dr. Samuel Sampetoding,Sp.B-KBD · 8 asam amino yang dibuat untuk mengatasi keterbatasan somatostatin asli Susunan asam amino yang masih sama dengan molekul somatostatin asli adalah

USE OF SOMATOSTATIN AND THE ANALOG

IN GIT DISORDER

dr. Samuel Sampetoding,Sp.B-KBD

• Somatostatin adalah peptida 14 asam amino

• Menginhibisi sekresi eksokrin dan endokrin pankreas

• Aplikasi klinisnya terbatas karena waktu paruh

singkat

• Analog somatostatin→ octreotide

• Octreotide terdiri dari 8 asam amino dengan lama

aksi lebih panjang dan dapat diberikan secara

subkutan

ABSTRAK

• Somatostatin termasuk famili peptida

• Pertama kali diisolasi dari ovine hypothalami oleh kelompok Roger

Guillemin di Salk Institue

• Menunjukkan aktivitas inhibisi hormon pertumbuhan dari sel kultur pituitari

• Nama terdahulu:

- Growth Hormone-inhibiting Hormone (GHIH)

- Growth Hormone Release-inhibiting Hormone (GHRIH)

- Somatotropin Release-inhibiting Factor (SRIF)

- Somatotropin Release-inhibiting Hormone (SRIH)

Struktur Molekul Asli

Struktur Asli Pertama Struktur Asli Kedua

❑Berupa struktur siklik yang

dihubungkan dua ikatan

intramolekuler disulfida di antara

dua resideu sistein

❑Rantai linear hasil reduksi

memiliki aktivitas biologis yang

sama dengan bentuk siklik in vitro

❑Ditemukan tahun 1980 →

somatostatin 28

❑Mengandung 14 urutan asam

amino somatostatin dengan

ekstensi 14 residu N terminus

❑Fungsi:

oSebagai prekursor

oSupresi hormon pertumbuhan

lebih lama

❑Lebih dominan di usus bagian

bawah dibandingkan gaster dan

duodenum → kurang efektif

menekan asam lambung

Susunan Asam Amino Somatostatin dan Ocreotide

Lokasi• Paling banyak ditemukan di sistem gastrointestinal :

pankreas, sistem saraf otonom viseral, sel endokrin, dan

lumen usus

• Hasil studi imunohistokimia → somatostatin terlokalisir di

sel D pankreas dan mukosa usus, fundus gaster, antrum,

dan duodenum

• Somatostatin berada di dalam neuron ekstrinsik dan

instrinsik di usus. Neuron instrinsik berada di pleksus

submukosa dan myenterik

• Somatostatin dalam jumlah banyak dapat ditemukan di sistem

pencernaan, yang disekresikan oleh sel delta dari beberapa

lokasi, seperti pankreas, mukosa usus dan terutama di antrum

pilorus gaster dan duodenum.

• Somatostatin secara langsung (parakrin) menurunkan sekresi

asam lambung

Sel delta

(Sekresisomtatostatin)

Sel parietalmenghambat

adenilat siklase↓ sekresi

asam

EFEK SOMATOSTATIN TERHADAP SISTEM PENCERNAAN

EFEK SOMATOSTATIN TERHADAP SISTEM PENCERNAAN

Menghambat sekresi gastroenteropankreatik

Mengurangi aliran darah splanknik dan tekanan vena hepatik

Menunda pengosongan lambung

Memperpanjang waktu transit di usus

Merangsang motilitas pada dosis rendah

Menghambat pengosongan kantong empedu

Mengurangi fungsi eksokrin pankreas

Menghambat pentagastrin

Mengurangi sekresi cairan endogen di jejunum dan ileum

Penghambatan

oleh

somatostatin ini

memungkinkan

tubuh untuk

mengambil

jumlah

maksimum

nutrisi dalam

sistem

pencernaan.

Hubungan Struktur dan Fungsi

• Aksi dari somatostatin asli sangat singkat dan cepat, diikuti oleh

rebound secretion → lebih ke arah inhibisi pelepasan dibanding

sintesis

• Ikatan somatostatin pada reseptor dilakukan oleh asam amino 7

sampai 10

• Tahun 1970→ analog somatostain disintesis dan spesifik dalam hal

fungsi

• Misal: lebih efektif dalam inhibisi insulin dibanding glukagon, dsb

• Durasi aksi yang lebih panjang dapat diperoleh melalui substitusi L-triptofan

dengan D-triptofan

• Efek intraseluler somatostatin terjadi melalui mekanisme

bergantung dan tidak bergantung AMP siklik, dan dapat

mempengaruhi transpor kalsium

• Proses defosforilasi berperan penting dalam inhibisi yang

dilakukan somatostatin pada tingkat molekuler

• Setelah berikatan dengan reseptor, somatostatin mungkin

berperan sebagai defosforilator untuk inhibisi proses sekresi

• Somatostatin memiliki banyak fungsi, namun aplikasi klinis

terbatas karena lama kerja singkat (2-3 menit) sehingga

perlu diinfus berkala → rebound hypersecretion of hormone

setelah infus

Hubungan Struktur dan Fungsi

Peran dan Signalling Pathway SOMATOSTATIN

• Somatostatin adalah protein

regulator yang mengatur

sekresi endocrine and

exocrine di tubuh manusia

• Somatostatin mengatur

sekresi hormon-hormon

seperti growth hormone

(GH), glucagon, insulin,

gastrin, secretin, and

thyroid-stimulating hormone

(TSH)

• Efek somatostatin dimulai

dari interaksi somatostatin

dengan reseptor-reseptornya

(SSTR)

• Terdapat 5 sub-tipe SSTRs

(SSTR-1, -2, -3, -4, dan -5)

• Pada GEP-NET, sel-sel tumor

mengekspresikan SSTRs

• Ketika terjadi binding

somatostatine pada SSTR 1-5,

maka terjadi aktivasi signaling

pathways termasuk adenylate

cyclase, canal ionic (K+, Ca2+),

serine/threonine/tyrosine

phosphatases (PTPase) serta

phospholipase A2

• Terjadinya aktivasi signalling

pathway berkonsekuensi:

• Mengurangi sekresi hormonal

(hingga nantinya dapat

mengontrol gejala karsinoid)

• Meningkatkan apoptosis

• Menghambat pertumbuhan

sel

Peran dan Signalling Pathway SOMATOSTATIN

OCTREOTIDE

Octreotide (Sandostatin) merupakan analog peptida sintetik

8 asam amino yang dibuat untuk mengatasi keterbatasan

somatostatin asli

Susunan asam amino yang masih sama dengan molekul

somatostatin asli adalah Phe-Trp-Lys-Thr (dengan residu

triptofan pada konfigurasi-D) → dipercaya merupakan

esensial bagi efek farmokologik esensial

KEUNGGULAN OCREOTIDE

20 x lebih poten dibanding somatostatin dalam supresi aktivitas hormon

pertumbuhan in vivo

Lebih selektif terhadap hormon pertumbuhan dibandingkan insulin

Lama kerja yang lebih diperpanjang (memiliki waktu paruh 113 menit

dibandingkan somatostatin yang hanya 2-3 menit)

Stabil untuk diberikan secara oral (dosis oral: 125 µg/kgBB → inhibisi

aktivitas hormon pertumbuhan sebesar 50% satu jam setelah pemberian

Dapat diinjeksi secara intravena dan subkutan dengan bioavailabilotas

hampir serupa

FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIKOCREOTIDE

• Konsentrasi serum puncak adalah 30 menit setelah injeksi subkutan dan 4

menit setelah infus intravena singkat

• Konsentrasi serum meningkat seiring penambahan dosis

• Bioavailibilitas setelah injeksi subkutan adalah 100%

• Distribusi cepat

• Setelah injeksi IV→ t1/2b 0.142-0.210 jam)

• Eliminasi ocreotide 1,5 jam → 30x lebih lama dibanding eliminasi

somatostatin

• Pada pasien dengan gangguan ginjal berat→ plasma clearence menurun

50%→ harus dititrasi secara hati-hati

PROFIL KEAMANAN OCREOTIDE

• Percobaan pada hewan: ditoleransi dengan baik

• Percobaan pada manusia: tidak menunjukkan adverse

effects hingga infus dosis tertinggi (50µg/jam)

• Penggunaan pada bayi tidak menunjukkan inhibisi

pertumbuhan

• Tidak terjadi rebound hypersecretion ketika dilakukan

withdrawal

MANFAAT OCREOTIDE

• Inhibisi hormon pertumbuhan sebagai respon terhadap

olahraga, hipoglikemia yang diinduksi insulin, dan

stimulasi arginin

• Inhibisi pelepasan TSH melalui pelepasan hormon

tirotropin dan tidak mempengaruhi respon prolaktin

terhadap tyrotropine releasing hormone

• Menumpulkan respon LH terhadap LHRH tanpa efek

pada respon hormon FSH

MANFAAT OCREOTIDE

• Meningkatkan waktu transit usus dan sekresi cairan

endogen di jejunum dan ileum → peningkatan absorpsi

air dan elektrolit

• Supresi sekresi gastropankreas (insulin, glukagon,

polipepida pankreas, dan gastrin) sebelum dan sesudah

makan. Namun, efek berkurang 3 jam pasca pelepasan

fisiologis peptida tersebut selesai

AKSI LAIN OCREOTIDE

• Supresi efektif konsentrasi plasma insulin dan glukagon tercapai pada injeksi

subkutan minimal 5µg sebelum test meal

• Ocreotide menginduksi postprandial hiperglikemia pada subjek sehat

• Pasien NIDD tidak mengalami penurunan toleransi glukosa pada pemberian

ocreotide

• Menurunkan aliran darah splanknik pada volunteer sehat dan tekanan vena

hepatik pada pasien sirosis

• Mempercepat atau memperlambat pengosongan lambung

TABLE : PUBLISHED STUDIES, CASE SERIES, AND META-ANALYSIS ASSESSING THE EFFICACY AND SAFETY OF SOMATOSTATIN

ANALOG FOR THE TREATMENT OF BLEEDING FROM LOWER DIGESTIVE TRACT

Julie Martin-Grace and Gianluca Tamagno.Somatostatin analogin medical management of occult bleeding of lower

digestive tract. Hindawi Publishing Corporation Gastroenterology Research and Practice Volume 2015, Article ID 702921,

5 pages http://dx.doi.org/10.1155/2015/702921

AKSI LAIN OCREOTIDE

• Memperpanjang waktu transit pada dosis tinggi

• Stimulasi motilitas pada dosis rendah

• Inhibisi pengosongan kelenjar empedu

• Inhibisi pentagastrin stimulated gastric acid secretion

• Mengurangi secara bermakna fungsi pankreas eksokrin

(amilase, tripsin, lipase)

EFEK SAMPING SOMATOSTATIN ANALOG

Tersering Nausea

Nyeri perut

Sakit kepala

Pusing

Fatigue

Nyeri belakang

Gallbladder Abnormalitas Gallbladder

Cholelithiasis

Metabolisme Glukosa Hiperglikemi

Hipoglikemia

Jantung Sinus bradikardi

Aritmia

Gangguan konduksi

DOSIS

Dosis normal untuk penderita Tumor Karsinoid• Dosis awal: 100 sampai 200 mcg subkutan 3 kali sehari

• Dosis pemeliharaan: 50-300 mcg / hari

• Dosis maksimum: 1500 mcg / hari

Dosis normal untuk penderita Tumor Peptide

Vasoaktif Usus• Dosis awal: 100 mcg subkutan 2 sampai 3 kali sehari

• Dosis pemeliharaan: 150-300 mcg / hari

• Dosis maksimum: 450 mcg / hari

Dosis normal untuk penderita Insulinoma• Dosis awal: 100 sampai 200 mcg subkutan 3 kali

sehari

• Dosis pemeliharaan: 100 hingga 300 mcg / hari

Dosis normal untuk penderita Glucagonoma• Dosis awal: 100 sampai 200 mcg subkutan 3 kali

sehari selama 2 minggu

• Dosis pemeliharaan: 300 ke 1500 mcg / hari

Dosis normal untuk penderita Fistula Usus

Kecil atau Pankreas • 50 sampai 100 mcg subkutan 3 kali sehari selama

2 sampai 3 hari

Dosis normal untuk penderita Diare• Dosis awal: 50 sampai 100 mcg subkutan 3 kali

sehari

• Dosis pemeliharaan: 50-300 mcg / hari. (10-300

mcg ketika terkait AIDS)

PENUTUP

Oleh karena beragam efek farmakologi, ocreotide telah

banyak diteliti dalam berbagai kelainan gastrointestinal

(fistula, perdarahan varises, diare, pankreatitis)