Medication Information Update March 2012 1 Drug-Induced Disease Drug-Induced Disease 혈당 및 Insulin 조절이상 II (Glucose and Insulin Regulation II) Drug Mechanism Atypical antipsychotics 말초 insulin 감수성 감소, insulin 분비 감소(5-HT 1A receptor 길항을 통한 β세포 반응 감수성 억제), 체중증가 촉진, 약물 유발성 췌장염을 통해 고혈당을 유발하기도 함. β-Adrenergic receptor blockers Insulin 분비 감소, insulin 감수성 감소; cardioselective β-blocker 사용으로 이러한 효과가 감소될 수 있으나 사라지지는 않음. Calcium-channel blockers Insulin 분비 감소 Cyclosporine Insulin 생성 감소, insulin 분비 억제, β세포 수 및 기능 감소, insulin 저항성 증가 Diazoxide Insulin 분비 감소, 당 생성 증가 및 insulin 감수성 감소 Didanosine β세포의 손상을 일으키는 췌장염 유발; hypokalemia로 인한 insulin 방출 감소. (Nucleoside reverse-transcriptase inhibitor 부분 참조) Diuretics Hypokalemia로 인한 insulin 방출 감소(이 때, hypokalemia의 교정을 통해 고혈당을 예방할 수 있음.); 그 외에도 insulin 방출의 직접적 억제, insulin 감수성 감소, 간에서의 당 신생 촉진, 증가된 유리지방산의 췌장 β세포에 대한 직접적 세포독성효과, 교감신경 활성화(hypokalemia의 원인이 됨.) 등의 기전도 제시되고 있음. Fish oil Unknown Drug-Induced Disease ·········· 1 최신약물정보 ··························· 7 의약품 안전성정보 ··················· 8 복약상담 ································· 9 약제부에서 알림 ····················· 11 3. 발생기전(Mechanisms) 약물은 insulin 분비 또는 소실의 변화, insulin의 감수성 변화, 당신생(gluconeogenesis) 또는 당대사(glucose metabolism)의 변화, 췌장 β 세포에 대한 직접적인 세포독성 효과 등 다양한 기전으로 고혈당 또는 저혈당을 유발한다. 혈당 또는 insulin 조절을 변화시킨다고 알려져 있는 특정 약물의 기전은 table 3, 4와 같이 정리하였다. 일부 약물의 경우, 고혈당이 약물 자체의 직접적 효과인지, 아니면 단순한 간접 요인으로서 환자가 이미 가지고 있던 당뇨가 약물로 인해 드러나게 되는 것인지 명확하지 않다. Table 3. Mechanisms of Drug-Induced Hyperglycemia 본 호에서는 2012년 1월호에 이어 ‘Drug-Induced Disease : Glucose and Insulin Regulation ’ 의 발생기전, 임상적 증상, 위험 인자, 예방 및 치료 등에 대해 알아보겠습니다.
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Drug-Induced Disease 혈당 및 Insulin 조절이상 II (Glucose and … · 2012-03-02 · Sitagliptin Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-li ke peptide-1
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Medication Information Update
March 20121
Drug-Induced DiseaseDrug-Induced Disease 혈당 및 Insulin 조절이상 II(Glucose and Insulin Regulation II)
Drug Mechanism
Atypical antipsychotics
말초 insulin 감수성 감소, insulin 분비 감소(5-HT1A receptor 길항을 통한 β세포 반응 감수성 억제), 체중증가 촉진, 약물 유발성 췌장염을 통해 고혈당을 유발하기도 함.
β-Adrenergic receptor blockers
Insulin 분비 감소, insulin 감수성 감소; cardioselective β-blocker 사용으로 이러한 효과가 감소될 수 있으나 사라지지는 않음.
Calcium-channel blockers
Insulin 분비 감소
Cyclosporine Insulin 생성 감소, insulin 분비 억제, β세포 수 및 기능 감소, insulin 저항성 증가
Diazoxide Insulin 분비 감소, 당 생성 증가 및 insulin 감수성 감소
Didanosineβ세포의 손상을 일으키는 췌장염 유발; hypokalemia로 인한 insulin 방출 감소. (Nucleoside reverse-transcriptase inhibitor 부분 참조)
DiureticsHypokalemia로 인한 insulin 방출 감소(이 때, hypokalemia의 교정을 통해 고혈당을 예방할 수 있음.); 그 외에도 insulin 방출의 직접적 억제, insulin 감수성 감소, 간에서의 당 신생 촉진, 증가된 유리지방산의 췌장 β세포에 한 직접적 세포독성효과, 교감신경 활성화(hypokalemia의 원인이 됨.) 등의 기전도 제시되고 있음.
Pentamidine 췌장 β세포에 한 직접적 세포독성효과; 초기 hypoglycemia를 유발할 수 있음. 비가역적 췌장염을 유발하기도 함.
Phenothiazines Insulin 분비 감소, 체중증가 촉진, insulin의 응집 및 불활성화를 유발할 수 있음.
Phenytoin Insulin 분비 감소, insulin 감수성을 감소시킬 수 있음.
Protease inhibitors 직접 또는 간접적으로 insulin 저항성 증가, 지방이상증(lipodystrophy) 촉진, insulin 분비 감소
Rifampin Unknown, 장에서의 당 흡수를 증가시킬 수 있음.
Ritodrine 간에서의 당신생 촉진
TacrolimusInsulin 분비 감소, insulin 감수성 감소; 췌장 섬세포(islet cell) 독성 유발; corticosteroids를 병용하지 않은 경우에도 고혈당 및 당뇨가 보고된 바 있음.
Terbutaline 당신생 및 glycogenolysis 촉진, 말초 insulin 감수성 감소
Thalidomide Insulin 자극에 의한 당 흡수 및 glycogen 합성 감소
Drug Mechanism
Angiotensin-converting enzyme inhibitors
말초 insulin 감수성 증가
β-Adrenergic receptor blockers
많은 자율신경의 저혈당 증상 가림, 저혈당에서의 회복을 지연시킴; 말초 당 흡수 증가 및 간접적으로 당신생 억제
Bitter melon동물의 insulin과 구조적으로 유사한 성분, insulin 분비 증가, 조직의 당 흡수 증가, 간에서의 glycogen 합성 증가, 적혈구 및 지방세포에서의 당 산화 촉진, 간에서의 당신생 감소
Disopyramide Insulin 분비 증가
Ethanol간에서의 당신생 저해, 저혈당에 한 시상하부-뇌하수제-부신축(HPA axis) 호르몬 반응의 활성 감소, 다른 약물의 저혈당 효과를 증가시킬 수 있음. 저장된 glycogen이 낮을 경우 더욱 문제가 될 수 있음.
Exenatide 혈당 의존적 insulin의 방출 자극, glucagon 분비 감소
Fenugreek 탄수화물 흡수의 지연, 당 수송 억제
FluoroquinolonesUnknown. 췌장에서의 insulin 분비를 자극하거나 당뇨치료제와의 상호작용, 혹은 두 가지 기전 모두를 통해 발생, 보고된 약물의 부분이 gatifloxacin; 저항성 저혈당(resistant hypoglycemia)이 발생할 수 있음(약물 중단 시에만 회복 가능).
Ginseng간문맥으로의 탄수화물 흡수율 감소, nitric oxide를 매개로 하여 당 수송 및 흡수 감소, glycogen 저장 증가, insulin 분비의 조절, 부분의 임상시험은 American ginseng (Panax quiquefoliu) 사용
Insulin 당 이용 증가
Ivy gourd Insulin 유사작용
L-carnitine Insulin 감수성 증가, 당 흡수 및 저장 증가
Non-sulfonylurea secretagogues
췌장의 insulin 분비 증가
Pentamidine 췌장의 β세포에 한 직접적인 세포독성효과를 통한 insulin 분비 증가
Pramlintide 식후 glucagon 분비 억제, 위 배출 지연
Quinine췌장의 insulin 분비 증가, 보통 높은 용량 또는 빠른 정맥 주사 시 Plasmodium falciparum 감염 자체도 hypoglycemia와 관련됨.
Quinidine 췌장 insulin 분비 증가; Quinine 참고
Salicylates 췌장 insulin 분비 증가, 말초 당 이용 증가, 당신생 감소 보통 항염증 용량에서만 발생
SitagliptinGlucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1)과 같은 incretin hormone의 분해 억제, GLP-1 및 GIP에 의한 glucose-dependent insulin 합성 및 방출 증가, GLP-1은 췌장 α 세포로부터 glucagon 분비를 감소시킴.
Table 4. Mechanisms of Drug-Induced Hypoglycemia
Medication Information Update
March 20123
Drug-Induced Disease
Sulfamethoxazole 췌장 insulin 분비 증가
Sulfonylurea 췌장 insulin 분비 증가
Mild-to-moderate disease Severe disease
Blurred vision
Excessive thirst
Fatigue/weakness
Polydipsia
Polyphagia
Polyuria
Unexplained weight loss
Abdominal pain
Coma
Dehydration
Hypokalemia
Hypotension
Kussmaul respiration and breath with fruity odor
Lethargy
Metabolic acidosis
Muscle cramping
Nausea and vomiting
Obtundation
Mild-to-moderate disease Severe disease
Dizziness
Headache
Hunger
Shakiness/tremors
Sweating/diaphoresis
Tachycardia
Weakness/fatigue
Behavioral changes such as anxiety and irritability
Blurred vision
Coma
Confusion and difficulty concentrating
Loss of consciousness
Seizure
4. 임상적 증상 및 감별진단(Clinical Presentations & Differential Diagnosis)
1) 약물 유발성 고혈당 및 당뇨의 증상
약물 유발성 고혈당 및 당뇨의 징후와 증상은 table 5와 같다. 당화혈색소가 6.5% 이상이거나 공복혈당이 126 mg/dl 이상, 또는 75 g 경구
당부하 검사 2시간 후 혈당이 200 mg/dl 이상일 때 당뇨로 진단할 수 있다. 또한 환자가 당뇨의 전형적인 증상을 보임과 동시에 식사와
무관하게 측정한 혈당이 200 mg/dl 이상인 경우에도 당뇨로 진단할 수 있다. 약물 유발성 고혈당은 원인 약물에 따라 약물 투여 수 시간
혹은 수 주~수 개월 후에도 발생할 수 있다. 간혹 고혈당이 심각해지면 당뇨병성 케톤산증(diabetic ketoacidosis)과 고혈당성
혼수(hyperglycemic coma)가 나타날 수 있다.
Table 5. Signs and Symptoms Associated with Drug-Induced Hyperglycemia
2) 약물 유발성 저혈당의 증상
약물 유발성 저혈당의 표적인 증상이 table 6에 정리되어 있으며 개인차가 있을 수 있다. 저혈당 증상을 경험하는 혈당 역치(glycemic
threshold)는 환자마다 다르다. 일반적으로 혈당이 약 60 mg/dl 미만으로 떨어지면 증상이 나타난다. 그러나 지속적인 고혈당, caffeine
사용, 잦은 저혈당 발생 등에 의해 역치가 증가하거나 혹은 감소할 수 있다. 짧은 기간 동안 저혈당을 여러 차례 경험한 환자는 저혈당을
인지하지 못하게 될 수 있으며, 이들에게는 전형적인 저혈당 증상이 나타나지 않고 중추 신경계 손상으로 인해 적절한 조치를 취하지 못할
수 있다. 심각한 저혈당으로 인지 기능 장애, 정신 상태의 변화, 발작, 혼수, 심지어 사망에까지 이를 수 있다.
Table 6. Signs and Symptoms Associated with Drug-Induced Hypoglycemia
3) 감별진단
혈당 및 insulin 조절이상의 원인을 약물로 판단하기에 앞서, 가능성이 있는 다른 원인을 배제해야 한다(table 7). 고혈당은 수술, 감염,
또는 외상과 같은 생리학적 스트레스 상황에서 발생할 수 있다. Cushing syndrome과 관련된 혈당 증가는 외인성 glucocorticoids의
투여나 내인성의 과다 생성에 의한 것일 수 있다. 저혈당의 가능한 원인들을 평가할 때, 현재 자가로 복용 중인 혈당 강하제(insulin,
sulfonylureas)와 약물 투여 오류와 같은 원인도 고려해야 한다. 저혈당은 급성질환 환자에게서도 발생할 수 있다. 흔히 나타나는 것은
아니지만 insulin 생성 종양(e.g., insulinoma)과 일부 희귀 질환(table 7)도 저혈당의 원인이 될 수 있다. 고혈당 또는 저혈당이 약물에
의한 것인지 그 인과관계를 적절하게 평가하기 위하여 시간적인 선후관계, 생물학적 타당성, 약물 이외의 다른 원인(e.g., 기저질환,
0.74-0.96; P=0.008), 2.5 mg 투여군(9.1% vs. 10.7%, P=0.02)과 5 mg 투여군(8.8% vs. 10.7%, P=0.03) 모두에서 유의한 개선을 나타내었
다. Rivaroxaban 2.5 mg 하루 2회 투여는 심혈관 원인에 의한 사망률(2.7% vs. 4.1%, P=0.002)과 전체 사망률(2.9% vs. 4.5%, P=0.002)을
낮추었지만, 5 mg 하루 2회 투여에서는 이 같은 생존 이점이 관찰되지 않았다. 위약과 비교하여 rivaroxaban은 관상동맥우회술과 무관한 출
혈(2.1% vs. 0.6%, P<0.001)과 두개내 출혈(0.6% vs. 0.2%, P=0.009)의 발생률을 높였으나, 치명적 출혈(0.3% vs. 0.2%, P=0.66)이나 다른
유해반응은 유의하게 높이지 않았다. 2.5 mg 투여군은 5 mg 투여군 보다 치명적 출혈을 더 적게 유발하였다(0.1% vs. 0.4%, P=0.04).
최근 급성 관상동맥증후군을 경험한 환자에서 rivaroxaban은 심혈관 원인에 의한 사망, 심근경색, 또는 뇌졸중 위험을 낮추었다. Rivaroxaban
은 출혈과 두개내 출혈의 위험을 높였지만 치명적 출혈의 위험은 높이지 않았다.
NEJM 2012;366:9~19
성분명 상품명 함량/제형 적 응 증 제약회사 FDA 승인일
Ingenol Mebutate
Picato 0.015% gel Actinic keratosis Leo Pharma 2012.1.23
Axitinib Inlyta 1, 5 mg/tabletAdvanced renal cell carcinoma after failure of one
prior systemic therapyPfizer 2012.1.27
Vismodegib Erivedge 150 mg/capsule
Metastatic basal cell carcinoma, or with locally advanced basal cell carcinoma that has recurred following surgery or who are not candidates for surgery, and who are not candidates for radiation
Genentech 2012.1.30
Ivacaftor Kalydeco 150 mg/tabletCystic fibrosis (CF) in patients age 6 years and older
who have a G551D mutation in the CFTR geneVertex Pharms 2012.1.31
Tafluprost Zioptan0.0015%
ophthalmic
solution
Reducing elevated intraocular pressure in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension