Enfermedad por hemoglobina sc y patología ocular (A PROPOSITO DE UN CASO) Dr. Gerrnan F. Sáenz Renauld* Dr. Victor 1. Ramirez Beirute** Dr. Mario Chaves Villalobos* RESUMEN En un paciente de raza negra, de 3S años de edad, con un previo diagnóstico presuntivo de enfennedad ocular severa por toxoplasmosis, se intuyó la posibilidad de que su padecimiento fuera por hemoglobinopatía, hecho qúe fue confinnado al demostrársele un genotipo hemoglobínico se, en unión de una deficiencia G6PD eritrocítica, muy posiblemente de la variedad africana, y en el izquierdo se encontró neovascularización importante a nivel de retina y vítreo y, entre otros hallazgos, desprendimientos localizados de retina, siendo la patología más importante en retina periférica. Se hace énfasis en la necesidad de la exploración oftalmológica como parte de una asistencia ininterrumpida en aquellos pacientes con síndromes drepanocíticos o, en su defecto, en nuestra población de raza negra o negroide. INTRODUCCION La enfermedad por hemoglobinas S y C (SC) es un síndrome drepanocítico doble heterocigoto, resultado de la herencia del gene BS de un padre y del gene BC del otro progenitor. Ambas hemoglobinas son las más frecuentes en todo el mundo, siendo a la vez las más importantes en salud pública por su * Centro de Investigación en Hemoglobinas Anormales y Trastornos Afines (CIHATA); Cátedra de Hematología, Facultad de Micro- biología, Universidad de Costa Rica, Hospital San Juan de Dios. patogenicidad (21). Contrario de lo que muchos creen, es la Hb C y no la Hb S,la típica Hb africana, localizándose su mayor frecuencia en el Oeste africano y al Oeste del Río Niger, con alta concentración del gene (aproximadamente 20"10) en la región Norte de Ghana y en Alto Volta (21,27). La Hb S se halla ampliamente distribuida entre la población del Africa Ecuatorial y Madagascar y con menos frecuencia en el área medite- rránea, Península Arábiga y partes de la India. En América estas hemoglobinas se encuen- tran fundamentalmente en raza negra y en poblaciones híbridas, como marcadores indelebles del origen africano de sus ancestros. En nuestro país la frecuencia de estas hemoglobinas ha sido de 8.2 % para la S y de 2.4% para la C en población de raza negra (32), y de 8.9% y 0.3% en población híbrida del Guanacaste (33), respectivamente, demostrando estos valores una diferencia altamente significativa en cuanto a la Hb C. Si tomamos los valores encontrados en raza negra, se podría calcular que la enfermedad por Hbs SC en esa raza ocurriría aproxima- damente en uno de cada 2000 nacimientos. La interacción entre la Hb S y.la Hb C favorece la deformación falciforme. Siendo la enfermedad por se de un curso más benigno que la drepanocitosis, ciertas compli- Act. Méd. Costo - Vol. 25 - No. 3, 1982 - 249-254 249
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Enfermedad por hemoglobina sc
y patología ocular(A PROPOSITO DE UN CASO)
Dr. Gerrnan F. Sáenz Renauld*Dr. Victor 1. Ramirez Beirute**Dr. Mario Chaves Villalobos*
RESUMENEn un paciente de raza negra, de 3S años de
edad, con un previo diagnóstico presuntivo deenfennedad ocular severa por toxoplasmosis, seintuyó la posibilidad de que su padecimiento fuerapor hemoglobinopatía, hecho qúe fue confinnadoal demostrársele un genotipo hemoglobínico se,en unión de una deficiencia G6PD eritrocítica,muy posiblemente de la variedad africana, yen el izquierdo se encontró neovascularizaciónimportante a nivel de retina y vítreo y, entre otroshallazgos, desprendimientos localizados de retina,siendo la patología más importante en retinaperiférica. Se hace énfasis en la necesidad de laexploración oftalmológica como parte de unaasistencia ininterrumpida en aquellos pacientescon síndromes drepanocíticos o, en su defecto, ennuestra población de raza negra o negroide.
INTRODUCCION
La enfermedad por hemoglobinas S y C(SC) es un síndrome drepanocítico dobleheterocigoto, resultado de la herencia delgene BS de un padre y del gene BC del otroprogenitor. Ambas hemoglobinas son las másfrecuentes en todo el mundo, siendo a la vezlas más importantes en salud pública por su
* Centro de Investigación en HemoglobinasAnormales y Trastornos Afines (CIHATA);Cátedra de Hematología, Facultad de Microbiología, Universidad de Costa Rica, HospitalSan Juan de Dios.
patogenicidad (21). Contrario de lo quemuchos creen, es la Hb C y no la Hb S,latípica Hb africana, localizándose su mayorfrecuencia en el Oeste africano y al Oeste delRío Niger, con alta concentración del gene(aproximadamente 20"10) en la región Nortede Ghana y en Alto Volta (21,27). La Hb Sse halla ampliamente distribuida entre lapoblación del Africa Ecuatorial y Madagascary con menos frecuencia en el área mediterránea, Península Arábiga y partes de la India.En América estas hemoglobinas se encuentran fundamentalmente en raza negra y enpoblaciones híbridas, como marcadoresindelebles del origen africano de susancestros. En nuestro país la frecuencia deestas hemoglobinas ha sido de 8.2 % para laS y de 2.4% para la C en población de razanegra (32), y de 8.9% y 0.3% en poblaciónhíbrida del Guanacaste (33), respectivamente,demostrando estos valores una diferenciaaltamente significativa en cuanto a la Hb C.Si tomamos los valores encontrados en razanegra, se podría calcular que la enfermedadpor Hbs SC en esa raza ocurriría aproximadamente en uno de cada 2000 nacimientos.
La interacción entre la Hb S y.la Hb Cfavorece la deformación falciforme. Siendola enfermedad por se de un curso másbenigno que la drepanocitosis, ciertas compli-
caciones, sin embargo, han sido reportadascomo más frecuentes que en la enfermedadSS. Estas incluyen complicaciones en lagravidez, lesiones óseas y patología ocular(37). Siempre hay hemólisis, pero la anemiaes a menudo leve o nula, de modo que elpaciente no suele acudir al médico por unproblema hematológico. La mayor parte dela sintomatología clínica está relacionadacon la oclusión vascular por la falciformacióno drepanocitemia (11,21,29,37,40,43). Lasmanifestaciones más frecuentes en se sonhematuria renal recidivante, necrosis asépticade la cabeza del fémur o del húmero,episodios de infarto pulmonar, complicaciones al final del embarazo y en el puerperio(2,15,25,26,30,37,41) y, muy frecuentes,manifestaciones oculares como retinopatíaproliferativa, hemorragia del vítreo ydesprendimiento de la retina (1,3,4,5,10,12,13,22,27,31,37,42).
MATERIAL y METODOS
Propositus:Paciente de raza negra, masculino, de 35
años de edad, oriundo de Siquirres, Limón;miembro de una familia de seis hermanosaparentemente sanos. Existe el antecedentefamiliar de dos tíos maternos con drepanocitosis. Desde hace 8 años presenta pequeñashemorragias vítreas que se manifiestan porla sensación de ver pequeñas manchas quedesaparecen en pocas semanas. En los últimosdos meses ha tenido una pérdida súbita de lavisión en el ojo derecho que no se ha recuperado. Para los estudios relacionados con suhemoglobinograma se utilizaron las técnicasconvencionales (7,34), que incluyeron Hto,Hb, reticulocitos, fragilidad osmótica,plaquetas, bilirrubinas séricas, y pruebas paraglu cosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD),haptoglobinas séricas, electroforesis de Hben tampón de tris-EDTA-borato pH 8.6 y engel de agar ácido pH 6.1 en tampón de ácidocítrico-citrato (34). .
RESULTADOS
Los estudios hematológicos definieron ungenotipo hemoglobínico doble heterocigotose y una deficiencia de la G6PD, ésta últimamuy posiblemente debida a la herencia de lavariante africana (Gd A-) dada su condición
racial. Los principales resultados se citan acontinuación:
Hto = 45 mI/dIHb = 15.00 g/dIeHeM = 34.5 g/dILeucocitos = 15.000(ulPlaquetas = 640.000/ulBilirrubina total = 2.0 mg/dlBilirrubina indirecta = lA mg/dlG6PD = deficiente (Hemicigoto)Haptoglobinas = 28 mg/dlSolubilidad de la Hb =.36.5 OJo
F.O. = disminuidaPatrón electroforético = seHb F = LOo¡.o¡. de HbS = 50 o¡. (Aproxim.)Retis = 6.7o¡.Glucosa ayunas = 87 mg/dlVDRL = negativoIFA-toxo = título 1: 28
Desde el punto de vista oftalmológico sedemostró lo siguiente: en el ojo derecho,hemorragias antiguas y recientes en vítreoque impiden explorar el fondo del ojo, conuna agudeza visual de percepción y proyección de luz. En el ojo izquierdo, la visión es20/20 y en el fondo del ojo se observanneovascularizaciones importantes a nivel deretina y vítreo, con formación de abanicos,"shunts" arteriovenosos, proliferaciónvascular y fibrosa, áreas múltiples de tracciónvítrea sobre retina y desprendimientos localizados de retina. Presión ocular normal,sin signos de glaucoma ni neovascularizaciónen segmento anterior. La patología másimportante se observó en retina periférica yse relacionan con su hemoglobinopatía
mSCUSION
Dentro de la extensa y bien conocidapatología que ocurre en la drepanocitosis,existen los cambios patológicos que ocurrena nivel ocular (3,5,8,10,16,19,20,22,27,31,38,42), por trastornos circulatorios enconjuntiva y cambios retinianos consistentescon emblanquecimiento y condensación devítreo basal, cambios en los vasos periféricos, lesiones cariorretinales pigmentadas enla periferia de la retina (iridiscentes, decolor cobre), depósitos brillantes, retinitisproliferativa, hemorragias retinianas ydesprendimiento de la retina. Los cambios en
la retina central incluyen tortuosidad ydilatación de la red capilar con formación demicroaneurismas y cicatrices negras en formade disco con pigmentación espiculada yestrellada (signo de "llamas solares negras"),que se asocian con obliteración arterial y enmenor grado con la venosa. También se hareportado ptosis y nistagmus (19). Se havisto que en la retina la máxima falciformación ocurre en la periferia en donde elflujo de la sangre es lento y bajo el contenidode oxígeno (8). Toda la fisiopatología de ladrepanocitosis tiene su asidero en la mutaciónbeta 6 glutámico-valina, que hace a la Hbinsoluble en condiciones de desoxigenación,polimerizándose en largas fibras que enúltima instancia deforman como un todo ala célula transformándola de discocito endrepanocito. Esta célula origina viscosidadsanguínea, apelotonamiento de las mismasen la microcirculación, estasis, isquemia y porúltimo fenómeno vaso-oclusivo con infartoy dolor (14), situaciones vasopatológicas quepueden ocurrir en cualquier territorio delorganismo.
La Hb e, beta 6 glutámico-lisina, es relativamente insoluble. En esta Hb un residuode lisina que lleva cargas positivas al pHfisiológico, reemplaza al residuo original decarga negativa, el ácido glutámico, por loque las interacciones intermoleculares quepromueven la cristalización son presumiblemente polares (6). Las moléculas de Hb ese encuentran en un estado pre-cristalinono rotando libremente en el medio eritrocítico, al encontrarse densamente empacadaslo cual facilita su cristalización (6). Houstonet al. (17) reportan, en estudios al microscopio electrónico, una forma cris t alinaortorrómbica de la cianometahemoglobina'e, a manera de una estructura fIlamentosano microtubular. En estudios de síntesis deglobina en sujetos se, se ha demostrado unaunión preferencial al estroma eritrocíticode la cadena beta e (25).
Los cristales intracelulares de Hb C seformarán bajo condiciones que deshidratanla célula al incrementarse la CHCM (14).Esta tendencia, contrario de la Hb S, sepresenta, tanto en sangre oxigenada comodesoxigenada. El resultado de la cristaliza-
** Servicio de Oftalmología, Hospital CalderónGuardia, Caja Costarricense de Seguro Social
ción de esta Hb lleva a una pérdida de deformabilidad y a un aumento de su rigidez conla subsiguiente reducción de su supervivencia.Se ha demostrado que en Hb C hay máscantidad de agua unida a las proteínas (aguainamovible) que en la Hb A, ocasionandoésto un incremento en la viscosidad intracelular y por lo tanto sanguínea (24).Problemas oculares con Hb C se han reportado con el genotipo AC (23), especialmente de tipo proliferativo, y en el genotipoCC (enfermedad homocigótica por Hb C) enel que se reportan lesiones similares a aquellasobservadas en SS (39). En el presentereporte, hacemos mención de un paciente de35 años, de raza negra, en el cual se presentóuna grave patología ocular caracterizada ensu ojo derecho por hemorragias antigullsy recientes en el vítreo que impidieronexplorar el fondo de ojo, en tanto que el ojoizquierdo la visión fue de 20/20, observándose la patología más importante en la retinaperiférica, con neovascularizaciones a nivelde ella y vítreo, con formación de abanicos,"shunts" arteriovenosos, proliferación vascular y fibrosa, áreas múltiples de tracciónvítrea sobre retina y desprendimientos localizados de la misma.
Uno de los autores sospechó que su problema podría ser, dada su condición racial,una hemoglobinopatía SC. Los estudioscorroboraron tal intuición al descubrirseque su genotipo hemoglobínico era SC,asociado a una deficiencia de G6PD eritrocítica; es decir, el paciente era poseedor detres trastornos hereditarios relacionados conel eritrocito. En la hemoglobinopatía SC seha escrito bastante sobre patología ocular(1,4,5,10,12,13,16,18,20,22,31,36,38,39,41,42), interpretándose que en esta doblecondición heterocigota hay una definitivapredisposición para las complicacionesoculares.
Condon y Serjeant (4) en una extensaserie encontraron que un 98 % de los casosSC presentaban enfermedad vascular retiniana periférica y que en 33% había llegadoal estado de retinitis proliferativa. Serjeantet al. (37) estudiando 44 pacientes SC demostraron que 15 de ellos presentaban retinitisproliferativa con una historia de pérdidatransitoria de la visión como sugerencia deuna hemorragia del vítreo. El estudio etariode los pacientes demostró un comprome-
timiento temprano de la retina con afectacióninicial del extremo anterior, pudiendo estecuadro pasar inadvertido a menos que seaanalizado por un oftalmólogo experimentadoy con el uso de un oftalmoscopio indirectoa través de una pupila totalmente dilatada.
Se acepta que la patología ocular resultade la obstrucción de los vasos, siendo estapatología más alta que en la drepanocitosisy más severa, posiblemente por la mayoredad (sobrevida) de los pacientes SC en relación con los SS (4).
En la enfermedad SC el perjuicioocasionado por eritrocitos con tal cualidadhemoglobínica tiene por resultado una progresión patológica, desde oclusiones arterionales periféricas, a anastomosis arteriolaresvenulares en punto de oclusiones previas, yproliferaciones neovasculares con un aspectodenominado "de gorgonia" ("sea fan"), queconduce a hemorragias del vítreo y ad~sprendimiento de la retina (12, 13).
Candan y Serjeant (5), estudiando longitudinalmente síndromes drepanocíticos encuanto a trastornos oculares, demostraronque el progreso de la enfermedad vascularretiniana es más severo en SC que en SS yS/beta-talasemia. En los datos que siguen(5) se pueden evidenciar estas diferencias:
Evolución de la retinopatía(o;.)
Genotipo progresiva sin cambios regresiva
SS 63.8 33.3 2.9
SC 74.5 20.3 5.1
S/beta-tal 38.7 51.3 -
Se ha postulado que el relativo alto Htoen pacientes SC incrementa la viscosidadsanguínea y contribuye por lo tanto alcírculo vicioso de hipoxia, sicklemia, mayorincremento de viscosidad, y eventual estasiscapilar (36). Existe por lo tanto en SC unadeficiencia crónica de O2 tisular secundariaa un defectuoso flujo sanguíneo por aumentode la viscosidad (35). Una evidencia directaacerca del papel de los niveles de Hb en lagénesis de la enfermedad vascular fue demostrado por Condon y Serjeant (4) quienesencontraron que los niveles de Hb de los
pacientes SC con retinitis proliferativa,fueron significativamente mayores que enaquellos sin esa lesión ocular. Un factormás que puede contribuir a un incrementode la viscosidad en los se es la eHCM, la cuales significativamente más alta que enpacientes SS (9,36,37). El hallazgo en elpaciente de una CHCM de 34.5 % Y de unaHb normal serían factores que atentan contrauna homeostasia vascular apropiada, habidacuenta de que el Hto óptimo, al menos enCC, es de 270;. a una P02 de 90 mm de Hg(35). Algunos valores hematológicospromedio en se reportados por Serjeant etal. (37) son los siguientes: Hb (12,4 g/di),eHCM (34.80;.), reticulocitos (30;.), bilirrubina total (0.8 mg/dI) y Hb F (0.9%); losfrotis sanguíneos mostraban muchas célulasen diana pero no drepanocitos irreversibles.Este perfil anterior se aplica a nuestropaciente de acuerdo con los estudios realizados. Milner (22) sentencia que la exploración oftalmológica por el especialista debeformar parte de la asistencia ininterrumpidade todos los pacientes con síndromes drepanocíticos, o en personas de raza negra onegroide (1). Se ha reportado que los únicosmétodos por los cuales se pueden prevenirmalformaciones oculares con la fotocoagulación con rayos laser (1) o xenon y lacriorretinopexia.
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