Doc dr Aleksandra Jotić

ISTRAŽIVANJE ENDOKRINE AUTOIMUNOSTI: PODUDARNOSTI I

RAZLIKE EKSPERIMENTALNIH MODELAI KLINIČKIH ISPITIVANJA

Doc dr Aleksandra Jotić

Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Klinički centar Srbije

Roep BO. et al. Diabetologia 2003, 46:305-321

Atkinson MA, Eisenbarth GS.Lancet 2001, 358 :221 –229,

Markeri rizikaMarkeri rizika

ImunološkiImunološki

GenetskiGenetski

MetaboličkiMetabolički

Rani markeri tipa 1 dijabetesa

Imunološki markeriImunološki markeri Humoralni odgovorHumoralni odgovor

antitela na ćelije pankreasnih ostrvaca antitela na ćelije pankreasnih ostrvaca (islet cell antibodies - (islet cell antibodies - ICAICA))

antitela na glutamat dekarboksilazuantitela na glutamat dekarboksilazu(glutamic acid decarboxylase antibodies - (glutamic acid decarboxylase antibodies - GADAGADA))

antitela na protein sličan tirozin fosfatazi antitela na protein sličan tirozin fosfatazi ((IA- 2IA- 2))

insulinska autoantitela insulinska autoantitela (insulin autoantibodies - (insulin autoantibodies - IAAIAA))

Celularni odgovorCelularni odgovor


AutoantitelaAutoantitela

Predikcija u porodici obolelog od tipa 1 dijabetesaPredikcija u porodici obolelog od tipa 1 dijabetesa jedno antitelojedno antitelo

VRSTAVRSTA KUMULATIVNI RIZIK /10 godKUMULATIVNI RIZIK /10 god

ICAICA 8%8%

GADAGADA 10%10%

IA-2IA-2 11%11%

IAAIAA 5%5%

Bingley et al, Autoimmunity, 1996Bingley et al, Autoimmunity, 1996 kombinacija antitelakombinacija antitela

ICA + ICA + 2 antitela 2 antitela 88%88%

(GADA, IA-2, IAA)(GADA, IA-2, IAA)

Verge et al, Diabetes, 1999Verge et al, Diabetes, 1999


Skrining rizika za tip 1 dijabetesaSkrining rizika za tip 1 dijabetesaPreporuke Društva za imunologiju dijabetesa (I)Preporuke Društva za imunologiju dijabetesa (I)

Skrining imunoloških i genetskih markera rizika za Skrining imunoloških i genetskih markera rizika za tip 1 dijabetesa treba sprovoditi samo u okviru tip 1 dijabetesa treba sprovoditi samo u okviru definisanih naučnih studijadefinisanih naučnih studija

Primarno testiranje u srodnika treba da obuhvati, Primarno testiranje u srodnika treba da obuhvati, kao minimum, detekciju GADA + IA2 ili GADA + IAA kao minimum, detekciju GADA + IA2 ili GADA + IAA (senzitivnost (senzitivnost > 85%, > 85%, specifičnost 98%)specifičnost 98%)

U dece mladje od 10 godina pojava IAA može U dece mladje od 10 godina pojava IAA može prethoditi pojavi ostalih antitela pa detekcija IAA prethoditi pojavi ostalih antitela pa detekcija IAA treba u svakom slučaju da bude uključena u treba u svakom slučaju da bude uključena u primarno testiranjeprimarno testiranje

Bingley P et al, 2001Bingley P et al, 2001

Testiranja genetskih markera imaju ograničenu vrednost Testiranja genetskih markera imaju ograničenu vrednost u srodnika u kojih je moguće odrediti nivo autoantitela. u srodnika u kojih je moguće odrediti nivo autoantitela. Tipizacija Tipizacija HLA klase II je korisna u identifikaciji dece koja HLA klase II je korisna u identifikaciji dece koja mogu razviti autoantitela ili koja su kandidati za mogu razviti autoantitela ili koja su kandidati za uključivanje u intervencione studije prevecije uključivanje u intervencione studije prevecije autoimunostiautoimunosti

Metabolička testiranja prve faze insulinske sekrecije se Metabolička testiranja prve faze insulinske sekrecije se koriste za koriste za identifikaciju osoba povišenim nivoom identifikaciju osoba povišenim nivoom autoantitela koje će ispoljiti dijabetes u kratkom roku. autoantitela koje će ispoljiti dijabetes u kratkom roku. Osobe sa povišenim nivoom autoantitela i očuvanom Osobe sa povišenim nivoom autoantitela i očuvanom prvom fazom insulinske sekrecije su kandidati za kasno prvom fazom insulinske sekrecije su kandidati za kasno ispoljavanje dijabetesaispoljavanje dijabetesa

Rezultate studija u prvih srodnika ne treba ekstrapolirati Rezultate studija u prvih srodnika ne treba ekstrapolirati na opštu populacijuna opštu populaciju

Bingley P et al, 2001Bingley P et al, 2001

Skrining rizika za tip 1 dijabetesaSkrining rizika za tip 1 dijabetesaPreporuke Društva za imunologiju dijabetesa (II)Preporuke Društva za imunologiju dijabetesa (II)

Patogeneza tipa 1 dijabetesa (T1D) u ljudi

? Autoantigen kojim započinje proces autoimune destrukcije u T1D

? Mehanizmi β ćelijske destrukcije

Još uvek ne postoje efikasne i sigurne terapijske intervencije kojima se može prevenirati ili zaustaviti tok T1D

Problemi u izučavanju patogeneze T1D u ljudi

Dugotrajan asimptomatski period koji prethodi ispoljavanju T1D

Udaljena, retroperitonealna lokalizacija pankreasa

Kompleksna detekcija imunoloških događaja u pankreasnim ostrvcima

Promene u pankreasnim ostrvcima ne odražavaju uvek imunološka dešavanja u perifernoj krvi

Modifikovano prema: Roep BO et al. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, 2004

Modifikovano prema: Roep BO et al. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, 2004

Najznačajnije sličnosti između NOD miša i humanog T1D

Razvoj antitela specifičnih za antigene ostrvaca

Insulitis Ključna zavisnost od MHC alela Najznačajniji alel koji refelektuje podložnost

oboljenju u NOD-miša, I–Ag7 alel, je ortolog prisustvu visokorizičnog alela HLA-DQ0302 kod ljudi.

Bach, J. F. Endocr. Rev. 15, 516–542 (1994)

NOD model patogeneze T1D

T1D je CD4+ T-ćelijski posredovana autoimuna bolest u kojoj se autoantigeni prezentuju preko produkata II klase MHC

Wegmann, D. R., et al. Eur. J. Immunol.24, 1853–1857 (1994) Boitard, C., et al. J. Exp. Med. 169, 1669–1680 (1989)

Teškoće u razumevanju patogeneze T1D u ljudi i neuspeh terapijskih intervencija

T1D mnogo kompleksniji nego što se pretpostavljalo non-MHC-geni vezani za predisponiranost za T1D Wicker, L. S. J. Exp. Med. 176, 67–77 (1992)

definisanje specifičnosti T ćelija koje započinju T1D Roep, B. O.Diabetes 45, 1147–1156 (1996)

identifikacija faktora sredine Homo-Delarche H. A. Trends Immunol. 25, 222–227

(2004)

preventivne intervencije uspešne u NOD miša, bez slične efikasnosti u ljudi

Atkinson, M. A. Nature Med.5, 601–604 (1999)

Animalni modeli spontanog T1D

Modifikovano prema: Yang Y. Clinical Science (2006)

Specifičnosti imunog sistema spontanih animalnih modela T1D: korelacija sa humanim T1D

NOD miš i BB pacov imaju defekte u urođenom imunom sistemu

Homo-Delarche, F. Trends Immunol. 25, 222–227 (2004)

NOD miševi razvijaju dijabetes samo u sterilnim uslovima

Pozzilli, P. Immunol. Today 14, 193–196 (1993)

izostanak ranih infekcija u detinjstvu mogao bi doprineti povećavanju rizika za razvoj autoimunih oboljenja i astme

Stene, L. C. Lancet 357, 607–608 (2001)

virusne infekcije mogle bi biti okidač za ispoljavanje T1D u BB pacova i transgenih modela, ali i u nekih osoba sa T1D

Jaeckel, E., Ann. NY Acad. Sci. 958, 7–25 (2002)

Eksperimentalni modeli T1D

Modifikovano prema: Yang Y. Clinical Science (2006)

Modifikovano prema Roep BO et al. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, 2004.

Specifičnosti imunog sistema eksperimentalnih animalnih modela T1D: Korelacija sa humanim T1D

razlike i u urođenom i stečenom imunitetu Mestas, J. J. Immunol. 172, 2731–2738 (2004)

definisano je nekoliko puteva koji mogu posredovati u β ćelijskoj destrukciji

Yang, Y. J. Autoimmun. 22, 121–129 (2004)

uloge CD4+ i CD8+ T ćelija, NK T ćelija, kostimulacija i prezentacija autoantigena ostrvaca kao i pro i antiinflamatornih citokina u β ćelijskoj destrukciji

Ipak, mehanizmi β ćelijske destrukcije u ljudi ostaju nedovoljno razjašnjeni razlike u značaju pojedinačnih mehanizama za

započinjenje i progresiju oboljenja u eksperimentalnim modelima u odnosu na humane

Preventivne strategije na animalnim modelima T1D

heterogenost kliničkih manifestacija u humanom T1D zahteva individualizovano prilagodjeni tretman

svi preventivni procesi testirani u NOD miševa nisu testirani u ljudi

moraju biti bezbedni sa stanovišta bezbednosti i etike

Problemi u primeni preventivnih strategija u humanom T1D

? uloge efektornih T ćelija, regulatornih T ćelija i antigen prezentujućih ćelija lociranih u pankreasnim ostrvcima

? mehanizmi T ćelijske regulacije i disregulacija. ? aktivacija i migracija regulatornih T ćelija u

određenom vremenskom intervalu u inflamatorno ognjište

rane intervencije sprovedene od 4–6 nedelje starosti NOD miša nikada neće biti aplikovane u ljudi jer razvojni ekvivalenat 4–6-nedelje starog miša odgovara deci i ranim adolescentima u humanoj populaciji

Potencijalni preventivni terapijski postupci

antitela na CD3 ili CD4 Chatenoud, L. Proc. Natl Acad. Sci. USA 91, 123–127

(1994)

Makhlouf, L. et al. Transplantation 77, 990–997 (2004)

limfocitni specifični globulinElias, D. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 88, 3088–3091

(1991)

vakcinacija sa peptidom dobijenim iz HSP60 Elias, D. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 88, 3088–3091

(1991)

davani su u kasnijem u toku procesa oboljenja ili u vreme otkrivanja simptomatskog dijabetesa

Doc dr Aleksandra Jotić

Documents