Pendahuluan Pendahuluan Sulfonamida merupakan
kemoterapeutik yang pertama yg efektif pada terapi penyakit sistemik.
Sekarang, penggunaannya terdesak oleh kemoterapeutik lain yg lebih efektif dan kurang toksik.
Banyak organisme yg menjadi resisten thd sulfonamida.
Penggunaannya meningkat kembali sejak ditemukan kotrimoksazol yaitu kombinasi trimetoprim dengan sulfametoksazol.
SejarahSejarahSejarahSejarah Domagk (1932):
Prontosil (zat warna azo) efektif thd Streptococcus -haemolitikus dan bakteri lain.
Kemudian Protonsil dikonversi menjadi metabolit aktifnya yaitu sulfanilamida (para-aminobenzensulfonamida).
Sulfonamida adalah nama generik turunan sulfanilamida.
Protonsil
Pendahuluan Pendahuluan
Berbagai variasi pada radikal R pada gugus amida (-SO2NHR) dan pada gugus amino (NH2) menyebabkan perubahan sifat fisik, kimia, dan daya antibakteri sulfonamida.
Kebanyakan sulfonamida tidak larut dalam air. Garam natriumnya larut.
Aktivitas Antimikroba
Sulfonamida mempunyai spektrum yang luas, tapi kurang kuat dibandingkan antibiotika.
Daya kerja umumnya bakteriostatik, tapi pada kadar tinggi dalam urin daya kerjanya bakterisida.
Kuman yang sensitif terhadap sulfonamida secarainvitro adalah:
- Streptococcus pyogenes- Streptococcus pneumoniae- Bacillus anthracis- Corynebacterium diphteriae- Haemophyllus influenzae- Vibrio cholerae- Chlamydia trachomatis- Beberapa Protozoa
Rentang MIC adalah 0,1 g/ml utk C. trachomatis hingga 4-64 g/ml utk E.coli.
Banyak galur gonococcus, stafilococcus, meningococcus,
pneumococcus, dan streptococcus yang sudah resisten.
Aktivitas Antimikroba
Mekanisme KerjaMekanisme kerjanya berdasarkan
antagonisme saingan (kompetitif).Kuman membutuhkan PABA (p-amino
benzoic acid) untuk membentuk asam folat (THFA)
Asam folat digunakan untuk sintesis purin dan DNA/RNA
Sulfonamida menyaingi PABA dgn menghambat/mengikat enzim dihidropteroat sintase (DHPS) shg menghambat pembentukan asam folat
Sulfonamida menyebabkan bakteri keliru menggunakannya sebagai pembentuk asam folat
Sintesis asam folat, purin, dan DNA/RNA gagal sehingga pertumbuhan bakteri terhambat
PABA : p-aminobenzoic acid; DHPS : Dihydropteroate synthase; DHFR : Dihydrofolate reductase,
Mekanisme Kerja
PABA : p-aminobenzoic acid; DHPS : Dihydropteroate synthase; DHFR : Dihydrofolate reductase,
Mekanisme Kerja
Toksisitas selektif sulfonamida terjadi karena sel-sel mamalia mengambil asam folat yg didapat dalam makanan sedangkan bakteri kekurangan kemampuan ini dan harus mensintesis asam folat.
Kombinasi sulfonamida dan trimetoprim (suatu 2,4-diamino pyrimidine) akan menguatkan efek antibakteri. Kombinasi ini menyebabkan penghambatan ganda pada pembentukan asam folat.
PABA : p-aminobenzoic acid; DHPS : Dihydropteroate synthase; DHFR : Dihydrofolate reductase,
Trimetoprim menghambat dihidrofolat reduktase (DHFR).
Trimetoprim bersifat toksisitas selektif karena afinitasnya thd enzim DHFR bakteri 50.000 kali lebih besar daripada afinitasnya thd enzim DHFR manusia.
Adanya darah, nanah, dan jaringan nekrotik dapat menyebabkan efek antibakteri berkurang karena kebutuhan asam folat bakteri sudah terpenuhi dalam media yang mengandung basa purin.
Mekanisme Kerja
PABA : p-aminobenzoic acid; DHPS : Dihydropteroate synthase; DHFR : Dihydrofolate reductase,
Resistensi biasanya ireversibel tetapi tidak disertai resistensi silang terhadap kemoterapeutik lain.
Resistensi kemungkinan disebabkan karena:- meningkatkan produksi PABA atau
- mengubah struktur molekul enzim yang berperan
dalam sintesis asam folat.
Banyak galur gonococcus, stafilococcus, meningococcus, pneumococcus, dan streptococcus yang sudah resisten.
Resistensi Bakteri
Obat lain yang menghambat kerja sulfonamida:
Obat lain yang mirip PABA tidak boleh diberikan diberikan bersama sulfa karena akan meniadakan efek sulfa.
Contoh:- prokain- benzokain- para amino salisilat
FarmakokinetikAbsorpsi:Secara umum absorpsi dalam sal. cerna
mudah dan cepat kecuali sulfonamida yang digunakan secara lokal untuk infeksi usus seperti sulfamezatin, sulfadiazin, dan sulfametoksin.
Sebanyak 70-100% dosis oral diabsorpsi di sal. cerna.
Distribusi:Kadar sulfa aktif dalam urin 10 kali lebih
tinggi dari pada dalam plasma >>> Cocok untuk desinfektan saluran kemih.
Sulfa tersebar ke seluruh jaringan.Sulfa dapat melalui sawar uri sehingga dapat
menimbulkan efek antimikroba dan efek toksik pada janin
Metabolisme:Terjadi perubahan secara asetilasi dan oksidasi.Hasil oksidasinya menyebabkan reaksi toksik
sistemik berupa lesi di kulit dan reaksi hipersensitif.
Hasil asetilasinya menyebabkan hilangnya aktivitas obat.
Bentuk asetil dari beberapa sulfa sukar larut dalam air sehingga sering menimbulkan kristal uria dan komplikasi ginjal lainnya.
Ekskresi:Hampir semua sulfa diekskresi melalui ginjal,
sedikit yang diekskresi melalui feses, empedu, dan ASI.
Farmakokinetik
Sulfonamida dengan absorpsi dan ekskresi Sulfonamida dengan absorpsi dan ekskresi cepatcepat
Sulfisoksazol Merupakan prototip golongan ini dengan efek
antibakteri kuat.Distribusinya hanya sampai cairan ekstrasel,
sebagian terikat pada protein plasmaKadar puncak dalam plasma 2-4 jam setelah dosis
oral 2-4 gram.95% diekskresi melalui urin dalam 24 jam setelah
dosis tunggal Kadar dalam urin jauh lebih tinggi dari kadar dalam
plasma sehingga daya kerjanya sebagai bakterisida.Kadar dalam SSP hanya 1/3 dari kadar darah.Kelarutannya dalam urin lebih tinggi daripada
sulfadiazin sehingga resiko kristal uria dan hematuria jarang terjadi.
Sulfametoksazol Merupakan derivat dari sulfisoksazol yang
absorpsi dan ekskresinya lebih lambat, sering dikombinasi dengan trimetoprim.
Sulfadiazin Diabsorpsi cepat di sal. cernaKadar maksimum dalam darah setelah 3-6
jam.Sukar larut dalam urin sehingga dapat timbul
kristal uria. Harus banyak minum sehingga jml urin min. 1200 ml atau ditambah Na bikarbonat.
Untuk mencegah kristaluria dikombinasi dengan sulfamerazin dan sulfamezatin yang disebut trisulfapirimidin (trisulfa).
SulfasalazinAbsorpsi di sal. cerna sangat lambat. Digunakan utk terapi ulcerative colitis
(ringan-sedang) dan regional enteritis.
Sulfonaminda yang Sedikit Diabsorpsi
Sulfonamida untuk topikalSulfasetamid Adalah turunan sulfanilamidaLarutan garamnya digunakan untuk infeksi mataAg-sulfadiazin untuk mencegah infeksi luka bakar.
Sulfonamida kerja panjangSulfadoksin Masa kerjanya 7-9 hari. Digunakan untuk kombinasi dengan pirimetamin
(sulfadoksin: pirimetamin=500 mg:25 mg) untuk anti malaria yang resisten terhadap klorokuin.
Efek Nonterapi1. Kristaluria Pemakaian sistemik dapat menimbulkan
gangguansal. kemih karena terjadi penumpukan kristaldalam ginjal yang menyebabkan iritasi dan obstruksi.
Kristaluria dapat dikurangi dengan:- penambahan basa seperti Na bikarbonat.- minum yang banyak sehingga produksi urin 1-1,5 liter sehari- kombinasi beberapa sulfa seperti trisulfa
yang terdiri dari sulfadiazin, sulfamerazin dan
sulfamezatin.
2. Reaksi AlergiGangguan pada kulit seperti eritema,
dermatitis, fotosensitivitas , dan demam. Demam timbul pada hari ke 7 sampai ke
10 pengobatan disertai sakit kepala, menggigil, rasa lemah dan erupsi kulit yang semua bersifat reversibel.
Hepatitis dapat terjadi pada 0,1% merupakan efek toksik atau sensitisasi yang terjadi 3-5 hari setelah pengobatan
Dapat berlanjut jadi atrofi kuning akut dan kematian.
Efek Nonterapi
Pemberian obat pada bayi dapat menimbulkan
kelainan bilirubin.
3. Mual dan muntah: pada 2% penderita
4. Anemia hemolitik (jarang terjadi) - Sulfadiazin menimbulkan reaksi ini
0,05%. - Sulfadiazin menimbulkan agranulositosis
0,1%.
Efek Nonterapi
InteraksiSulfonamid dapat berinteraksi dengan: - antikoagulan oral, - antidiabetik sulfonil urea - fenitoin
Penggunaan KlinikPenggunaannya secara topikal berkurang karena
kurang atau tidak efektif, resiko kejadian sensitisasi tinggi
kecuali pemakaian lokal Na-sulfasetamid pada infeksi mata.
a. Infeksi saluran kemih Bukan merupakan obat pilihan tetapi sulfisoksazol masih efektif. Obat untuk infeksi sal. kemih yang lain adalah trimetoprim-sulfametoksazol, antiseptik sal.kemih, derivat kuinolin, dan ampisilin.b. Disentri basiler Trimetoprim-sulfametoksazol masih merupakan obat pilihan yang efektif dengan dosis 160 mg:800
mg setiap 12 jam selama 5 hari.
c. TrakhomaBukan merupakan obat pilihan. Pemberian sulfonamida secara oral selama
3 minggu masih efektif.Untuk konjungtivitis sulfasetamid 10% topikal selama 10 hari.d. Toksoplasmosis Paling baik diobati dengan pirimetamin.Lebih baik obat tersebut dikombinasi
dengan sulfadiazin, sulfisoksazol, atau
trisulfapirimidin.
Penggunaan Klinik
e. Kemoprofilaksis Untuk mencegah kambuhnya demam rematik, faringitis, disentri basiler
dan meningitis. Sulfisoksazol 1 g 2kali sehari sebagai pengganti bagi yang hipersensitf
terhadap penisilin.
Penggunaan Klinik
KotrimoksazolKotrimoksazol adalah kombinasi trimetoprim-
sulfametoksazol 160 mg:800 mg Kombinasi ini bersifat sinergik karena
menghambat pembentukan asam folat bakteri melalui 2 tahap.
Spektrum AntimikrobaMikroba yang peka terhadap kotrimoksazol:- Streptococcus pneumoniae- Corynebacterium diphtheriae- Nisseria meningitides- Staphylococcus aureus- Staphylococcus epidermidis- Streptococcus pyogenes- Escherichia coli- Proteus mirabilis- SalmonellaKedua komponen menunjukkan efek yang sinergik.Kombinasi ini efektif walaupun mikroba sudah
resisten thd sulfonamida maupun trimetoprim.
Mekanisme KerjaAktivitas antibakterinya berdasarkan atas
pada dua tahap yang berurutan dalam reaksi enzimatik untuk membentuk tetrahidrofolat.
Sulfonamida menghambat masuknya PABA ke dalam molekul as folat dan trimetoprim menghambat terjadinya reaksi reduksi dari dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat.
Tetrahidrofolat penting untuk reaksi pemindahan satu atom C seperti pembentukan basa purin yang penting untuk pembentukan DNA/RNA.
Resistensi BakteriFrekuensi terjadinya resistensi terhadap
kotrimoksazol lebih rendah dari pada masing-masing komponennya.
Resistensi terhadap E. coli dan Staphylococcus aureus meningkat.
FarmakokinetikVolume distribusi trimetoprim lebih tinggi 9
kali dari pada sulfametoksazol. Dengan dosis 1:5 ( 160 mg:800 mg) akan
mencapai rasio dalam darah yang efektif.Obat masuk dalam SSP dan saliva dengan
mudah.Diekskresi melalui urin dalam waktu 24 jam.
Efek NonterapiEfek samping berupa reaksi pada kulit lebih
sering daripada karena sulfonamida. Dapat timbul defisiensi asam folat berupa
megaloblastosis, leukopenia, dan trombositopenia.
Ikterus terutama bagi penderita yang telah mengalami hepatitis kolestatik alergi.
Penggunaan KlinikInfeksi saluran kemihEfek terapi kotrimoksazol terhadap
infeksi karena enterobacteriaceae lebih kuat daripada komponen tunggalnya.
Infeksi saluran nafasTidak dianjurkan untuk pengobatan
faringitis akibat Strep. pyogenes karena tidak membasmi mikroba.
Infeksi Saluran CernaEfektif untuk infeksi shigella dan tifoid.Kloramfenikol tetap masih merupakan obat
terpilih demam tifoid karena prevalensi resistensi S. thypii masih rendah, namun dikhawatirkan efek toksiknya.
Carier S. thypii dapat digunakan kotrimoksazol dg dosis 160 mg trimetoprim:800 mg sulfametoksazol 2 kali sehari selama 3 bulan.
Diare akut karena E. coli dapat dicegah oleh kotrimoksazol atau trimetoprim tunggal.
Penggunaan Klinik