Endometrium ve Siklus kontrolünde Oral Kontraseptifler

SŞ

Prof.Dr.Sezai ŞAHMAYİ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD

Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Reprodüktif Endokrinoloji Bilim Dalı

www.jinekolojik.orgwww.sahmay.com ©SŞ

http://www.jinekolojik.org/

SŞ

1,000,000’dan fazla

Sokak çocukları (%5)

4,000,000 çocuk işçi

olarak çalışmakta

(%19)

Ülkemizde yılda

1,481,000 çocuk

doğmakta.

0-14 yaş arası

çocuk nüfusu

21,175,000

9,300,000 çocuk

yoksulluk içinde

(%44)

Her 100 çocuktan

21’i okuma yazma

bilmiyor

GELECEĞİ BELİRSİZ ÇOCUKLAR

SŞ

Doğum Kontrol yöntemleri

SŞ

3.Rahim içi araç

1.Bariyer yöntemler

2.Yumurtlamanın durdurulması

4.Tüplerin bağlanması

Doğum Kontrol Yöntemleri

SŞ

1. Doğum kontrol hapları

2. Enjekte edilebilenler

3. İmplantlar

4. Vaginal halka

5. İntrauterin sistem (Mirena)

Doğum kontrolünde hormon kullanımı

SŞ

En sık kullanılan hormonal yöntem

hap

- Genel kullanım sıklığı

- Gelişmiş ülkelerde % 20-50

- Türkiye’de % 5

- Risk ve yan etkilerinin yüksek dozlu haplar gözönüne

alınarak değerlendirilmesi

- Diğer yararlarının yeterince bilinmemesi

- Düzenli ilaç kullanma alışkanlığının olmaması

Haplar – niçin fazla kullanılmıyor ?

©SŞ

Oral kontraseptiflerde terminoloji

Kombine OK (Monofazik – Multifazik)Sadece Progestin içeren mini-pill

Birinci jenerasyon 50µg EE veya daha fazla içerenler

İkinci jenerasyonLevonorgestrel, Norgestimate ve diğer norethindronlar ile 30-35 µg EE içerenler

Üçüncü jenerasyonDesogestrel veya Gestodene ile 20-30 µg EE içerenler

©SŞ

©SŞ

Kombine OK’lardaki Farklılık

• Farklı Östrojenler;

Genellikle sentetik EE, son olarak E2V

• Farklı Progestinler;

Norethindrone, desogestrel, cyproterone acetate, drospirenone, dienogest vs

• Farklı doz ve rejimler;

Monofazik, bifazik, trifazik, son olarak tetrafazik rejimler.

©SŞ

SŞ

Kombine OK’lardaki Gelişim

• Ethinyl Estradiol (EE) azaltmak50 µg7gün’den 20 - 15 µg/gün

• Anti-androjenik ve Anti-mineralokortikoid Progestinlerin eklenmesi.

• SON OLARAK:Sentetik EE yerine, natürel östrojen kullanılması.

©SŞ

SŞ

Östrojenler

İnsan östrojenleri:Östron(E1) – 17b-östradiol(E2) – Östriol (E3)

1

Nonhuman östrojenler:Konjuge östrojenler2

Sentetik Östrojen karışımları:Sentetik konjuge östrojenler, Östrojen esterleri

3

Steroid halkalı sentetik östrojen analogları:Etinil östradiol.

4

Nonsteroid sentetik östrojen analogları:Stilbestrol

5

Fitoöstrojenler:Bitkisel nonsteroid östrojenler6

NAMS:Menopause Core, 2002

©SŞ

Progesteron / Progestogen / Progestin / Gestagen

PROGESTERONE

Overin natürel ürünü

O

O

Diosgenin Progesteron

wild yam

Progesteron etkisine sahipsentetik steroid.-diğer etkileri vardır.

PROGESTİN

©SŞCamelia Davtyan C.:Proceedings of UCLA Healthcare . Vol.16, 2012Elger W et al.:Steroids, 2003

Androjenik -LNG (levonorgestrel) -DSG (desogestrel) -GST (gestoden) Östrojenik -NETA (nerethindron asetat) Glikokortikoid -MPA (medroksiprpgesteron asetat) -MGA AntiAntiandrojenik -CPA (siproteron asetat) -CMA -DNG (dionegest) -DRG Antiöstrojenik -LNG (levonorgestrel) Antimineralokortikoid -DRSP (drospirenon)

Progestinlerin klinik etkileri

SŞ

YENİ NESİL PROGESTİNLERDrospirenon (DRSP)

Dienogest (DNG)Trimegestone (TMG)

Nestorone (NES)Nomegestrol acetate

(NOMAc)

Sitruk-Ware R.:Human Reproduction Update, 12:169, 2006Şahmay, S.:Menstrüel siklus ve Disfonksiyonel kanamalar, İstanbul, s.44, 2007

©SŞ

SHBG

Serbestöstrogen ve androjen

konsantrasyonu

Androjen

Daha fazla

Azaltır

Az bağlanma

SHBG - Serbest Östrojen ve Androjen Düzeyi

Östrojen

Daha az

Artırır

Fazla bağlanma

Notelovitz M:2003 ©SŞ

©SŞ

Steroid hormonların relatif SHBG afiniteleri

* Dehydrotestosterone = 100%

Oettel M et al. Drugs Today 1995; Oettel M et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999

0 20 40 60 80 100

Dehydrotestosterone*

Testosterone

Gestodene

Levonorgestrel

Estradiol

Norethisterone

3-Ketodesogestrel

Equilin

Estrone

DHEA

Androstenedione

Estriol

Dienogest

Oran (%)

©SŞ

©SŞ

Kombine OK’lardaki progestinlerin SHBG seviyesine etkisi

Birinci nesil (estran)

Dördüncü nesil

İkinci nesil (gonan)

Üçüncü nesil (gonan)

Total

Zimmerman Y et al.:Human Reproduction Update, 20:76–105, 2014

©SŞ

Kombine OK’lardaki progestinlerin Total T seviyesine etkisi


Dördüncü nesil



Total


©SŞ

Kombine OK’lardaki progestinlerin Serbest T seviyesine etkisi


Dördüncü nesil



Total


SŞ

Antiandrojenik progestinlerin(EE kombinasyonu ile) antiandrojenik etkileri

Schindler AE.:Eur J Obstet & Gynecol and Reprod Biol 112:136, 2004

• Androjen reseptörlerinde androjenlerle (T, DHT), kompetitif yarışmaya girer.

• Karaciğerde androjen metabolizması artar, periferde 5-a redüktaz aktivasyonu

azalır.

• LH sekresyonundaki azalma ovaryal androjen sekresyonunu azaltır

• SHBG (EE etkisyle) T azalır.

©SŞ

Anti-Androjenik potansiyel

Oettel M et al. Drugs Today 1995; Oettel M et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999

©SŞ

Progestinlerin Farmakokinetiği Eliminasyon, yarılanma ve serum proteinlerine

bağlanması

Plasma bağlanma (%)

Eliminasyon yarılanma

(h)Albumin SHBG

Nortestosterone deriveleri

Norethisterone 7.6 61.0 35.5

Levonorgestrel 14.8 50.0 47.5

Gestodene 11.2 24.1 75.3

3-keto-Desogestrel 11.2 63.5 32.0

Dienogest 11 90 0

Progesterone and deriveleri

Cyproterone acetate 43.9 96 0

Drospirenone 30 95 0

Progesterone 25–50 54 0

Oettel et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(Suppl. 1):2–13, 2008

Hızlı emilimle Endometriumda maksimal koruma.

Hızlı eliminasyonla yan etkilerde azalma.

©SŞ

Progesteron – Meme Ca

Muti P.:Nat Rev Cancer. 2014 Feb;14(2):146

©SŞ

• DRSP: Memeyi etkileyebilecek dozu, endometrium koruyucu dozdan çok

fazladır.

• MPA: Meme ve endometriumu etkileyen dozu aynıdır.

• DRSP meme kanser hücrelerinde MPA dan daha az migrasyona neden olur.

Simoncini T.:12th World Congress on the Menopause, 2008

Otto C et al.:Endocrinology, 149:3952, 2008

©SŞ

Siklusta Progesteron Kullanımı

0 5 16 25 30

Endometrial supresyon

Endometrial supresyon

Gelişim inhibsiyonu

Sekretuar transformasyon

Şahmay, S.:Üreme Hormonları, İstanbul, s.87, 2011 ©SŞ

SŞ

Doğum kontrol hapları gebeliği nasıl önler?

1.Ovülasyonu engeller,

2.Servikal mukusu koyulaştırır,

3.Endometrium gelişimini engeller,

4.Tubal motiliyeyi azaltır,

5.Hepsi doğru.

©SŞ

LH eğrisini engeller

Foliküllerde FSH’asensitivite azalması

Endojen E2 azalması

Endometrial proliferasyon ve

stabilizasyon

Östrojen etkisi Siklus Regülasyonu

Progestin etkisiOvülasyon inhibisyonu

©SŞ

SŞ

OK – kontraseptif mekanizmalar1. Ovülasyon inhibisyonu

Ö ve P tek tek ovulasyonu inhibe ederler Kombine edildiğinde farmakolojik sinerjizm=daha düşük dozlar

2. Servikal mukusa etki

3. Endometriuma etki

4. Tubal motiliteye etki

Metod başarısızlığı % 0.1-0.3Sadece P ile % 20-40 ovulatuar siklüsler Metod başarısızlığı % 0.5

SŞ

Progestinlerin Progestojenik güçleri

0.25

0.20

0.15

0.10

0.05

0

Chlorm

adino

ne a

ceta

te

Cypro

tero

ne a

ceta

te

Dienogest

Noret

histe

rone

Noret

histe

rone

act

etat

e

Norge

stim

ate

Levo

norg

estre

l

Desog

estre

l

Gesto

dene

Drosp

ireno

ne

Ovu

latio

n in

hib

ition

/

Tra

nsfo

rma

tion

dos

e ra

tio

Oettel M et al. Gynecol Endocrinol 2001;15 (S4):68-90

Kriter: Ovülasyon inhibisyon dozu (gün) ve transforme edici doz (siklus) mg.

©SŞ©SŞ

©SŞ

E ve P tek tek ovülasyonu inhibe ederler.

Kombine edildiğinde farmakolojik sinerjizm=daha düşük dozlar

©SŞ

©SŞ

Östrojen - ProgesteronEndometrial Sekretuar Cevap

0

10

20

30

40

50

60

0,0 1,0 2,0 3,0

NormalSekretuar

Endometrium

Glandularve StromalHipoplazi

StromalYetmezlik

Glandüler gerilemeve Stromal

Hipermatürasyon

GlandülerYetmezlik

E2 mcg

P mgKombine oral kontraseptifler

Şahmay, S.:Menstrüel siklus ve Disfonksiyonel kanamalar, İstanbul, 2007 ©SŞ

©SŞSahmay S.:Gynaecol Forum 16:14, 2011

©SŞ

Dienogest (DNG): Klinik Etkiler 2 mg/gün dozda ovulasyon (+lokal ovaryan etki) inhibisyonu

sağlar.

2-3mg DNG endometriumu korur ve siklus stabilitesini sağlar. Kanama kontrolü mükemmel.

Servikal mukusa anti-estrojenik etkisi,kontraseptif etkiyi destekler

Vaginal epitele anti-östrojenik etkisi yoktur.

Endometriosis dokusuna anti-proliferatif etki.

Ekstragenital anti-ostrojenik etkisi olmadigindan, Kc, vaskuler sistem ve MSS deki östrojenin olumlu etkileri engellenmez.

Östrogenic, anti-östrojenik, androjenik ve glukokortikoid-reseptör aktivitesi yoktur.

1Foster and Wilde. Drugs Today 1998;56:825-35, 834-5; 2Sasagawa et al. J Endocrinol Invest 2008;31:636–41; 3Schleussner. In: Teichmann A (editor). Dienogest. Präklinik und Klinik eines neuen Gestagens. New York: Walter de Gruyter, 1995:171-9; 4von Schoultz B. Climacteric 2003;6(Suppl 2):24–32. 5Zimmermann et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4:155–64. 6Ulstein M, Myklebust RU. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 1982;105:45-9

Etkisi Endometriuma odaklanmış selektif bir progestindir

Dienogest (DNG) ile 10 milyon kadın-yılı (WY) deneyim

OK'lar

EE 30 mcg/DNG 2 mg (Valette®, Jeanine®, Dienille)2

Hormon replasman tedavisi (HRT)

E2V 1 mg veya 2 mg/DNG 2 mg (Climodien®, Lafamme®)3,4

Endometriozis

Günde bir kez DNG 2 mg (Visanne®)51Palombo-Kinne et al. Contraception 2009;79:282–9; 2Zimmermann et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4:155–64; 3Gräser et al. Climacteric 2001;4:332–42; 4von Schoultz. Climacteric 2003;6 Suppl. 2:24–32; 5Strowitzki et al. Hum Reprod 2010;25:633-41. ©SŞ

©SŞ

ALDOSTERON

ACTH

Plasma K

Renin-angiotensin

Na ve su tutulması

K atılması

spironolakton

E2

+

©SŞ

Drospirenon-Farmakodinamik özet

Meme dolgunluğu

Ödem

Kilo artışı

Akne

Sebore

Saç dökülmesi

Vücut yağ dağılımı

Anti-mineralokortikoidetki

Su tutulumunda azalma

Anti-androjeniketki

Androjen reseptörblokajı

Şahmay, S.:Üreme Hormonları, İstanbul, s.85, 2011 ©SŞ

Drospirenon (DRSP) ile deneyim

OK'lar

DRSP + EE (Gianvi, Loryna, Ocella, Syeda, Vestura, Yasmin, Yaz, Zarah, Nikki, Drospera, Drosetil)

Hormon replasman tedavisi (HRT)

1 mg E2 + 2 mg/0.5 mg DRSP (Angeliq)

©SŞ

©SŞ

Siklus duzensizlikleri:Ikinci nesil OK`lar, birinci nesilden daha iyi.

Lawrie TA, et al.:Cochrane, Types of progestogens in combined oral contraception:effectiveness and side-effects (Review) 2011

©SŞ

Siklus kontrolu:Norgestrel, Norethindrondan daha iyi.

Lawrie TA, et al.:Cochrane, Types of progestogens in combined oral contraception:effectiveness and side-effects (Review) 2011

©SŞ

Devamlılık monofazik OK’larda, 2. nesilde 1. nesilden daha yüksektir.

Siklus kontrolü; monofazik ve multifazik OK’larda 2.nesilde, 1. nesilden daha iyidir.

Siklus kontrolü:Levonorgestrel ve Norgestrel, Norethindrondan daha iyi.

İntermenstruel kanama:3.nesil, 2. nesilden daha iyi.

Kırılma kanaması:3. nesil, 2. nesilden daha iyi.

Kırılma kanamasi:1.nesil, 3. nesilden daha iyi.Lawrie TA, et al.:The Cochrane Library, 2011

Progestin tipi

©SŞ

Bifazik (Norethindron/EE) / Trifazik (Levonorgestrel/EE)

Kanama olmaması

Haam VV et al.:The Cochrane Library, 2009

Trifazik OK’larda siklus kontrolü, Bifazik olanlardan daha

iyidir.

İntermenstrüel kanama

©SŞ

Siklus kontrolünde;

LNG içeren trifazik OK’lar

Norethindronlu bifazik OK’dan

daha iyidir.

Kanama kontrolünde,

progestin seçimi,

fazik olmasından daha

önemlidir.


Bifazik - Trifazik

©SŞ

-Etkinlik, -Kanama sorunları ve -İlaca devamlılık açısından;

Trifazik oral kontraseptiflerin

Monofazik oral kontraseptiflerden farkı gösterilememiştir.

Monofaziklerle başlamak önerilmektedir.


Monofazik - Trifazik

©SŞ

Drospirenone-Only Oral Contraceptive: Results from a Multicenter Non-Comparative Trial

of Efficacy, Safety and Tolerability

Archer DF et al.: doi: 10.1016/j.contraception.2015.07.014

DRSP 4mg 24/4, Exeltis, Spain

©SŞ

Oral kontraseptiflere yeni başlayanlarda

Kanama ve yaklaşım

3 siklus izle

Kanama

Östrojen dozunu yükselt (35mcg)

Progestini değiştir

Yöntemi değiştir

©SŞ

SŞ

Kesin Kontrendikasyonlar - 1

• Laktasyon döneminde 6 haftadan önce

• 35 yaş üstü sigara içenler (>15 sigara/gün)

• Hipertansiyon (>160/110 mmHg)

• DVT/ pulmoner emboli öyküsü veya mevcudiyeti

• Uzamış immobilizasyonla beraber major cerrahi

• İskemik kalb hastalığı varlığı veya öyküsü

• İnme varlığı veya öyküsü

• Gebelik

SŞ

• Meme kanseri mevcudiyeti• Nefropati/nöropati/retinopati ile birlikte DM• Diğer vasküler hastalıklar veya >20 yıl DM• Aktif viral hepatit• Ağır siroz• Karaciğer tümörleri • Komplike valvüler kalb hastalığı

• Fokal nörolojik semptomlarla beraber migren

• Bilinen trombojenik mutasyon

Kesin Kontrendikasyonlar - 2

SŞ

OK – Nonkontraseptif etkiler• Adet düzensizliklerini tedavi eder• Dismenore’yi engeller• Anemiyi azaltır• Kozmetik etki (akne- sebore)• PID azaltıcı etki• Over ve Endometrium Ca’nı azaltır• Kolorektal Ca azaltır?• Kemik yoğunluğu üzerine olumlu etki yapar• Endometriosis• Selim meme hastalıkları, myomada olumlu

etkili• Fonksiyonel over kistlerini önler• Ektopik gebeliği engeller

SŞ

Hapların Tedavi Amacıyla Kullanıldığı Durumlar

• Dismenore• Fazla kanamalar• Endometriosis• Hirsutizm• Akne

SŞ

OK – yararlar -özet

• Daha az kan kaybı

• Düzenli kanama periyodları

• Menstruel periyodların en aza indirilmesi

• PCOS’lu olgularda daha az semptom

• Daha az fonksiyonel over kisti

• Daha az benign ovarian neoplazi

• Daha az myom

• Daha az romatoid artrit

SŞ

OK sonrası fertiliteHiç doğurmamışların % 90 ının gebe kalması için geçen süre:OK ile 24 ayRIA ile 14 ayDiafram ile 10 ay

Sekonder AmenoreSpontan sekonder amenore insidensi ile aynıdır: % 0.7-0.8

©SŞ

ÖZET

Progestinler, farmokolojik/klinik farklılık göstermektedir.

Progestin türüne bağımlı farklılıklar, kişisel farklılıklarla da etkilenebilmektedir.

Progestinlerin kullanım şekli de farklı klinik etkilere neden olmaktadır.

Progestinlerin endometriuma etki güçleri farklıdır.

Yüksek serum düzeyi ve kısa yarılanma zamanı olanlar klinik kullanım için çok uygundur.

©SŞ

SŞ

ÖĞRETMEN bir kandile benzer, Kendini tüketerek başkalarına ışık verir.

RUFFUNİ

İlim Ve Sanat, İlgi Görmediği Yerden

Göç Eder. İBNİ SİNA

Alçak Olan Kimse Düşmekten Korkmaz. ARİSTO

Endometrium ve Siklus kontrolünde Oral Kontraseptifler

Documents