que incluyen la formacin de enlaces cova-lentes (aductos)
entre el metabolito reactivo y protenas ce-
lulares, y la generacin de estrs oxidativo por el consumo de
glutatin (fig. 1).
Los genes del proceso de metabolismo de los xenobiti-cos son
candidatos atractivos en la bsqueda de polimorfis-mos que puedan
explicar la susceptibilidad de algunos sujetos a sufrir
hepatotoxicidad idiosincrsica, en especial el CYP por su papel en
la generacin de especies reactivas. Reciente-mente, los
polimorfismos del CYP2C9 y 2C19, enzimas res-ponsables del
metabolismo de ms de 100 frmacos de uso comn, han sido explorados
en una cohorte amplia de pa-cientes con hepatotoxicidad bien
definida, y no se hallaron diferencias con los controles38. En
realidad, un CYP normo-funcionante sera necesario para la generacin
de especies reactivas y, as, es interesante sealar que el tipo
salvaje homocigoto del CYP2E1 c1/c1 se asoci con un riesgo mayor de
hepatotoxicidad por isoniazida, comparada con las varian-tes
allicas mutantes CYP2E1 c2/c2 o c2/c139.
En otras ocasiones, los medicamentos pueden dificultar la funcin
mitocondrial, disminuyendo la oxidacin de la grasa y/o la produccin
de energa, dando lugar a la muerte celular40,41.
Una hiptesis ampliamente aceptada actualmente (the danger
hypothesis) sostiene que para la produccin de una le-sin heptica
txica significativa sera necesario un proceso de respuesta a un
estmulo de menor entidad. Dicho estmu-lo podra ser el dao leve
subclnico (inducido por los meta-bolitos reactivos) que precede a
los episodios de hepatotoxi-cidad clnicamente expresiva, o tambin
el producido por otras condiciones como una infeccin vrica o una
enferme-dad sistmica42.
Una vez iniciada la lesin hep-tica idiosincrsica, su extensin e
intensidad pueden depender de la integridad de las vas de adaptacin
(fig. 1). Existe una evidencia cre-ciente de que el sistema inmune
innato es un importante modula-dor de la gravedad y la progresin de
la lesin heptica inducida por paracetamol, pero el concepto po-dra
aplicarse tambin a las hepato-toxinas idiosincrsicas36,37.
Clnica
Los sntomas de DILI son muy va-riables e inespecficos. Pueden
in-cluir cansancio, nuseas, dolor ab-dominal, fiebre, coluria,
ictericia y prurito. El prurito precoz ocurre t-picamente en casos
de DILI colest-sico. Sntomas de hipersensibilidad (rash, fiebre,
edema facial, linfa-denopatas, eosinofilia o linfocitosis atpica)
pueden ayudar al diagnsti-co de DILI y son tpicos de determi-nados
agentes como los anticonvul-sionantes, sulfamidas y
alopurinol3.
Fig. 1. Vas potenciales de lesin heptica en la hepatotoxicidad y
respuesta del sistema inmune. GSH: glu-tatin reducido; IL:
interleucina; INF: interfern; NK: natural kiler; TNF: factor de
necrosis tumoral.
Sistema inmune innato
Fases I, II y III
Respuesta protectoraIL-10Il-6Eicosanoides
Respuesta inamatoriaINFTNFFas L
Metabolito reactivo
Toxicidad intracelularApoptosis
Necrosis (-ATP, lisis)
Respuesta inmunoalrgica
Fijacin de protenas
HaptenizacinDaomitocondrial
Deplecin GSHEstrs oxidativo
Clulas Kupffer
Amplicacin
Clulas NK/NKT
seal
dange
r
Recuperacin
AdaptacinTolerancia
Daoheptico
01 ACT 1 (573-580).indd 576 8/5/12 07:54:10
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
Medicine. 2012;11(10):573-80 577
FACtORES DE RIESGO y MECAnISMOS DE tOXICIDAD HEPtICA. DAO
HEPtICO InDUCIDO POR MEDICAMEntOS y tXICOS (EXCLUIDO EL
ALCOHOL)
Diagnstico
La ausencia de marcadores bioqumicos, as como de pruebas
diagnsticas especficas para atribuir a un determinado fr-maco una
lesin heptica, convierten al dao heptico indu-cido por medicamentos
en un diagnstico de exclusin3,6. De ah el gran valor que tiene, en
primer lugar, realizar una historia clnica lo ms completa y
detallada posible.
El tiempo de latencia del DILI se mide desde el primer da en que
el agente sospechoso es ingerido, hasta el da en que aparecen los
sntomas, la ictericia o las alteraciones enzi-mticas. Esto no
siempre es fcil de determinar, pues puede que el inicio de la
medicacin no est claro, los sntomas iniciales sean muy vagos, los
resultados de los test se hayan obtenido de forma arbitraria y la
medicacin se haya admi-nistrado de forma intermitente. Por otro
lado, es importante recordar que el comienzo del dao puede ocurrir
das o se-manas despus de que la medicacin se haya suspendido, como
ocurre con la amoxicilina-clavulnico3,6.
Es importante recoger las alergias o intolerancia a
medica-mentos, antecedentes de transfusiones, alcoholismo,
hepatitis, piercings, as como situaciones de fallo cardaco,
hipotensin, hipoxia, (circunstancias stas ltimas que pueden dar
lugar a una hepatitis isqumica) complicaciones de sepsis o de
nutricin pa-renteral total. En definitiva, conocer si existe alguna
causa que pudiera determinar un aumento de las enzimas
hepticas.
El diagnstico de DILI, adems de en los antecedentes y la clnica,
se va a apoyar en los parmetros analticos, as
como en la exclusin de otros trastornos. no est del todo bien
establecido qu trastornos deben ser excluidos3. Es ne-cesario
excluir otras causas de enfermedad heptica como hepatitis aguda A,
B o C autoinmune, enfermedad de Wilson, colangitis esclerosante
primaria, hepatitis E, enfermedad de injerto contra husped y un
origen pancreato-biliar. Actual-mente es aconsejable la exclusin de
hepatitis aguda E debi-do a su incidencia creciente en los ltimos
aos, en especial en los pases del este de Europa1,2 (tabla 2).
Criterios analticos diagnsticos
Cualquiera de los siguientes1:1. Elevaciones de la ALt por
encima de 5 o ms veces su
lmite superior de la normalidad (LSn). 2. Elevaciones de la
fosfatasa alcalina (FA) por encima de
2 o ms veces su LSn (especialmente cuando se acompaa de
elevaciones 5'-nucleotidasa o gammaglutamil transpepti-dasa [GGt]
en ausencia de patologa sea que puede aumen-tar los niveles de
FA).
3. Elevaciones de la ALt por encima de 3 o ms veces su LSn,
junto con una elevacin de bilirrubina por encima de 2 veces su
LSn.
Criterios para establecer el patrn de dao heptico
El tipo de patrn de dao heptico se define por consenso usando un
cociente R, donde R = (ALt actividad/LSn)/(FA actividad/LSn)1.
ALt actividad: niveles de ALt del paciente/LSn.FA actividad:
niveles de FA del paciente/LSn.En funcin del cociente obtendremos 3
tipos de patro-
nes: a) mayor o igual a 5: hepatocelular; b) mixto: 2-5 y c)
colestsico: inferior o igual a 2.
Hay que advertir que en los pacientes que tengan unos ni-veles
basales de FA y ALt elevados, se tomarn stos como LSn para
determinar el tipo de patrn. Es importante tambin que para
determinar el patrn se tomen los valores de ALt y FA de la primera
determinacin analtica. El clculo del patrn de lesin utilizando esta
frmula es til a efectos pronsticos, ya que el patrn hepatocelular,
especialmente si se acompaa de ictericia, conlleva un mayor riesgo
de mortalidad12,43.
El papel de la biopsia en el diagnstico y el estableci-miento de
la causalidad del DILI es incierto. Son necesarios estudios
prospectivos que establezcan las aportaciones de la biopsia heptica
en el diagnstico y manejo del DILI3.
Criterios de gravedad del dao heptico
La gravedad del dao heptico por consenso se ha definido
como1:
1. Leve: elevacin de ALt/FA en rango de criterio diag-nstico de
DILI pero bilirrubina por debajo de 2 de su lmi-te superior.
TABLA 2Causas alternativas de enfermedad heptica a considerar en
la evaluacin de la hepatotoxicidad
Test/caractersticas clnicas Enfermedades
Serologa viral
IgM anti-HAV
IgM anti-HBc
Anti-HCV, ARN-HCV (RT-PCR)
IgM anti-HEV, RNA-HEV
IgM-CMV
IgM-EBV
Hepatitis virales
Serologa bacteriana: si fiebre persistente, diarrea (Salmonella,
Campylobacter, Listeria, Coxiella)
Hepatitis bacterianas
Serologa sfilis (FA muy elevada) Sfilis secundaria
AST/ALT > 2 , VCM y GGT incrementados Hepatopata
alcohlica
Autoanticuerpos (ANA, ANCA, AMA, ASMA, anti-LKM-1)
Hepatitis autoinmune
Cirrosis biliar primaria
Ceruloplasmina, cobre en orina (pacientes < 40 aos)
Enfermedad de Wilson
Alfa-1 antitripsina Dficit de alfa-1 antitripsina
Saturacin de transferrina (en dao hepatocelular anictrico)
Hemocromatosis
Hipotensin, shock, insuficiencia cardiaca Hepatitis isqumica
Enfermedad vascular, ancianos Hepatopata congestiva
Tcnicas de imagen: radiolgicas/endoscpicas
Ecografa abdominal, TC, colangiorresonancia, ERCP
Obstruccin biliar
Anti-HAV: hepatitis A anticuerpo; AMA: anticuerpo
antimitocondrial; Anti-HBc: hepatitis B core anticuerpo; ANA:
anticuerpo antinuclear; ANCA: anticuerpo antineutrfilo
citoplasmtico perinuclear; Anti-HCV: hepatitis C anticuerpo; Anti
HEV: hepatitis E anticuerpo; anti-LKM-1: hgado-rin anticuerpo
microsomal tipo1; ASMA: anticuerpo antimsculo liso; CMV:
citomegalovirus; EBV: virus de Epstein-Barr; ERCP: colangiografa
endoscpica retrgrada; GGT: gamma glutamil transpeptidasa; TC:
tomografa computadorizada; VCM: volumen corpuscular medio.
01 ACT 1 (573-580).indd 577 8/5/12 07:54:10
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
578 Medicine. 2012;11(10):573-80
EnFERMEDADES DEL APARAtO DIGEStIVO (X)
2. Moderado: elevacin de ALt/FA en rango de criterio diagnstico
de DILI y bilirrubina por encima de 2 de su l-mite superior o
sntomas de hepatitis.
3. Severo: elevacin de ALt/FA en rango de criterio diagnstico de
DILI y bilirrubina por encima de 2 de su l-mite superior y
cualquiera de los siguientes: InR mayor o igual a 1,5; ascitis y/o
encefalopata, duracin del trastorno menor a 26 semanas y ausencia
de cirrosis subyacente; fallo de otro rgano debido al DILI.
4. Fatal: muerte o necesidad de trasplante heptico debi-do a
DILI.
Determinantes pronsticos y de evolucin a la cronicidad
Algunas variables demogrficas como la edad avanzada, el sexo
femenino y los niveles elevados de ASt se asocian de manera
independiente con un mal pronstico12,43. La expre-sin hepatocelular
aguda es la forma ms comn de presen-tacin de la enfermedad heptica
txica. La lesin hepatocelu-lar aguda con ictericia conlleva una
mortalidad o necesidad de trasplante heptico no inferior a un
10%12,43, conocindose di-cha observacin como Hys rule.
TABLA 3Comparacin de las puntuaciones individuales que se
obtienen en los diferentes apartados de las escalas diagnsticas de
CIOMS (Council for the International Organization of Medical
Sciences) y Mara y Victorino
CIOMS Mara y Victorino
Criterios Puntuacin Criterios Puntuacin
Criterios cronolgicos (segn tipo de dao: hepatocelular o
colestsico/mixto) Criterios cronolgicos
Tiempo desde el inicio de la RA con inicio del tratamiento Desde
la ingesta hasta inicio RA
Sugestivo + 2 4 das a 8 semanas +3
Compatible + 1 Menos de 4 das o ms de 8 semanas + 1
Con final del tratamiento Desde la retirada del frmaco hasta
inicio RA
Compatible + 1 0 a 7 das + 3
Evolucin de la RA tras retirada 8 a 15 das 0
Muy sugestivo +3 Ms de 15 das - 3
Sugestivo +2 Normalizacin valores laboratorio
Compatible +1 Menos de 6 meses (colestsico/mixto) o + 3
En contra tipologa - 2 2 meses (dao hepatocelular)
Inconclusivo o no disponible 0 Ms de 6 o 2 meses 0
Factores de riesgo Otras causas
Edad (> o igual 50 aos) +1 a 0 Exclusin completa + 3
Alcohol o +1 a 0 Exclusin parcial 0
Embarazo (colestsico) +1 a 0 Causa alternativa posible - 1
Causa alternativa probable - 3
Frmaco(s) concomitante Manifestaciones extrahepticas
Ausente o desconocido 0 4 o ms + 3
Incompatible 0 2 o 3 + 2
Compatible pero reaccin desconocida -1 1 + 1
Compatible y reaccin conocida - 2 Ninguna 0
Con evidencia en este caso - 3
Exclusin de causas alternativas no farmacolgicas Reexposicin
Exclusin de todas las causas + 2 Positiva + 3
6 causas excluidas + 1 Negativa o no realizada 0
4 o 5 causas excluidas 0
Menos de 4 causas excluidas - 2
Etiologa heptica probable - 3
Informacin previa de hepatotoxicidad del frmaco Reaccin
conocida
Reaccin conocida + 2 S + 2
Reaccin publicada pero no recogida en ficha tcnica + 1 No
(frmaco comercializado < 5 aos) 0
Reaccin recogida en ficha tcnica 0 No (frmaco comercializado
> 5 aos) - 3
Reexposicin
Positivo + 3
Compatible 1
Negativo - 2
No disponible o no interpretable 0
RA: reaccin adversa hepatotxica.Con CIOMS la puntuacin total
puede ser clasificada en 5 categoras: 0: excluido; 1-2: improbable;
3-5: posible; 6-8: probable; > 8: altamente probable o
definido.Con Mara y Vitorino las categoras de probabilidad son:
> 17: definido; 14-17: probable; 10-13: posible; 6-9: dudoso;
< 6: excluido.
01 ACT 1 (573-580).indd 578 8/5/12 07:54:10
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
Medicine. 2012;11(10):573-80 579
FACtORES DE RIESGO y MECAnISMOS DE tOXICIDAD HEPtICA. DAO
HEPtICO InDUCIDO POR MEDICAMEntOS y tXICOS (EXCLUIDO EL
ALCOHOL)
En la mayora de los casos de hepatotoxicidad, la resolu-cin es
completa y sin secuelas aparentes. Anlisis recientes sugieren que
con independencia de que la lesin sea hepato-celular, colestsica o
mixta, la normalizacin del perfil hep-tico ocurre en la mayora de
los casos en el plazo de un ao, por lo que dicho punto de corte
podra ser el ms idneo para diferenciar resolucin prolongada de
autntica evolu-cin crnica44. En el estudio de Registro espaol, los
patro-nes colestsicos/mixtos agudos tuvieron mayor tendencia a la
cronicidad que el tipo hepatocelular (9 frente a 4%,
respec-tivamente; p < 0,031) aunque entre estos ltimos la
gravedad de la lesin residual fue mayor (30% de casos de cirrosis y
20% de hepatitis crnica)45. Los grupos farmacolgicos
car-diovascular y del sistema nervioso central son ms proclives a
inducir hepatotoxicidad de evolucin crnica45.
Evaluacin de la causalidadEl patrn oro para el diagnstico de
hepatotoxicidad es po-ner de manifiesto una recrudescencia de las
alteraciones cl-nico-biolgicas tras la re-exposicin al agente
causal (recha-llenge). Sin embargo, por razones ticas, tal prctica
no est justificada salvo en circunstancias excepcionales2.
En la actualidad, se utilizan 2 escalas o algoritmos
diag-nsticos para la evaluacin de causalidad en hepatotoxicidad: la
escala de CIOMS/RUCAM y la escala de Mara y Victo-rino. Ambas
proporcionan un sistema de puntuacin para 6 apartados en la
estrategia de decisin. Las respuestas co-rresponden a valores
ponderados que se suman para propor-cionar una puntuacin total.
Dichas puntuaciones son trasla-dadas a categoras de sospecha2
(tabla 3).
El mayor inconveniente de la escala de CIOMS/RUCAM es su
complejidad, que la hace difcil de aplicar en la prctica clnica
diaria.
La escala de Mara y Victorino aade la valoracin de fenmenos
inmunoalrgicos como fiebre, rash o citopenias, y excluye elementos
como factores de riesgo como la edad, el embarazo y el consumo de
alcohol3. Esta escala obtuvo un excelente valor kappa cuando se
compararon 50 casos de he-patotoxicidad con la opinin de
expertos46. A pesar de ello, en una amplia serie independiente, la
escala de Mara y Victori-no mostr resultados inferiores a los
obtenidos con la escala RUCAM en la mayora de los casos47.
Algunos aspectos clave de la evaluacin de pacientes con sospecha
de hepatotoxicidad se relacionan en la tabla 4.
Tratamiento
no hay un tratamiento especfico para la hepatotoxicidad
idiosincrsica. El primer paso ante la sospecha de un caso de DILI
es la retirada de todo frmaco que no sea esencial. Mu-chos
pacientes mejoran horas o das despus de la retirada del agente. Los
corticoesteroides, el ursodiol y la terapia an-tioxidante han sido
usados en pacientes con dao heptico severo o progresivo, pero su
eficacia no ha sido demostrada en estudios controlados.
En un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo,
fue evidente un incremento de la supervivencia en sujetos que
presentaban fallo heptico agudo no debido a paracetamol, y que
haban sido tratados con n-acetilciste-na48. Un anlisis post hoc
puso de manifiesto un mayor efec-to de la n-acetil cistena
intravenosa en 45 casos de fallo heptico agudo por medicamentos48.
Estos hallazgos sugie-ren que N-acetilcistena debera ofrecerse a
paciente con fallo he-ptico agudo debido a DILI, pero son
necesarios ms estudios para determinar su eficacia en sujetos con
dao heptico menos severo3.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo
clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa
1. Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ, Larrey D, Molokhia M,
Takikawa H, et al. Case definition and phenotype standardization in
drug-induced liver injury. Clin Pharmacol Ther. 2011;55:
683-91.
TABLA 4
Aspectos clnicos claves de la toxicidad heptica
idiosincrsica
Aspecto Punto clave Recordar
Presentacin clnica DILI puede simular cualquier enfermedad
heptica aguda o crnica
Predomina la presentacin hepatocelular aguda
Las manifestaciones de hipersensibilidad ocurren en menos de una
cuarta parte de los pacientes
Pronstico Sexo femenino, patrn hepatocelular y niveles de
bilirrubina elevados son factores de riesgo de evolucin
fulminante
Patrn colestsico y mixto son ms propensos a la cronicidad
La clasificacin del dao heptico por criterios bioqumicos es til
para estratificar el pronstico
Diagnstico Bsicamente de exclusin
Sospecha esencial, anamnesis farmacolgica rigurosa
Instrumentos de causalidad no sustituyen el juicio clnico
CIOMS/RUCAM es un recordatorio de los elementos a considerar
para el diagnstico y aade consistencia y reproducibilidad al juicio
clnico
CIOMS/RUCAM es compleja de aplicar, lo que dificulta su
implementacin en la prctica clnica rutinaria
DILI: drug-induced liver injury.
01 ACT 1 (573-580).indd 579 8/5/12 07:54:10
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
580 Medicine. 2012;11(10):573-80
EnFERMEDADES DEL APARAtO DIGEStIVO (X)
2. Lozano-Lanagrn M, Robles M, Andrade RJ. Hepatotoxicidad en
2011: progresando decididamente. Rev Esp Enferm Dig.
2011;103(9):472-9.
3. Fontana RJ, Seeff LB, Andrade RJ, Bjrnsson E, Day CP, Serrano
J, et al. Standardization of nomenclature and causality assessment
in drug-induced liver injury: Summary of a clinical research
workshop. Hepatology. 2010;52:730-42.
4. de Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Garca Rodrguez LA. Acute
and clinically relevant drug-induced liver injury: a polulation
based case-control study. Br J Clin Pharmacol. 2004;58:71-80.
5. Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL, Watkins PB, Davern T,
Serrano J, et al. Causes, clinical features, and outcomes from a
pro-spective study of drug induced liver injury in the United
States. Gastro-enterology. 2008;135:1924-34.
6. Andrade RJ, Lucena MI. Drug-induced liver disease: mechanisms
and diagnosis. En. McDonaldJWD, Burroughs AK, Feagan BG, editors.
Evidence-based gastroenterology and hepatology. 3 ed. Edimburgo:
Blackwell Ed; 2010. p. 771-86.
7. Lammert C, Einarsson S, Saha C, Niklasson A, Bjrnsson E,
Chalasani N. Relationship between daily dose of oral medications
and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals.
Hepatology. 2008;47:2003-9.
8. Pande Jn, Singh SP, Khilnani GC, Khilnani S, tandon RK. Risk
factors for hepatotoxicity from antituberculosis drugs: a
case-control study. t horax. 1996;51:132-6.
9. Gronhangen RC, Hellstrom PE, Froseth B. Predisposing factors
in hepa-Gronhangen RC, Hellstrom PE, Froseth B. Predisposing
factors in hepa-titis induced by isoniazid, rifampicin treatment of
tuberculosis. Am Rev Respir Dis. 1978;118:161-6.
10. Garca Rodrguez LA, Stricker BH, Zimmermann HI. Risk of acute
liver injury associated with the combination of amoxicllin and
clavulanic acid. Arch Intern Med. 1996;156:1327-32.
11. Hussaini SH, OBrien CS, Despott EJ Dalton JR. Antibiotic
therapy: a major cause of drug-induced jaundice in southwest
England. Eur J Gas-troenterol Hepatol. 2007;19:15-20.
12. Andrade RJ, Lucena MI, Fernndez MC, Pelez G, Pachkoria K,
Garca-Ruiz E, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461
incidences submitted to the Spanish Registry over a 10-year period.
Gastroenterology. 2005;129:512-21.
13. Lucena MI, Andrade RJ, Kaplowitz N, Garca-Cortes M,
Fernn-dez MC, Romero-Gmez M, et al. Phenotypic characterization of
idiosyncratic drug- induced liver injury: the influence of age and
gender. Hepatology. 2009;49(6):2001-9.
14. Kaplowitz n, Deleve LD. Drug-induced liver disease. new
york: Infor-Kaplowitz n, Deleve LD. Drug-induced liver disease. new
york: Infor-ma-Healthcare; 2007.
15. Heubi JE, Partin JC, Partin JS, Schubert WK. Reyes syndrome:
current concepts. Hepatology. 1987;7:155-64.
16. Hamer HM, Morris HH. Hypersensitivity syndrome to
antiepileptic drugs: a review including new anticonvulsants. Clev
Clin J Med. 1999; 66:239-45.
17. Daly AK, Donaldson PT, Bhatnagar P, Shen Y, Peer I, Floratos
A, et al. HLA-B*5701 genotype is a major determinant of
drug-in-duced liver injury due to flucloxacillin. Nat Genet.
2009;41:816-9.
18. Wong WM, Wu PC, yuen MF, Cheng CC, yew WW, Wong PC, et al.
Antituberculosis drug- related liver dysfunction in chronic
hepatitis B infection. Hepatology. 2000;31:201-6.
19. Wu JC, Lee SD, yeh PF, Chan Cy, Wang yJ, Huang yS, et al.
Isoniazid-rifampin- induced hepatitis in hepatitis B carriers.
Gastroenterology. 1990;98:502-4.
20. Sulkowski MS, thomas DL, Chaisson RE, Moore RD.
Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults
infected with human im-munodeficiency virus and the role of
hepatitis C or B virus infection. JAMA. 2000;283:74-80.
21. Cicconi P, Cozzi-Lepri A, Phillips A, Puoti M, Antonucci G,
ManconiPE, et al. Is the increased risk of liver enzyme elevation
in patients coinfected with HIV and hepatitis virus greater in
those taking antiretroviral thera-py? AIDS. 2007;21:599-606.
22. Labarga P, Soriano V, Vispo ME, Pinilla J, Martin-Carbonero
L, Castel-Labarga P, Soriano V, Vispo ME, Pinilla J,
Martin-Carbonero L, Castel-lares C, et al. Hepatotoxicity of
antiretroviral drugs is reduced after suc-cessful treatment of
chronic hepatitis C in HIV-infected patients. J Infect Dis.
2007;196:670-6.
23. Maida I, Babudieri S, Selva C, DOffizi G, Fenu L, Solinas G,
et al. Liver enzyme elevation in hepatitis C virus (HCV): HIV
co-infected patients prior and after initiation of HAARt: role of
HCV genotypes. AIDS Res Hum Retroviruses. 2006;22:139-43.
24. Bonfanti P, Landonio S, Ricci E, Martinelli C, Fortuna P,
Faggion I, et al. Risk factors for hepatotoxicity in patients
treated with highly active anti-retroviral therapy. J Adquir Immune
Defic Syndr. 2001;27:316-8.
25. Chalasani n, Aljadhey H, Kesterson J, Murray MD, Hall SD.
Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for
statin hepatotoxic-ity. Gastroenterology. 2004;128:1287-92.
26. Vuppalanchi R, teal E, Chalasani n. Patients with elevated
baseline liver enzymes do not have higher frequency of
hepatotoxicity from lovastatin than those with normal baseline
liver enzymes. Am J MedSci. 2005;329: 62-5.
27. Whiting-OKeefe QE, Fyfe KH, Sack KD. Methotrexate and
histologic hepatic abnormalities: A meta-analysis. Am J Med.
1991;90:711.
28. Aithal GP. Genetic basis of idiosyncratic hepatotoxicity.
En: Andrade RJ, editor. Hepatotoxicity. Barcelona: Permanyer
Publications; 2007. p. 39-55.
29. Lucena MI, Molokhia M, Shen Y, Aithal GP, Andrade RJ, Day
CP, et al. Susceptibility to amoxicillin -clavunalate- induced
liver injury is influenced by multiple HLA Class I and II alleles.
Gastroentero- logy. 2011;141:338-47.
30. Andrade RJ, Lucena MI, Alonso A, Garca-Cortes M, Garca-Ruiz
E, Bentez R, et al. HLA class II genotype influences the type of
liver injury in drug-induced idiosyncratic liver disease.
Hepatology. 2004;39:1603-12.
31. Hughes CA, Foisy MM, Dewhurst n, Higgins n, Robinson L,
Kelly DV, et al. Abacavir hypersensitivity reaction: an update. Ann
Pharmacother. 2008;42:387-96.
32. Meier y, Zodan t, Lang C, Zimmermann R, Kullak-Ublick GA,
MeierPJ, et al. Increased susceptibility for intrahepatic
cholestasis of pregnancy and contraceptive-induced cholestasis in
carriers of the 1331t>C poly-morphism in the bile salt export
pump. World J Gastroenterol. 2008; 14:38-45.
33. Stewart JD, Horvath R, Baruffini E, Ferrero I, Bulst S,
Watkins PB, et al. Polymerase gene POLG determines the risk of
sodium valproate-induced liver toxicity. Hepatology.
2010;52(5):1791-6.
34. Lucena MI, Andrade RJ, Martnez C, Ulzurrun E, Garca-Martn E,
Borraz Y, et al. Glutathione S-transferase M1 and T1 null
geno-types increase susceptibility to idiosyncratic drug-induced
liver in-jury. Hepatology. 2008;48:588-96.
35. Pessayre D, Pentata M, Degott C, nouel O, Miguet JP, Rueff
B, et al. Isoniazid rifampicin fulminant hepatitis: a possible
consequence of en-hancement of isoniazid hepatotoxicity by enzyme
induction. Gastroen-terology. 1977;42:284-9.
36. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. n Engl J Med. 2003;349:
474-85.
37. Kaplowitz n. Idiosyncratic drug hepatotoxicity. nat Reviews
Drug Dis-Kaplowitz n. Idiosyncratic drug hepatotoxicity. nat
Reviews Drug Dis-cov. 2005;4:489-99.
38. Pachkoria K, Lucena MI, Ruiz-Cabello F, Crespo E, Cabello
MR, An-drade RJ. Genetic polymorphisms of CyP2C9 and CyP2C19 are
not related to drug-induced idiosyncratic liver injury. Br J
Pharmacol. 2007;150:808-15.
39. Huang yS, Chern HD, Su WJ, Wu JC, Chang SC, Chiang CH, et
al. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to
antituberculo-sis drug induced hepatitis. Hepatology.
2003;37:92430.
40. Berson A, De Beco V, Letteron P, Robin MA, Moreau C, El
Kahwaji J, et al. Steatohepatitis-inducing drugs cause
mitochondrial dysfunction and lipidperoxidation in rat hepatocytes.
Gastroenterology. 1998;114:764-74.
41. Pessayre D, Berson A, Fromenty B, Mansouri A. Mitochondria
in steato-Pessayre D, Berson A, Fromenty B, Mansouri A.
Mitochondria in steato-hepatitis. Semin Liver Dis.
2001;21:57-69.
42. Andrade RJ, Garca-Corts M, Lpez-Ortega S, Lpez-Vega MC,
Fern-Andrade RJ, Garca-Corts M, Lpez-Ortega S, Lpez-Vega MC,
Fern-ndez-Castaer A, Robles M, et al. Hepatotoxicity. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2007;7(4):7-19.
43. Bjrnsson E, Olsson R. Outcome and prognostic markers in
severe drug-induced liver disease. Hepatology. 2005;42:481-9.
44. Borraz y, Fernndez MC, Garca-Muoz B, Romero-Gmez M, Robles
M, Durn JA, et al. Would it be desirable to modify the cut-off
point for definition of chronicity in drug-induced liver injury
(DILI)? Hepatology. 2010;52Suppl:457A.
45. Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, Garca-Muoz B, Borraz Y,
Pachkoria K, et al. Outcome of acute idiosyncratic drug-induced
liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry.
Hepa-tology. 2006;44:1581-8.
46. Aithal GP, Rawlins MD, Day CP. Clinical diagnostic scale: a
useful tool in the evaluation of suspected hepatotoxic adverse drug
reactions. J Hepatol. 2000;33:949-52.
47. Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Prez-Snchez CJ, Snchez de
la Cuesta F. Comparasion of two clinical scales for casuality
as-sessment in hepatotoxicity. Hepatology. 2001;33:123-30.
48. Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT, Larson
AM, et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free
survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure.
Gastroenterology. 2009;137(3):856-64.
01 ACT 1 (573-580).indd 580 8/5/12 07:54:11
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
Medicine. 2012;11(10):581-9 581
Enfermedad heptica inducida por el alcoholJ. Caballera, J.
Altamirano, J. Michelena y A. ParsUnidad de Hepatologa. Hospital
Clnic. Barcelona. Espaa. Centro de Investigacin Biomdica en Red de
Enfermedades Hepticas y Digestivas (CIBERehd). Institut
dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.
Espaa.
ACTUALIZACIN
ResumenLa enfermedad heptica alcohlica comprende una serie de
entidades clnicas de distinta grave-dad, desde la esteatosis simple
a la cirrosis. La patogenia es compleja, interviniendo los efectos
txicos directos del alcohol y factores coadyuvantes. La hepatitis
alcohlica, en muchas ocasiones asociada a la cirrosis, es la
entidad ms caracterstica y se presenta con manifestaciones clnicas
muy variables que van desde formas asintomticas a formas graves con
una elevada mortalidad inmediata. La abstinencia de alcohol es el
factor que condiciona el pronstico en cualquiera de las fases de la
enfermedad y es, por tanto, la principal medida teraputica. En la
hepatitis alcohlica grave, aparte de las medidas de soporte, en
especial la mejora del estado nutricional, los corticos-teroides
son el nico tratamiento recomendado en las guas clnicas. Sin
embargo, slo un porcen-taje de pacientes responden a los
corticoides que, por otra parte, no estn exentos de
complica-ciones, especialmente infecciones. Por ello, se estn
ensayando nuevos tratamientos con el objeto de mejorar el
conocimiento de la patogenia de la enfermedad. En la cirrosis,
aparte del manejo de las complicaciones, el nico tratamiento es el
trasplante en los pacientes abstinentes y con buen pronstico
alcoholgico.
AbstractAlcohol induced liver disease
Alcoholic liver disease comprises different clinical diseases
from pure fatty liver to cirrhosis. The pathogenesis is complex,
including the direct toxic effects of alcohol and genetic and
environmental factors. Alcoholic hepatitis, frequently associated
to cirrhosis, is the most characteristic disease and its clinical
presentation ranges from asymptomatic cases to severe forms with a
high short-term mortality. Alcohol abstinence is the most important
prognostic factor and, consequently, the most effective treatment.
In severe alcoholic hepatitis, apart from supportive measures and
the improvement of nutritional status, corticosteroids are the only
treatment recommended in the clinical guidelines. However, only a
proportion of patients benefit from corticosteroids and, on the
other hand, this treatment has important adverse effects,
especially severe infections. Thus, it is necessary to look for new
therapies based on a better knowledge of the pathogenesis. In
patients with cirrhosis, liver transplantation is the only possible
treatment in those who remain abstinent.
Palabras Clave:
- Hepatitis alcohlica
- Esteatosis
- Cirrosis
- Abstinencia
- Corticosteroides
- Trasplante heptico
Keywords:
- Alcoholic hepatitis
- Fatty liver
- Cirrhosis
- Alcohol abstinence
- Corticosteroids
- Liver transplantation
02 ACT 2 (581-589).indd 581 8/5/12 08:04:19
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
582 Medicine. 2012;11(10):581-9
EnfERMEDADES DEl APARAto DIgEStIvo (X)
Introduccin
la enfermedad heptica inducida por el alcohol comprende diversas
entidades clnicas que van, de menor a mayor grave-dad, de una
esteatosis heptica simple a una cirrosis con he-patitis alcohlica
(HA). El espectro clnico de estas enferme-dades es muy diverso,
desde formas totalmente asintomticas que se detectan al comprobar
alteraciones bioqumicas en un paciente alcohlico crnico, hasta
cuadros muy floridos con marcada insuficiencia hepatocelular y una
probabilidad de supervivencia muy reducida.
Epidemiologa
la asociacin entre el consumo crnico de bebidas alcohli-cas y el
desarrollo de enfermedades hepticas es conocida desde la antigedad,
aunque hasta hace unas dcadas se con-sideraba que la enfermedad
heptica era consecuencia de las deficiencias nutricionales que
suelen asociarse al alcoholis-mo, ms que debida al efecto txico
directo del etanol. En la actualidad existen suficientes datos
epidemiolgicos, clnicos y experimentales que permiten afirmar que,
aunque existan otros factores que pueden contribuir a sus efectos
txicos, el consumo crnico de alcohol es el responsable del
desarrollo de la lesin heptica1.
En Espaa, al igual que en el resto de los pases de su entorno,
el consumo de alcohol se increment entre los aos 1952-1976, pasando
de 8 a 14,2 litros de alcohol puro por habitante y ao. A partir de
esta fecha se observ una dismi-nucin del consumo, hasta llegar a
estabilizarse, mantenin-dose alrededor de los 11,5 litros en la
ltima dcada. Asimis-mo en nuestro pas el consumo tradicional de
vino ha disminuido, aumentando mucho el consumo de cerveza y
destilados. otros hechos epidemiolgicos remarcables son el aumento
del consumo de alcohol entre las mujeres, la edad cada vez ms
temprana en que se inicia el consumo y el pa-trn de consumo, de
manera que ha aumentado mucho la ingesta de cantidades importantes
de alcohol en pocas horas durante los fines de semana.
los resultados de distintos estudios epidemiolgicos in-dican que
existe una clara relacin entre consumo de alcohol y lesin
heptica2,3. Asimismo, existe una correlacin directa muy estrecha
entre la tasa anual de mortalidad por cirrosis y el consumo de
alcohol por habitante, como se puso en evi-dencia en Estados Unidos
durante el periodo de vigencia de la ley seca o en francia en el
transcurso de la segunda guerra mundial.
Se ha intentado establecer el consumo de riesgo para el
desarrollo de una enfermedad heptica, aunque es difcil, ya que
aparte de la cantidad tambin interviene la duracin y quiz el tipo
de bebida y el patrn de consumo. En los pri-meros estudios se
estableci que el riesgo de desarrollar una cirrosis comenzaba con
un consumo de 80 g al da para los varones y 60 para las mujeres,
durante un periodo superior a 10 aos. Basndonos en los datos de la
bibliografa, considera-mos consumo de riesgo para el desarrollo de
lesin heptica 60 g al da en los varones y 40 g al da en las
mujeres, aunque algunos
autores rebajan esta cantidad a 40 y 20 g al da,
respecti-vamente. Actualmente existe la tendencia a calcular la in-
gesta de alcohol en unidades de bebida estndar (UBE). Cada UBE
corresponde a 10 g de alcohol, considerndose acepta-ble la ingesta
semanal de 21 UBE los varones y 14 UBE las mujeres.
Patogenia de las enfermedades hepticas inducidas por el
alcohol
El alcohol se absorbe rpidamente en el estmago y en el intestino
delgado, y alrededor del 90% es metabolizado en el hgado, mientras
que el resto es eliminado por los riones o a travs de los pulmones.
En el interior de la clula hep-tica el alcohol es oxidado a
acetaldehdo y, en una segunda reaccin, el acetaldehdo es oxidado a
acetato. Este proceso est catalizado por la alcohol deshidrogenasa
y la acetaldeh-do deshidrogenada citoplasmticas, respectivamente,
que utilizan la nicotina adenin dinucletido (nAD) como cofac-tor.
otras vas metablicas son el sistema microsomal, rela-cionado con el
citocromo P450, y las catalasas de los peroxi-somas. Durante el
metabolismo del alcohol se genera un exceso de equivalentes
reducidos en forma de nADH. los cambios en el potencial redox en el
hgado inhiben la oxida-cin de los cidos grasos dando lugar al
depsito de grasa.
En los alcohlicos existe un aumento de la permeabili-dad
intestinal y, en consecuencia, un aumento de los niveles de
endotoxina circulante. la endotoxina activa a las clu- las de
Kupffer que tienen un papel fundamental en la pato-genia de la
hepatopata alcohlica. Uno de los principales mecanismos
involucrados en el desarrollo y en la progresin de la hepatopata
alcohlica es el estrs oxidativo originado por una produccin
excesiva de radicales libres. El estrs oxi-dativo ocasiona una
deplecin de los sistemas antioxidantes del hepatocito como la
vitamina A, la vitamina E y, especial-mente, el glutatin
mitocondrial, alterando el balance entre s-adenosil metionina y
s-adenosil homocistena y produ-ciendo peroxidacin lipdica. los
productos resultantes de la peroxidacin lipdica junto al acetadehdo
y diversas prote-nas dan lugar a la formacin de neoantgenos que
favorecen la respuesta inmune. El estrs oxidativo tambin estimula
la liberacin por parte de las clulas de Kupffer y de los
hepa-tocitos de citocinas (interleucina 6 y 8, factor de necrosis
tu-moral alfa, factor transformante de crecimiento beta y factor de
crecimiento derivado de las plaquetas) con actividad
pro-inflamatoria y fibrognica que tambin favorecen el dao heptico.
tambin existe un incremento de la apoptosis por la activacin de las
caspasas4,5 (fig. 1).
Desde las fases iniciales de la hepatopata alcohlica se produce
la activacin y proliferacin de las clulas estrella- das localizadas
en el espacio de Disse, que se transforman en miofibroblastos
capaces de sintetizar colgeno, el cual se va de-positando alrededor
de las venas centrales y acaba formando los ndulos de
regeneracin.
A pesar del indudable efecto txico del alcohol sobre el hgado,
nicamente una parte de los alcohlicos crnicos de-sarrollan una
enfermedad heptica avanzada, lo que indica
02 ACT 2 (581-589).indd 582 8/5/12 08:04:19
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
Medicine. 2012;11(10):581-9 583
EnfERMEDAD HEPtICA InDUCIDA PoR El AlCoHol
que otros factores intervienen en el desarrollo y progresin de
las lesiones hepticas6.
Existen evidencias que indican que, aparte de la cantidad, el
tipo de bebida y la forma de beber pueden influir en el desarrollo
de las lesiones. las mujeres desarrollan lesiones hepticas graves
con una ingesta de alcohol menor y de me-nor duracin que los
hombres. Despus de la ingesta, los niveles sanguneos de alcohol son
ms elevados en las muje-res. Ello se debe a una menor actividad del
alcohol deshidro-genasa gstrica, a una mayor proporcin de la grasa
corporal, con lo que el volumen de distribucin del alcohol es
menor, y a cambios en la absorcin relacionados con el ciclo
mens-trual.
Se ha sugerido que algunos factores genticos podran favorecer el
desarrollo de una hepatopata alcohlica. la in-fluencia de factores
genticos se basa en estudios epidemio-lgicos efectuados en hijos de
alcohlicos adoptados por fa-milias sin antecedentes alcohlicos y
viceversa. A pesar de mltiples estudios, no se ha podido establecer
una asociacin entre la enfermedad heptica alcohlica y los antgenos
del sistema HlA. tampoco existen datos convincentes, al menos en la
poblacin occidental, sobre la posible influencia del po-limorfismo
de las enzimas que intervienen en el metabolismo del alcohol
(alcohol deshidrogenasa, aldehdo deshidrogena-sa y citocromo P450).
En cambio, s que se ha observado que la actividad de estas enzimas
est disminuida en los pacientes con una enfermedad heptica
avanzada, lo que sugiere que la menor actividad sera una causa y no
la consecuencia de la enfermedad heptica.
la malnutricin calrico-proteica es muy frecuente en los
alcohlicos, y su intensidad se relaciona con la gravedad de las
lesiones. la dieta inadecuada es la principal causa de mal-
nutricin, pero el alcohol puede interferir en la digestin,
absorcin y metabolismo de los principios inmediatos, vita-minas y
oligoelementos. los pacientes con HA presentan un consumo menor de
caloras no alcohlicas, especialmente protenas e hidratos de
carbono, que aqullos sin lesiones hepticas o lesiones iniciales.
Recientemente se ha demostra-do que el sobrepeso y la obesidad
favorecen el desarrollo de lesiones hepticas en los
alcohlicos7.
Existe un claro sinergismo entre las hepatitis crnicas virales y
el consumo de alcohol, lo que favorece el desarrollo de lesiones
hepticas ms avanzadas. En los alcohlicos cr-nicos con lesin heptica
se ha observado un aumento de la prevalencia de anticuerpos
anti-virus C, en relacin directa con la gravedad de la lesin, lo
que sugiere que el virus de la hepatitis C puede contribuir al
desarrollo de las lesiones he-pticas en los alcohlicos8.
Lesiones hepticas alcohlicas
Esteatosis
El depsito de grasa en el citoplasma de los hepatocitos es la
lesin ms frecuente, y se observa, en mayor o menor grado, en la
mayora de los alcohlicos crnicos como lesin nica o acompaando a
lesiones ms graves. la esteatosis es con-secuencia de los profundos
cambios en el metabolismo de los lpidos ocasionados por el alcohol.
Se caracteriza por el de-psito de vacuolas de grasa de distinto
tamao en los hepa-tocitos que se van uniendo hasta formar una gran
vacuola sin membrana que ocupa todo el citoplasma y desplaza al
ncleo
Fig. 1. Patogenia de la enfermedad heptica alcohlica. ADH:
alcohol deshidrogenasa; ALDH: aldehdo deshidrogenasa; CYP2E1:
citocromo P-450 2E1HSC: clulas estrelladas; LPS: lipopolisacrido;
ROS: especies reactivas de oxgeno; TGFb: factor transformante de
crecimiento beta; TNFa: factor de necrosis tumoral alfa; IL-1:
interleucina 1; NFkB: factor de necrosis kappa beta.
SntesisColgeno
Peroxidacinlipdica
ROS Citocinas
TGF
ROS
Inflamacin
Factores coadyuvantes
TNF/IL-1
Consumo excesivo de alcohol
Permeabilidad intestinal
LPS srico
Dao mitocondrial
Necrosis / Apoptosis
Sexo Factores genticosPolimorfismos ADH, ALDH,
CYP4502E1Malnutricin y obesidadVirus de la hepatitis
NADPH oxidase NFB
Disminucin antioxidantes Acetaldehido
ADH, ALDH, CYP2E1
KupfferHSC
KupfferHSC
02 ACT 2 (581-589).indd 583 8/5/12 08:04:19
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
584 Medicine. 2012;11(10):581-9
EnfERMEDADES DEl APARAto DIgEStIvo (X)
hacia la periferia de la clula (fig. 2). En ocasiones se
produ-ce un dao celular que induce una respuesta inflamatoria con
participacin de linfocitos y macrfagos, constituyendo los
lipogranulomas. la esteatosis se localiza preferentemente en las
reas centrolobulillares, aunque puede extenderse a todo el
lobulillo9.
Existe una forma especial de esteatosis en los alcohlicos que se
caracteriza por la presencia de mltiples vacuolas grasas de pequeo
tamao en el citoplasma celular que no suelen desplazar al ncleo.
Esta lesin, denominada esteatosis micro-vesicular alcohlica, se
distribuye con preferencia en los hepa-tocitos situados alrededor
de la vena central y se acompaa de una sintomatologa ms florida,
con acusados trastornos del metabolismo de los lpidos. la
prevalencia de esta lesin es baja y probablemente refleja una mayor
lesin celular10.
la esteatosis heptica aislada suele ser asintomtica y
ma-nifestarse slo por una hepatomegalia blanda e indolora. las
pruebas biolgicas son inespecficas. los datos ms constantes son una
elevacin de la gammaglutamil transpeptidasa (ggt) y pequeos
aumentos de las transaminasas. A menudo se aso-cia a otras lesiones
hepticas como fibrosis, HA o cirrosis, en cuyo caso la
sintomatologa depende de la lesin asociada.
la esteatosis heptica masiva tiene mayor repercusin cl-nica, ya
que puede presentarse con manifestaciones de insu-ficiencia heptica
grave, con descenso del tiempo de pro-trombina y con encefalopata
heptica. Es habitual que estos pacientes tengan una colestasis
intensa, tanto clnica como histopatolgica. la esteatosis
microvesicular se presenta con sintomatologa inespecfica, como
astenia, anorexia, prdida de peso, nuseas, vmitos y, en ocasiones,
dolor abdominal. la hepatomegalia es constante y la ictericia
frecuente. las alteraciones de los lpidos sricos son prcticamente
cons-tantes, con aumento de las concentraciones de triglicridos y
de colesterol. En la mitad de los casos se comprueba un
alar-gamiento importante del tiempo de protrombina y una
hi-perbilirrubinemia conjugada.
Fibrosis heptica alcohlica
la fibrosis heptica sin lesiones de HA, sin esteatosis y sin
cirrosis no es una entidad clinicopatolgica suficientemente
reconocida. Sin embargo, se ha observado que existe un n-mero
creciente de pacientes alcohlicos que presentan un aumento del
colgeno heptico como nica lesin histolgi-ca. Se haba sugerido que
la fibrosis sera un proceso pasivo que dependera del colapso de
zonas necrosadas tras una HA, pero en la actualidad se considera
que es consecuencia del aumento de la actividad fibrognica heptica.
las manifesta-ciones clnicas de la fibrosis heptica son ms acusadas
que las de los pacientes con cambios mnimos o con esteatosis, pero
menos intensas que las de la HA. Muchos pacientes tie-nen
trastornos generales inespecficos y hepatomegalia, en el 30% de los
casos hay dolor abdominal y, en una proporcin menor, ictericia. En
la analtica destaca una hipertransamina-semia. la evolucin de la
fibrosis heptica es poco conocida, pero se considera que la
fibrosis pericelular y el engrosa-miento de la pared de las venas
terminales podran tener un papel importante en la progresin a la
cirrosis.
Hepatitis alcohlica
El trmino HA, utilizado inicialmente para describir un sn-drome
clinicopatolgico, define unas alteraciones morfolgi-cas que se
asocian a manifestaciones clnicas muy variables. la HA se
caracteriza por la existencia de reas de necrosis celular, con un
infiltrado inflamatorio constituido por leucocitos po
limorfonucleares, en general, de localizacin centrolobulillar. En
estas reas de ne-crosis los hepatocitos son grandes y presentan un
citoplasma claro, en cuyo interior se observan agregados de un
material homogneo, intensamente acidfilo, de lmites irregulares y
de localizacin perinuclear, que reciben el nombre de hialina
al-cohlica o cuerpos de Mallory, y estn constituidos por una
agre-gacin de fibrillas de naturaleza proteica (fig. 3). Estas
lesiones pueden asociarse a esteatosis, fibrosis o cirrosis. la
localizacin preferentemente centrolobulillar de las lesiones
explica la ob-servacin de colagenizacin reparativa de esta rea y el
desa-rrollo de hipertensin portal. A veces puede observarse una
proliferacin periportal de conductillos biliares alrededor de los
cuales existe un infiltrado inflamatorio de neutrfilos que se
asocia a una intensa colestasis. Estos datos morfolgicos obligan a
descartar una obstruccin de las vas biliares
extrahe-pticas11,12.
El espectro clnico de la HA es muy amplio, y comprende desde
formas asintomticas hasta formas fulminantes con in-suficiencia
hepatocelular. Por lo general, se trata de alcoh-licos crnicos que
en el curso de un perodo de intensifica-cin de su ingesta alcohlica
presentan astenia, anorexia, nuseas y vmitos. Al cabo de pocos das
aparece dolor abdo-minal de predominio en hipocondrio derecho y
epigastrio, ictericia y fiebre. la palpacin del abdomen permite
com-probar una hepatomegalia dolorosa. El resto de la explora-cin
muestra, a menudo, otros estigmas de alcoholismo, como hipertrofia
parotdea, neuritis perifrica, lengua caren-cial e, incluso,
estigmas de hbito cirrtico. los exmenes biolgicos revelan signos
discretos de insuficiencia hepato-celular, con transaminasas
ligeramente elevadas, que rara vez sobrepasan las 300 U/l. Casi
siempre la aspartato amino-transferasa (ASt) es superior a la
alanina aminotransferasa (Alt), con cociente ASt/Alt habitualmente
mayor de 2.
Fig. 2. Esteatosis heptica. Se observa cmo el citoplasma de
muchos hepatoci-tos est ocupado por una vacuola de grasa.
02 ACT 2 (581-589).indd 584 8/5/12 08:04:20
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
Medicine. 2012;11(10):581-9 585
EnfERMEDAD HEPtICA InDUCIDA PoR El AlCoHol
la ggt suele estar muy elevada. Asimismo, por lo comn se hallan
presentes signos de colestasis, con hiperbilirrubine-mia conjugada
y elevacin de la fosfatasa alcalina (fA). la anemia macroctica es
secundaria al alcoholismo y a caren-cias nutritivas. En la HA se
observan con frecuencia trombo-citopenia y leucocitosis con
desviacin a la izquierda. En estos casos hay que descartar una
infeccin concomitante. Algunos de estos pacientes desarrollan
rpidamente signos de insuficiencia hepatocelular, falleciendo
durante el ingreso por infecciones y/o sndrome hepatorrenal.
las manifestaciones clnicas de la HA sugieren, a veces, un
abdomen agudo como una colecistitis, una colangitis o un absceso
heptico. En otras ocasiones la HA se manifiesta como una colestasis
muy intensa, de instauracin brusca, si-mulando una etiologa
obstructiva, lo que puede dificultar el diagnstico. En ocasiones
predominan las manifestaciones propias de una hepatopata crnica,
particularmente las que son consecuencia de una hipertensin portal
como ascitis, hemorragia digestiva por varices esofgicas y
encefalopata. En estos casos, es frecuente que ya exista una
cirrosis o bien un aumento de colgeno en las reas
centrolobulillares, lo que probablemente explica la hipertensin
portal. En raras ocasiones la HA puede asociarse a una esteatosis
masiva, he-molisis e hiperlipidemia transitoria, constituyendo el
sndro-me de Zieve. El aumento de los lpidos sanguneos se produce
sobre todo a expensas de los triglicridos, lo que explica que el
plasma adquiera un aspecto latescente12.
Cirrosis
la cirrosis alcohlica, conocida como cirrosis micronodular, se
caracteriza por la presencia de ndulos de regeneracin rodeados de
tejido fibroso que reemplazan a la estructura lobulillar normal. En
los estadios iniciales los ndulos son uniformes y pequeos, aunque
en los estadios finales el ta-mao de los ndulos aumenta semejando
una cirrosis macro-nodular. la cirrosis puede asociarse a lesiones
de HA que suelen ser ms intensas en la periferia de los ndulos de
re-generacin9.
la cirrosis heptica alcohlica presenta las mismas
mani-festaciones clnicas que la cirrosis de otra etiologa,
aunque
adems son frecuentes las alteraciones ligadas al alcoholismo. En
este sentido, son ms evidentes los signos de desnutricin e
hipovitaminosis, la hipertrofia parotdea y la retraccin pal-mar de
Dupuytren, as como las manifestaciones extrahep-ticas de
alcoholismo crnico como polineuropata, trastornos de conducta o
cuadros delirantes indicativos de un sndrome de abstinencia.
Analticamente existe una hipertransaminase-mia, generalmente con un
cociente ASt/Alt superior a 1 y aumento de ggt, aunque los datos ms
sugestivos de cirro-sis son el incremento de la gammaglobulina, el
descenso de la tasa de protrombina y una plaquetopenia como reflejo
del hiperesplenismo. la cirrosis puede permanecer asintomti-ca,
especialmente en los pacientes que dejan de beber. Cuan-do la
enfermedad progresa aparecen los signos propios de hipertensin
portal, como ascitis, circulacin colateral y va-rices esofgicas con
la posibilidad de hemorragia digestiva. Cuando el grado de
disfuncin hepatocelular es muy marca-do son frecuentes los
episodios de encefalopata heptica. Ante un deterioro rpido del
paciente debe sospecharse el desarrollo de un hepatocarcinoma.
Pronstico de la enfermedad heptica alcohlica
El pronstico de la esteatosis heptica alcohlica sin otras
lesiones asociadas es, por lo general, favorable, pues la
absti-nencia de alcohol y la administracin de una dieta
equilibra-da con suplementos vitamnicos conducen a la remisin de
las lesiones. En la esteatosis masiva se han descrito casos con una
rpida evolucin hacia la muerte cuando desarrollan en-cefalopata. la
esteatosis microvesicular suele recuperarse con la abstinencia,
aunque se han descrito algunos casos con colestasis intensa y
alteracin acusada de la funcin heptica que pueden fallecer en poco
tiempo.
la posible evolucin de la esteatosis alcohlica a cirrosis
heptica ha sido motivo de discusin durante muchos aos13. Si bien la
esteatosis simple tiene un buen pronstico, la evo-lucin puede ser
menos favorable en los pacientes que siguen bebiendo y que adems
tienen otras lesiones histolgicas, es-pecialmente fibrosis en el
rea 3 del cino heptico, ya sea perivenular o sinusoidal14.
la mortalidad inmediata de la HA oscila entre el 10 y el 25% de
los casos; esta variabilidad se halla determinada por la distinta
gravedad de los pacientes incluidos en cada serie. Una
hiperbilirrubinemia superior a 12 mg/dl, un tiempo de pro-trombina
inferior al 50% y la presencia de encefalopata he-ptica y de
insuficiencia renal son indicadores de la mala evo-lucin de la
enfermedad, ya que la mayora de los pacientes con uno o ms de estos
trastornos fallecen en un corto pero-do de tiempo, por lo general
durante su estancia hospitala-ria15. Basados en las cifras de
bilirrubina, tiempo de protrom-bina, funcin renal y edad, se han
descrito varios ndices que sirven para establecer el pronstico e
indicar el tratamiento. tradicionalmente se ha utilizado la funcin
discriminante modificada (o ndice de Maddrey) que se basa en los
niveles de bilirrubina y tiempo de protombina, siendo los pacientes
con un ndice superior a 32 los de mal pronstico16. otros ndices
utilizados son el MElD17 y la escala de glasgow18. Un
Fig. 3. Hepatitis alcohlica. Se observa necrosis celular,
balonamiento de los hepatocitos, hialina de Mallory e infiltrado
por polimorfonucleares.
02 ACT 2 (581-589).indd 585 8/5/12 08:04:20
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
586 Medicine. 2012;11(10):581-9
EnfERMEDADES DEl APARAto DIgEStIvo (X)
estudio reciente realizado en nuestra Unidad ha generado el
ndice ABIC, que permite la estratificacin pronstica de estos
pacientes con una mayor exactitud que los otros ndices. El ndice
ABIC incluye 4 variables obtenidas al ingreso: edad, bi-lirrubina,
INR y creatinina. Por medio de este ndice se pueden estratificar de
una manera precisa 3 grupos de gravedad, se-gn la mortalidad a los
90 das: riesgo bajo (ABIC < 6,71), riesgo intermedio (ABIC
6,71-8,99) y riesgo alto (ABIC > 9); con una supervivencia de
100, 70 y 25%, respectivamente19. El ndice ABIC ya ha sido validado
en otras poblaciones de pacientes con HA y, por tanto, se
recomienda su utilizacin (tabla 1).
En muchos casos la HA se presenta en pacientes que ya tienen una
cirrosis. En los casos en que todava no existe una cirrosis se ha
demostrado que la persistencia del consumo de alcohol, la extensin
de la lesin heptica en la biopsia inicial
y el sexo femenino son factores que contribuyen al desarrollo de
la misma20.
la cirrosis alcohlica compensada en los pacientes que dejan de
beber tiene una supervivencia acumulada media re-lativamente
prolongada que puede llegar a ser superior a 10 aos. En la mayora
de estos casos las pruebas de funcin heptica se normalizan y la
nica alteracin que persiste es una moderada trombocitopenia. En
estos pacientes es conve-niente efectuar de manera peridica
fibrogastroscopia y eco-grafa para descartar la formacin de varices
y el carcinoma hepatocelular. los signos de mal pronstico son el
aumento de la ictericia en ausencia de una HA o de una obstruccin
extraheptica, la presencia de ascitis refractaria al tratamien-to
diurtico, la encefalopata, la hemorragia digestiva por rotura de
varices esofgicas y la insufciencia renal.
Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad heptica alcohlica debe
plantearse de una manera integral, teniendo en cuenta toda la
problemtica del paciente alcohlico (fig. 4). Por este mo-tivo, lo
ideal es disponer de un equipo multidisciplinar que incluya
psiquiatras para el tratamiento de la dependencia al-cohlica,
psiclogos y/o trabajadores sociales que traten de resolver la
problemtica sociofamiliar del paciente y hepat-logos para tratar la
enfermedad heptica y otra posible pato-loga orgnica asociada.
tambin es importante incluir al mdico de Atencin Primaria que es el
que tiene un contacto ms cercano con el paciente y puede detectar
ms rapi-damente las recadas y los abandonos del tratamiento
pro-puesto. La abstinencia de alcohol es la primera y posiblemente
la medida teraputica ms eficaz en la hepatopata alcohlica,
inde-pendientemente de la fase en que se encuentre la enferme-dad.
En la esteatosis la abstinencia de alcohol suele ser sufi-
TABLA 1ndices pronsticos en la hepatitis alcohlica
ndice o funcin discriminante de Maddrey modificado
FD: 4,6 x [tiempo protrombina paciente - tiempo protrombina
control (segundos)] + bilirrubina (mg/dl)
MELD
3,8 x loge(bilirrubina mg/dl) + 1,2 x loge(INR) + 9,6 x
loge(creatinina mg/dl)
ndice de Glasgow
Puntuacin
1 2 3
Edad < 50 > 50
Leucocitos (109xl) < 15 > 15
Urea (mmol/l) < 5 > 5
Protrombina (ratio) < 1,5 1,5-2 > 2
Bilirrubina (mol/l) < 125 125-250 > 250
ndice ABIC
(Edad x 0,1) + (bilirrubina x 0.08) + (creatinina x 0,3) + (INR
x 0,8)
Fig. 4. Algoritmo para el tratamiento de la hepatitis
alcohlica.
Parar tratamiento y considerar otras opcionesCompletar
tratamiento
ndice de Lille a los 7 das > 0,45< 0,45
Prednisona 40 mg/da x 28 das Pentoxilina 1.200 mg/da x 28
das
ContraindicacionesSin contraindicacionesAbstinencia
Soporte nutricionalTratamiento de las
complicaciones
Sospecha clnica de hepatitis alcohlica
Valorar conrmacin histolgica
Establecer la gravedad (ndices de Maddrey, MELD, ABIC o
Glasgow)
Riesgo intermedio o altoRiesgo bajo
02 ACT 2 (581-589).indd 586 8/5/12 08:04:20
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
Medicine. 2012;11(10):581-9 587
EnfERMEDAD HEPtICA InDUCIDA PoR El AlCoHol
ciente para conseguir la desaparicin de las lesiones en pocas
semanas. En la HA, la persistencia de la ingesta desempea un papel
fundamental en la evolucin de la enfermedad y en la cirrosis la
abstinencia aumenta la supevivencia y retrasa la aparicin de
complicaciones, mejorado la calidad de vida de los pacientes.
Tratamiento de la hepatitis alcohlica
Abstinenciatal como se ha sealado, la persistencia de la ingesta
alcoh-lica es crucial en la evolucin de la enfermedad, por lo que
es importante iniciar el tratamiento de deshabituacin alcoh-lica
durante la hospitalizacin para seguir en rgimen ambu-latorio
durante al menos 2 aos21.
Medidas generalesEn el tratamiento de la HA es fundamental
aplicar de mane-ra precoz, sobre todo en las formas graves que
requieren hos-pitalizacin, una serie de medidas de carcter general
que por s solas permiten reducir sensiblemente la mortalidad
inmediata de estos pacientes. A menudo, los enfermos afec-tados de
una HA ingresan con signos acusados de deshidra-tacin y
desnutricin. la rehidratacin, la correccin de los trastornos
electrolticos y el aporte calrico suficiente son capaces de mejorar
notablemente el estado general del enfer-mo. Es conveniente
administrar vitamina K, as como prepa-rados polivitamnicos del
complejo B, en particular tiamina, niacina y fosfato de piridoxal,
as como prevenir y tratar el sndrome de abstinencia.
Se recomienda tratar las complicaciones relacionadas con la
en-fermedad heptica (encefalopata, ascitis, hemorragia digestiva)
segn las pautas habituales de cada centro.
El desarrollo de insuficiencia renal, en especial de sn-drome
hepatorrenal, es frecuente en los pacientes con HA grave, y es el
factor pronstico ms desfavorable durante el ingreso. Por tanto, hay
que evitar la deplecin hidrosalina, el uso de frmacos nefrotxicos y
prevenir y tratar precoz-mente las infecciones. Es aconsejable
monitorizar estrecha-mente la diuresis y la presin venosa central
en casos graves. no hay estudios sobre la utilidad de la
seroalbmina en es-tos pacientes. las infecciones bacterianas son
muy frecuen-tes, siendo conveniente su deteccin precoz para iniciar
el tratamiento. no existen evidencias de que la profilaxis
anti-bitica sea de utilidad en estos enfermos, aunque se
reco-mienda administrar norfloxacino oral en pacientes ingresa-dos
con ascitis.
Tratamientos especficos
Corticoides. Los corticoides son el nico tratamiento
recomenda-do en las guas clnicas para los casos graves de HA22,
aunque su utilidad an es discutida y existen muchos pacientes que
no presentan una respuesta positiva a los mismos23. la base
ra-cional se fundamenta en los efectos antiinflamatorios e
in-munomoduladores de este frmaco. tradicionalmente, la
administracin de corticosteroides se ha recomendado en los
pacientes con un factor discriminante superior a 32 o con un
ndice de ABIC > 6,71. la pauta propuesta es una dosis diaria
de 40 mg de prednisona durante 4 semanas, seguida de una dosis
decreciente durante otras dos semanas24. la principal causa de
muerte de los pacientes con HA tratados con corti-coides tanto
durante el ingreso hospitalario como las prime-ras semanas despus
del alta son las infecciones bacterianas. En este sentido, existen
estudios que indican que en los pa-cientes en que la bilirrubina no
disminuye alrededor de un 25% a los 7 das de tratamiento debe
suspenderse el mismo por falta de eficacia y por favorecer las
infecciones graves25. Para la identificacin de estos pacientes debe
utilizarse el modelo de lille (www.lillemodel.com) que incorpora,
ade-ms de los parmetros analticos al inicio del tratamiento, la
bilirrubina a los 7 das26. Se recomienda suspender el uso de
corticoides en aquellos pacientes con un ndice de lille ma-yor de
0,45, ya que son los que cursan con un alto riesgo de infeccin. no
existe consenso sobre las contraindicaciones para el uso de
corticoides al ingreso en pacientes con HA grave. la hemorragia
digestiva ulcerosa, las infecciones bacterianas graves, las
infecciones fngicas y la existencia de una pancreatitis podran
considerarse contraindicaciones rela tivas.
Pentoxifilina. Es una frmaco antioxidante y antifibrogni-co que
presenta actividad anti factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), un
conocido mediador de la HA. Existen dos estu-dios que indican que
su uso mejora la supervivencia de pa-cientes con HA severa y que
previene el desarrollo de sndro-me hepatorrenal27. Aunque su
utilidad debe ser evaluada en estudios amplios, su uso parece
razonable en pacientes con contraindicacin al uso de
corticosteroides. Se recomienda la utilizacin de la pentoxifilina
en dosis de 1.200 mg al da durante 2-3 meses. no suele asociarse a
efectos adversos des-tacables.
Terapia nutricionalSe han efectuado varios estudios controlados
para valorar la eficacia de la nutricin en pacientes con HA28,
observndose, en general, un efecto beneficioso sobre los parmetros
nutri-cionales y la funcin heptica, pero sin cambios en la
morta-lidad29. En un estudio espaol que compara la nutricin
ente-ral y los corticoides se observ que la mortalidad durante la
hospitalizacin fue similar en ambos grupos de tratamiento, con una
tendencia a una menor mortalidad durante el ao de seguimiento entre
los pacientes tratados con nutricin ente-ral30. faltan estudios que
demuestren un efecto sinrgico de ambos tratamientos como se observ
en un estudio piloto31. la nutricin, tanto parenteral como enteral,
es bien tolerada en los pacientes con una HA grave, sin que se
asocie a una mayor incidencia de ascitis, encefalopata o
infecciones.
En casos de desnutricin grave, se recomienda la instau-racin de
una pauta de nutricin enteral, consistente en la administracin de
2.000 kcal al da y de 26 a 35 g/l de ami-nocidos a travs de una
sonda nasogstrica tipo Silk y en infusin continua mediante una
bomba peristltica. En caso de intolerancia o contraindicacin a la
nutricin enteral (por ejemplo, disminucin del nivel conciencia), se
instaurar nu-tricin parenteral. la pauta aconsejada de nutricin
parente-ral es de 2 litros de una solucin de dextrosa al 10%
conte-
02 ACT 2 (581-589).indd 587 8/5/12 08:04:20
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
588 Medicine. 2012;11(10):581-9
EnfERMEDADES DEl APARAto DIgEStIvo (X)
niendo de 26 a 35 g/l de aminocidos durante un mes, manteniendo
adems la dieta hospitalaria.
Tratamientos experimentalesEs evidente que por su aplicabilidad,
eficacia y efectos secun-darios, los corticoides no son el
tratamiento ideal de la HA, lo que ha motivado el ensayo de nuevos
tratamientos, sin que hasta ahora hayan mostrado su eficacia. Estos
tratamientos deben utilizarse en el contexto de estudios clnicos
controla-dos, diferenciando en el momento de la inclusin en el
estu-dio y en el anlisis de los resultados a los pacientes de
riesgo moderado y de riesgo elevado, de acuerdo con el ndice
ABIC.
los frmacos con efecto anti tnf- (infliximab, etaner-cept) han
sido abandonados dada la incidencia de efectos adversos graves, con
una elevada mortalidad relacionada con infecciones
bacterianas32,33. tambin hay que tener en cuenta que el tnf es
necesario para la regeneracin heptica, por lo que un tratamiento
que lo neutralice completamente pue-de tener efectos
contraproducentes. Hasta la actualidad los antioxidantes no han
demostrado su eficacia, aunque un es-tudio reciente muestra que los
pacientes con HA tratados con la asociacin de corticoides y
n-acetilcistena tienen una mayor supervivencia inmediata que los
pacientes tratados slo con corticoides34. otros tratamientos ms
agresivos como el sistema de recirculacin de adsorbentes
moleculares (MARS) se han utilizado de manera experimental en
series cortas de pacientes con HA grave, observndose una
dismi-nucin de los niveles de bilirrubina y del grado de
encefalo-pata35. Esta tcnica podra ser una alternativa en algunos
casos seleccionados, aunque su eficacia debe ser confirmada. En
base al mejor conocimiento de la fisiopatologa de la HA se estn
identificando nuevas dianas teraputicas cuya aplica-bilidad clnica
ser objeto de estudio en los prximos aos4.
Trasplante heptico. la posibilidad del trasplante heptico en los
pacientes con una HA grave ha vuelto a plantearse a raz de los
buenos resultados de un estudio piloto francs en un grupo muy
seleccionado de pacientes36. Sin embargo, la HA sigue sin ser
aceptada como una indicacin de trasplante en la mayora de los
centros.
Tratamiento de la cirrosis heptica alcohlica
El tratamiento de la cirrosis consiste fundamentalmente en el
tratamiento de sus complicaciones. Estudios experimenta-les
efectuados en los ltimos aos han demostrado que algu-nas
sustancias, como la S-adenosilmetionina y la fosfatidilco-lina, son
capaces de disminuir el dao heptico producido por el alcohol y de
retrasar el desarrollo de fibrosis. la S-adenosilmetionina actuara
normalizando el metabolismo de la metionina y restableciendo los
niveles hepticos de gluta-tin y de otros sistemas antioxidantes.
Por su parte, la fosfa-tidilcolina tambin tendra un efecto
antioxidante, aparte de estimular la accin de las colagenasas. Un
estudio controlado en pacientes con cirrosis alcohlica ha mostrado
una mejora de la supervivencia en los pacientes tratados con
S-adenosil-metionina37, mientras que los efectos de la
fosfatidilcolina en
la cirrosis alcohlica parecen relacionados ms con la
absti-nencia que con el frmaco38.
El trasplante heptico es una opcin teraputica a tener en cuenta
en el tratamiento de la cirrosis alcohlica avanzada. Despus de
muchos aos de controversia la cirrosis alcohlica est bien aceptada
como una de las indicaciones de trasplante heptico y, de hecho, es
la segunda indicacin ms frecuente de trasplante tras las
enfermedades relacionadas con el virus de la hepatitis C. la
indicacin de trasplante heptico en estos pacientes debe
establecerse una vez transcurrido un perodo de abstinencia de al
menos 6 meses, y en los pacientes que tengan conciencia clara de su
dependencia del alcohol y un buen soporte sociofamiliar. Con una
buena seleccin la super-vivencia al ao de estos pacientes es de
alrededor del 80%, similar a la de la cirrosis de otra etiologa,
con una tasa de re-cidiva de la ingesta de alcohol relativamente
baja39.
Conflicto de intereses
los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo
clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa
1. Caballera J. Epidemiological aspects of alcoholic liver
disease. En: Rods J, Benhamou JP, Bley At, Reichen J, Rizzeto M,
editors. textbook of hepatol-ogy, from basic science to clinical
practice. 3 ed. london: Blackwell Pub-lishing; 2007. p.
1129-34.
2. Cortez-Pinto H, gonveia M, dos Santos Pinheiro l, Costa J,
Borges M, vaz Carneiro A. the burden of disease and the cost of
illness attributab-kle to alcohol drinking. Results of a national
study. Alcohol Clin Exp Res. 2010;34:1442-9.
3. Rehm J, Mathers C, Popova S, thavorncharoensap M,
teerawattata- non Y, Pata J. global burden of disease and injury
and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use
disorders. lancet. 2009;373: 2223-33.
4. Gao B, Bataller R. Alcoholic liver disease: pathogenesis and
new therapeutic targets. Gastroenterology. 2011;141:1572-85.
5. tilg H, Moschen AR, Kaneider nC. Pathways of liver injury in
al-tilg H, Moschen AR, Kaneider nC. Pathways of liver injury in
al-coholic liver disease. J Hepatol. 2011;55:1159-61.
6. Altamirano J, Bataller R. Alcoholic liver disease:
pathogenesis and new targets for therapy. Nat Rev Gastroenterol
Hepatol. 2011;8:491-501.
7. naveaur S, giraud v, Borotto E, Aubert A, Capron f, Chaput
JC. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease.
Hepatology. 1997;25:108-11.
8. Singal AK, Sagi S, Kuo Yf, einman S. Impact of hepatitis C
virus infec-Singal AK, Sagi S, Kuo Yf, einman S. Impact of
hepatitis C virus infec-tion on the course and outcome of patients
with acute alcoholic hepatitis. Eur J gastroenterol Hepatol.
2011;23:204-9.
9. MacSween RN, Burt AD. Histologic spectrum of alcoholic liver
disease. Sem Liver Dis. 1986;6:221-32.
10. Montull S, Pars A, Bruguera M, Caballera J, Uchida t, Rods
J. Alcohol foamy degenerationin Spain. Prevalence and
clinocopahological features. liver. 1989;9:79-85.
11. Lucey M, Mathurin P, Morgan TR. Alcoholic hepatitis. N Engl
J Med. 2009;360:2758-69.
12. Stickel F, Seitz HK. Alcoholic steatohepatitis. Best Pract
Res Clin Gastroenterology. 2010;24:683-93.
13. teli MR, Day CP, Burt AD, Bennett MK, James of. Determinants
of progression to cirrhosis or fibrosis in pure alcoholic fatty
liver. lancet. 1995;346:987-90.
14. orner tM, lieber CS. Perivenular fibrosis as a precursor
lesion of cir-orner tM, lieber CS. Perivenular fibrosis as a
precursor lesion of cir-rhosis. JAMA. 1985;254:627-30.
15. Pars A, Bosch J, Bruguera M, Rods J. Caractersticas clnicas
y criterios pronsticos en la hepatitis alcohlica. gastroenterol
Hepatol. 1978;1: 118-23.
02 ACT 2 (581-589).indd 588 8/5/12 08:04:21
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
-
Medicine. 2012;11(10):581-9 589
EnfERMEDAD HEPtICA InDUCIDA PoR El AlCoHol
16. Maddrey C, Boitnott JK, Bedine MS, eber fl Jr, Mezey E, hite
RI Jr. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis.
gastroenterology. 1978; 75:193-9.
17. Dunn , Jamil lH, Brown lS, iesner RH, Kim R, Mennon Kv, et
al. MElD accurately predicts mortality in patients with alcoholic
hepatitis. Hepatology. 2005;41:353-8.
18. forrest EH, Morris AJ, Stewar