Efetividade e Segurança dos Anorexígenos Tratamento da obesidade na perspectiva da Saúde Pública Francisco José Roma Paumgartten Escola Nacional de Saúde.

Efetividade e Segurança dos Anorexígenos

Tratamento da obesidade na perspectiva da Saúde Pública

Francisco José Roma Paumgartten

Escola Nacional de Saúde Pública - FIOCRUZ

CEENSP, 30 / Março / 2011

Obesidade : Problema de Saúde Pública

Excesso de peso / obesidade

Prevalência crescente nas últimas décadas

Impacto na Saúde Pública

Morbidade / mortalidade associadas

Custo para o sistema de saúde

Prevenção primária

secundária Tratamento

terciária

Índice de Massa Corporal (IMC, BMI)

IMC (kg/m 2) = [peso (kg)] ÷ [altura (m) x altura (m)]

Obeso: IMC > 30,0

Classes IMC:

< 18,5 baixo peso18,5 – 24,59 normal25,0 – 29,9 sobrepeso30,0 – 34,9 obesidade grau I35,0 – 39.9 obesidade grau II > 40,0 obesidade mórbida

Table 2. Prevalence of Obesity and Overweight for Adults Aged 20 Years or Oldera.

Flegal, K. M. et al. JAMA 2010;303:235-241

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Obesidade: Co-morbidades (Fator de Risco)

Aparecimento / agravamento de doenças crônicas

diabetes tipo-2

hipertensão

doenças cardiovasculares

alguns tipos de câncer

mama, cólon, endométrio,...

doenças da vesícula

síndrome ovário policístico

osteoartrite

depressão

apnéa do sono

Obesidade: Mortalidade

Excesso e deficits de peso corporal:

RR mortalidade

Curva IMC vs mortalidade tipo J

♂

♀

Obesidade: Prevenção primária

Promoção de hábitos nutricionais saudáveis

(↓ consumo alimentos industrializados)

Combate ao sedentarismo

Obesidade: Tratamento

Objetivo:

Prevenir / atenuar morbidades associadas ao excesso de peso

Objetivo não é a mera redução de peso.

Objetivo não é alcançar o “peso ideal” .

Tratamento da obesidade: Abordagens

Diminuir ingestão calórica / Aumentar consumo de energia

Dieta / Reeducação alimentar

Exercícios físicos

Tratamento comportamental

Tratamento farmacológico

Tratamento cirúrgico (bariátrico)

orlistat

Tratamento farmacológico: Indicações

IMC > 30 kg/m2

IMC > 27 kg/m2 + outros FR (diabetes tipo-2, hipertensão, dislipidemia)

Pacientes que não responderam ao tratamento com dieta hipocalórica + exercícios

Medicamento sempre concomitante com dieta + exercícios

Ausência de contra-indicações

Anorexígenos: Inibidores do apetite

Ação ao nível das sinapses do SNC

Efetividade

Segurança

Anfetaminas

1930s – inibidor do apetite

DA, 5-HT e NE na fenda sináptica

psicoestimulante: alerta, fadiga, apetite

euforia / abuso, dependência

surtos psicóticos

Efeitos Cardiovasculares

hipertensão

arritmias, derrames, infarto

morte súbita

1960 / 70s – banidas ou drasticamente restritas

Fenfluramina (dextrofenflramina)

1973 - Inibidor do apetite

Liberação 5-HT fenda sináptica

Agonista potente receptor 5HT2B – válvula cardíaca

Lesão valvular – hipertensão pulmonar

1997- retirada do mercado

“Fen-phen” (fenfluramina + phentermina)

Benfluorex

Rimonabanto

Inibidor seletivo receptor canabinóide 1 (CB1)

EU - Junho 2006

Brasil – Abril 2007 (“Pílula anti-barriga”)

EUA – FDA não aprovou registro Junho 2007

depressão, idéias suicidas, ansiedade

EU- retirou do mercado

2008 -Sanofi-Aventis suspendeu vendas e estudos clínicos em todos os países

Sibutramina

Originalmente desenvolvida como fármaco antidepressivo

Inibidor da captação de NE e 5HT (em menor grau DA)

Não é agonista de receptor 5HT (não produz lesão valvular cardíaca)

1997 – acesso ao mercado substituindo a fenfluramina para tratamento de longa duração da obesidade

Efetividade da sibutramina (e outros anorexígenos)

Pacientes obesos em tratamento com “dieta + exercícios”:

Medicamento induz - em média - perda de 5-8 % do peso

corporal pré-tratamento versus perda de 2-4 % do peso

alcançada com placebo.

Com a continuidade do tratamento farmacológico por mais de

01 ano há recuperação de parte (aproximadamente ½) do

peso perdido nos meses iniciais.

A perda de peso obtida com o anorexígeno é totalmente

revertida com a interrupção do tratamento

farmacológico.

Efetividade da sibutramina (e tb de outros anorexígenos)

A perda de peso conseguida com o medicamento é modesta.

O anorexígeno não ajuda a formar hábito alimentar novo e permanente.

Como a obesidade é condição crônica, é provável que, para manter esta

perda, o paciente tenha que tomar o medicamento durante muitos anos, ou ao

longo de sua vida.

Os estudos de eficácia e segurança pré-comercialização limitam-se a

01 ou 02 anos de duração, e a redução da morbidade e mortalidade

associada não é avaliada como desfecho de eficácia.

Estudo pós-registro de longa duração para avaliar a

efetividade e segurança da sibutramina.

Estudo SCOUT

Visita Final

Sem-6

Dia 1 do

Estudo

Mês1

Mês2

Mês3

Mês6

Sem-4

Sem-2

Sem-8

Visitas a cada3 meses e anualmente

RandomizaçãoBasal

Sibutramina 10 - 15 mg ao dia

Sibutramina 10 mg ao dia

Período de Lead-In de 6

semanas

Período de Randomização (Duplo-Cego)(até 6 anos)

Estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado Período de introdução [Lead-in] cego de 6 semanas durante o qual todos os participantes

receberam sibutramina 10 mg/dia 10 744 pacientes obesos > 55 anos com doença cardiovascular, diabetes tipo-2, ou ambas

Lead-inBasal

Placebo

SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial)

O benefício esperado da perda de peso (modesta)

causada pela sibutramina seria a redução da morbidade /

mortalidade associada à obesidade.

A sibutramina não foi eficaz em reduzir a morbidade

cardiovascular e a mortalidade no SCOUT, na verdade

ela aumentou (em 16 %) os riscos de infarto do miocárdio e

acidentes vasculares encefálicos.

Tem sido argumentado que o estudo SCOUT investigou uma sub-população

vulnerável de pacientes obesos (com diabetes tipo-2, doença cardiovascular, ou

ambas) e que a sibutramina poderia ser segura para pacientes que não tivessem

essas co-morbidades.

Embora o risco seja mais fácil de evidenciar em uma subpopulação com co-

morbidades pré-existentes, é plausível pensar que ele também existe para

pacientes assintomáticos e com doença cardiovascular ainda não diagnosticada.

A obesidade é fator de risco para doença cardiovascular, e na prática clínica

é difícil excluir de forma confiável pacientes com doença silenciosa que

poderiam estar sob risco com a sibutramina.

Entretanto, o argumento decisivo para recomendar a retirada do

mercado, em vez de adotar uma estratégia de atenuação do risco

(sugerida pela Abbott), foi a indicação clara de que a sibutramina

foi ineficaz em reduzir as co-morbidades cardiovasculares

associadas à obesidade.

Se não há benefício comprovado, não faz sentido estabelecer

estratégias de minimização do risco.

Outro argumento que tem sido levantado a favor do uso de anorexígenos em

geral, é o de que reduções de peso, ainda que modestas (5-10%), seriam em

princípio benéficas para atenuação das co-morbidades relacionadas à

obesidade.

De fato, vários estudos sugerem que reduções mesmo modestas de peso

corporal, alcançadas por meio de dieta e exercícios físicos, tem efeito

benéfico em relação a fatores de risco para eventos cardiovasculares, tais como

diabetes tipo-2, hipertensão, e dislipidemias.

Reduções de peso obtidas com inibidores do apetite,

entretanto, não são necessariamente traduzidas em benefícios à

saúde à longo prazo.

Anorexígenos podem alterar alguns fatores de forma positiva (e.g.

reduzir peso, LDL, triglicerídeos) e outros de forma negativa (e.g.,

aumentar PA). Dieta e exercícios, por outro lado, parecem alterar

todos os fatores de forma positiva.

A sibutramina, por exemplo, reduziu o peso, mas aumentou a PA e

o risco de eventos cardiovasculares no estudo SCOUT.

Anorexígenos registrados no Brasil

Anfetamina

Mazindol

No Brasil, além da sibutramina, há 03 outros

anorexígenos em uso: femproporex, anfepramona

(ou dietilpropiona) e mazindol.

Todos 03 tem efeitos adrenérgicos (e portanto

sobre a PA) mais acentuados que o da

sibutramina, mas não foram submetidos a estudos

a longo prazo como o SCOUT.

O femproporex é transformado em anfetamina no

organismo e tem alto potencial de abuso e causar

dependência.

HDL >1.55 mmol.l-1

LDL <1.30 mmol.l-1 (ótimo)

<2.6 mmol.l-1 (ótimo, risco baixo, mas não zero)

2.61-3.30 mmol.l-1 (próximo ao ótimo)

Triglycerides <1.69 mmol.l-1 (ideal)

Situação dos anorexígenos comercializados no Brasil.

Sibutramina:

Reductil® (produto de referência) suspensão das vendas

comunicada pela Abbott em Novembro de 2010.

Genéricos (Medley, Eurofarma) no mercado.

Farmácia magistrais responsáveis por grande parte da comercialização.

Situação dos anorexígenos comercializados no Brasil.

Femproporex (“Brazilian diet pill”), anfepramona:

Brasil maior consumidor/produtor mundial

Vendas quase exclusivamente em farmácias magistriais

Produto industrializado pouco expressivo

Auguste Renoir1841-1919

Fernando Botero1932

Amodeo Modigliani1884-1920

Fernando Botero1932

José Posadas1852-1913

FIM

• Intention to treat (ITT) analysis (sometimes also called intent to treat)

is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment

eventually administered. ITT analysis is intended to avoid various

misleading artifacts that can arise in intervention research. For example,

if people who have a more refractory or serious problem tend to drop out

at a higher rate, even a completely ineffective treatment may appear to

be providing benefits if one merely compares the condition before and

after the treatment for only those who finish the treatment (ignoring those

who were enrolled originally, but have since been excluded or dropped

out). For the purposes of ITT analysis, everyone who begins the

treatment is considered to be part of the trial, whether he or she finishes

it or not.