Dyslipidemia PHCL 442 - pspk.fkunissula.ac.id...tapi lebih banyak efek GI seperti mual, dispepsia & aktivasi tukak lambung, efek samping tsb dapat dikurangi jika diberikan bersama

Dyslipidemia

Hadeel Al-Kofide

Atina Hussaana

Lipid Metabolism

• Cholesterol synthesis

• Lipoproteins:

VLDL

LDL

HDL

• Chylomicrons

• Apolipoproteins

• LDL receptor

What is Dyslipidemia?

• Dyslipidemias are disorders of lipoprotein metabolism including lipoprotein

overproduction & deficiency

• They may manifest as one or more of the following:

total cholesterol , low-density lipoprotein cholesterol (LDL) , & triglyceride levels or high-density lipoprotein cholesterol (HDL) level

Classification of Dyslipidemia

Fredrickson Classification

Type Elevated

particles

Associated clinical

disorders

Serum

TC

Serum

TG

I Chylomicrons Lipoprotein lipase

deficiency, apolipoprotein

C-II deficiency

↔ ↑↑

IIa LDL Familial

hypercholesterolemia,

polygenic

hypercholeterolemia,

nephrosis,

hypothyroidism, familial

combined hyperlipidemia

↑↑ ↔

IIb LDL, VLDL Familial combined

hyperlipidemia

↑↑ ↑

Fredrickson Classification

Type Elevated

particles

Associated clinical

disorders

Serum

TC

Serum

TG

III IDL Dysbetalipoproteinemia ↑ ↑

IV VLDL Familial

hypertriglyceridemia,

familial combined

hyperlipidemia, sporadic

hypertriglyceridemia,

diabetes

↔↑ ↑↑

V Chylomicrons,

VLDL

Diabetes ↑ ↑↑

LDL as a Primary Target of Therapy

• Epidemiological studies supported that the

increase in LDL is associated with increase in

CHD

• Studies showed that it is the most abundant &

clearly evident atherogenic lipoprotein

• The ultimate proof was in in clinical trials

Rationale for Treating Dyslipidemia

Diagnosis

Classification of Lipid Levels

Total cholesterol mg/dl LDL cholesterol mg/dl

< 200 Desirable < 100 Optimal

200-239 Border line high 100-129

Near

optima/Above

optimal

≥ 240 High

130-159 Borderline high

160-189 High

≥ 190 Very high

NCEP ATP III Classification of Blood Lipids

Diagnosis

Classification of Lipid Levels

Triglycerides mg/dl HDL cholesterol mg/dl

< 150 Normal

< 40 Low

150-199 Border line high

200-400 High

≥ 60 High

≥ 500 Very high

NCEP ATP III Classification of Blood Lipids

Diagnosis

Treatment Modalities

Treatment Modalities

Therapeutic Life Style Changes (TLC)

Drug Therapy

Therapeutic Life Style Changes

Nutrient Recommended intake

Total fat 25-35% of total calories

Saturated fat < 7% of total calories

Polyunsaturated fat Up to 10% of total calories

Monounsaturated fat Up to 20% of total calories

Carbohydrates 50-60% of total calories

Fiber 20-30 g/day

Cholesterol < 200 mg/day

Protein 15% of total calories


• Pembatasan lemak jenuh sebesar <10% kalori

kolesterol darah berkurang 3-14%

• Respon terhadap diet bervariasi

• Pasien yang mengikuti diet rendah lemak juga

memberikan respon pada dosis rendah obat

penurun lipid


Other life style changes include:

• Weight reduction specially in overweight

patients

• Increase physical activity

• Smoking cessation

Drug Therapy for Dyslipidemia

• Bile acid resins

• Ezetimibe

• Niacin

• Statins

• Fibric acid derivatives

• Fish oil

• Postmenopausal drug therapy

Bile Acid Resins

• Bile acid sequestrants (Pengikat asam empedu) : cholestyramine,

colestipol, colesevelam

• Tersedia bubuk & tablet

• Mengurangi LDL sebesar 15-18%

• Keuntungan: aman (tidak diserap dari GI sehingga tidak

memiliki toksisitas sistemik)

• Kekurangan: serbuk resin mempunyai tekstur bergranul yang

tidak nyaman

• Resin baru (colesvelam) efek samping GI lebih kecil, bentuk

tablet tapi besar

Drug Therapy

Bile Acid Resins Mechanism of action:

• Resin mengikat asam empedu di dalam usus

melalui pertukaran anion shg mengurangi

resirkulasi asam empedu enterohepatik terjadi

pengaturan umpan balik untuk mengkonversi

kolesterol menjadi asam empedu di hati.

• Penurunan kadar kolesterol hepatocyte yang

dihasilkan akan meningkatkan ekspresi reseptor

LDL, yang pada gilirannya menurunkan

konsentrasi kolesterol LDL serum.

Drug Therapy

Bile Acid Resins

Adverse effects:

• GI: sembelit, kembung, epigastric fullness, mual & perut

kembung (khusus resin model lama)

• Meningkatkan TGs (resin lama)

• Untuk mengatasi gangguan GI campurkan serbuk resin

dengan jus pulpy noncarbonated, telanlah tanpa menelan udara

(gunakan sedotan) & pertahankan asupan cairan & serat dalam

makanan.

Drug Therapy

Bile Acid Resins

Drug interactions:

• Pengikatan pada GI dapat mengurangi

penyerapan obat anionik (warfarin, thyroxin,

digitoxin, beta-blocker & thiazide diuretik)

• interaksi tersebut dapat dikurangi dengan cara :

pemberian 1 jam sebelum / 4 jam setelah resin

• Colesevelam memiliki spesifisitas yang lebih

tinggi untuk mengikat asam empedu sehingga

jarang terjadi interaksi obat

Drug Therapy

Ezetimibe

• Cholesterol absorption inhibitor

• New agent, came to the market at 2003

• It reduces LDL by 18-22%

• Little effect on TG or HDL

• LDL effect enhanced when adding a statin by

10-20%

• It has the advantage of minimum systemic

absorption

Drug Therapy

Ezetimibe

Mechanism of action:

• Ezetimibe mengganggu absorbsi aktif

kolesterol dari lumen intestinal ke dalam

enterosit

• Kolesterol yang diangkut dari usus ke hati

berkurang sekitar 50%, yang menyebabkan

penurunan cadangan kolesterol hepatik &

peningkatan kliren kolesterol dari darah.

Drug Therapy

Ezetimibe

Adverse effects:

• Diare, artralgia (nyeri sendi), batuk &

kelelahan

Drug Therapy

Niacin

• Vitamin B larut air yang memperbaiki semua lipid

• Telah digunakan sejak lama

• Tersedia dalam 3 bentuk sediaan :

• Bentuk kristal : menyebabkan flushing

• Sustained release : sedikit flushing; dosis maksimal 2

gm untuk mencegah toksisitas hati

• Extended release: Obat baru, Niaspan adalah formula

lepas-lambat yang lebih baik dari bentuk lainnya

karena efek sampingnya lebih kecil

Drug Therapy

Niacin

• Decreases LDL by 15-25%

• Decreases TGs by 30-40%

• Increases HDL by 20-30%

• The strongest in increasing HDL

• Also useful in hypertriglyceridemia

Drug Therapy

Niacin


• Menghambat mobilisasi asam lemak bebas

dari jaringan adiposa perifer ke hati yang

mengurangi sintesis & sekresi partikel VLDL

oleh hati.

• Karena LDL adalah produk degradasi VLDL,

maka mengurangi VLDL akan menurunkan

LDL

Drug Therapy

Niacin Adverse effects:

• Flushing & headache: pada sediaan immediate release, bisa

dikurangi dengan memberi aspirin

• Meningkatkan glukosa darah sebesar 10-20%

• Hepatotoksisitas (3 kali batas atas enzim hati & dapat dikaitkan

dengan gejala seperti kelelahan, anoreksia, malaise & mual)

dari formulasi sediaan sustained release.

• Niasepam: memberikan efek terbaik, risiko flushing lebih kecil

tapi lebih banyak efek GI seperti mual, dispepsia & aktivasi tukak

lambung, efek samping tsb dapat dikurangi jika diberikan bersama

makanan. Toksisitas hati berkurang pada dosis ≤ 2gm / hari

Drug Therapy

Statins

• HMG-CoA reductase inhibitors

• Most potent cholesterol lowering drugs

• 6 different agents:

Rosuvastatin

Atorvastatin

Simvastatin

Lovastatin

Pravastatin

Fluvastatin

They are all powerful in

decreasing LDL levels

but some have greater

effect on LDL than

others

Drug Therapy

Statins

Agent Dose (mg) LDL lowering (↓)

Atorvastatin

10 39%

20 43%

40 50%

80 60%

Rosuvastatin

10 46%

20 52%

40 55%

5 26%

Simvastatin

10 30%

20 38%

40 41%

80 47%

Drug Therapy

↑ dose ↑ LDL lowering

effect

Statins

Mechanism of actions:

• Statin bertindak sebagai penghambat enzim HMG-

CoA reduktase, enzim yang mengontrol “the first

committed step” pada sintesis kolesterol di hati.

• Dengan mengurangi kolesterol hepatoseluler maka

akan meningkatkan regulasi reseptor LDL dan

meningkatkan kliren LDL

• Statin mengurangi TGs dengan mengurangi sekresi

partikel VLDL & meningkatkan kliren VLDL

Drug Therapy

Pathway of cholesterol biosynthesis. Synthesis begins with the transport of acetyl-CoA ffrom the mitochondrion to the cytosol. The rate limiting step occurs at the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reducatse catalyzed step. The phosphorylation reactions are required to solubilize the isoprenoid intermediates in the pathway. Intermediates in the pathway are used for the synthesis of prenylated proteins, dolichol, coenzyme Q and the side chain of heme a.

Statins

Adverse effects:

• Headache

• Myalgias (with no creatine phosphokinase (CPK)

changes)

• GI symptoms: dyspepsia, constipations & abdominal

pain

• These adverse effects reduced with continued therapy

Drug Therapy

Statins

Adverse effects:

• Hepatotoxicity:

Increases liver enzymes 3 times the upper

normal limit in 1-1.5% of patients in a dose

dependent manner

Levels may return to normal whether DC or

if still on therapy

Drug Therapy

Statins Adverse effects:

• Muscle toxicity (myositis):

Meningkatkan CPK> 10 kali batas normal atas

disertai adanya nyeri otot, nyeri atau kelemahan

(mialgia)

Terjadi pada 0,1-1% pasien secara tergantung

dosis (dose dependent manner)

Tidak memerlukan pemantauan rutin tapi bila

terjadi gejala, cek CPK

Begitu terjadi, hentikan (DC) kemudian setelah

gejala mereda dimulai dengan statin yang berbeda

Jarang menyebabkan rhabdomyolysis

Drug Therapy

Statins

Drug interactions:

• With gemfibrozil increase risk of rhabdomyolysis

• Increase muscular toxicity with drugs that compete or

inhibit CYP450 3A4 system (cyclosporine,

erythromycin, calcium blockers, niacin,

ketoconazole)

• Lovastatin & rosuvastatin may prolong bleeding time

with warfarin

Drug Therapy

Statins

Contraindications:

• Active liver disease

• Patient pregnant or planning to get pregnant

Drug Therapy

Fibric Acid Derivatives

• Fibrates: gemfibrozil & fenofibrate

• Agent of choice in hypertriglyceridemia

• Decrease TG by 20-50%

• Increase HDL by 10-15%

• Decreases LDL by 10-25%

• In patients with combined hyperlipidemia,

gemfibrozil may increase LDL, while fenofibrate

may not increase but has lower effect in LDL

reduction (around 10% only)

Drug Therapy



• Meningkatkan aktivitas Peroxisome

proliferator-activated receptor-alpha (PPARα),

suatu reseptor yang terlibat dalam metabolisme

karbohidrat & lemak, serta diferensiasi

jaringan adiposa.

• Hal ini meningkatkan sintesis lipoprotein

lipase sehingga meningkatkan kliren

trigliserida

Drug Therapy


Adverse effects:

• GI symptoms like nausea, dyspepsia & abdominal

pain

• Myositis & rhabdomyolysis: more common with

gemfibrozil specially combination with statins

• Gallstones

Drug Therapy

Fish Oils

• Mengandung asam lemak tak jenuh ganda (omega-3)

• Ini menurunkan tingkat TG sebesar 30-60%

• Efek penurunan LDL kecil

• Suplemen minyak ikan telah dibuktikan dengan uji

klinis mampu mengurangi kejadian PJK

• Paling berguna pada penderita hipertrigliseridemia

yang tidak dapat dikontrol secara adequat oleh obat

(niacin & fibrat)

Drug Therapy

Postmenopausal Drug Therapy

• Wanita postmenopause memiliki peningkatan risiko

PJK

• Estrogen diketahui memperbaiki profil lipid &

liporprotein

• Karena tingginya efek samping (Tromboemboli,

kanker payudara) tidak dianjurkan untuk

pengobatan dislipidemia pada wanita pasca

menopause untuk menurunkan tingkat lipid pada

wanita postmenopause digunakan obat lain yang sdh

dibahas sebelumnya

Drug Therapy

Summary of the Effect of Drugs on Lipid

Profile

Drug LDL HDL TG

Resin ↓ 15-30% ± 3% ↑ 3-10%

Ezitimibe ↓ 18-22% ↑ 0-2% ↓ 0-5%

Niacin ↓ 15-30% ↑ 20-35% ↓ 30-60%

Statin ↓ 25-60% ↑ 5-15% ↓ 10-45%

Fibrates ± 10-25% ↑ 10-30% ↓ 30-60%

What Agent(s) for What Patient?

Drugs of Choice for Dyslipidemia

Elevated LDL cholesterol value:

• Drug of choice: Statin

• Alternative therapy: Niacin, resins or ezetimibe

• Combination: statin + niacin; statin + ezetimibe; or statin +

resin

According to clinical trials & guidelines

Statins are the most effective treatment

for high LDL levels

If patients can not tolerate

statins, or used statin but with

no effect (rare) If patients did not achieve goal

of LDL with maximum statin

dose


Elevated LDL & TG values:

• Drug of choice: Statin

• Combination: statin + niacin; statin + ezetimibe; or statin +

resin

It decreases LDL & TG but require

higher doses for TG

For many patients with mixed

hyperlipidemia can use a moderate dose of

statin (to avoid side effects of higher doses)

with combination of either niacin, resin,

ezetimibe or fibrates


Normal LDL value but Low HDL:

• Drug of choice: Niacin or fibrates

If patient have normal LDL OR patient

within LDL goal on statin therapy but

still HDL high add niacin or fibrates


Elevated TGs value:

• Drug of choice: Fibrates & niacin

• Can add fish oil

If only TG level is high

Patient Instructions & Counseling

Statins

• Biasanya diberikan di malam hari karena kebanyakan

produksi kolesterol hepar terjadi pada malam hari

• Atorvastatin dapat diberikan setiap saat sepanjang

hari karena waktu paruh yang lebih lama

• Anda bisa minum obat ini dengan atau tanpa

makanan


Bile acid resisn:

• Cholestyramin: dikonsumsi bersama makanan

• Titrasi dosis perlahan untuk menghindari efek samping GI

• Serbuk tidak bisa digunakan dalam bentuk kering. Bisa

dicampur dengan air, jus buah, susu, & dengan makanan

seperti sup encer atau susu di sereal sarapan sampai benar-

benar larut. Pasien harus segera meminum campuran tersebut

• Ajari pasien untuk membilas gelas dengan cairan untuk

memastikan menelan semua resin

• Tingkatkan asupan cairan

• Dosis obat lain bisa diberikan 1 jam sebelum atau 4 jam

setelah resin


Fibrates:

• Gemfibrozil harus diminum dua kali sehari, 30 menit

sebelum makan

• Fenofibrate bisa diminum bersama makanan satu kali

sehari

• Pantau toksisitas otot terutama bila digunakan

bersamaan dengan statin

Thank you

Dyslipidemia PHCL 442 - pspk.fkunissula.ac.id...tapi lebih banyak efek GI seperti mual, dispepsia & aktivasi tukak lambung, efek samping tsb dapat dikurangi jika diberikan bersama

Documents