DKI1030600180B1 - E-Katalog LKPP

PERSETUJUAN IZIN EDARRG.01.03.32.323.07.19.00696/NE

Sesuai dengan Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 24 Tahun 2017 tentang Kriteriadan Tata Laksana Registrasi Obat, dengan ini diberikan persetujuan Pendaftaran Obat di bawah ini: Nama Obat : OXALIPLATIN MEDAC Zat Aktif : Tiap vial mengandung:

- Oxaliplatin 100 mg Bentuk Sediaan : Serbuk Infus Kemasan : Dus, 1 vial @ 100 mg Nama Produsen : Diproduksi dan Dikemas Oleh ONCOTEC PHARMA PRODUKTION GMBH,

DESSAU-ROSSLAU, GERMANYDirilis Oleh MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARETEM.B.H, WEDEL, GERMANY

Golongan Obat : Obat KerasDengan Nomor Izin Edar :

DKI1030600180B1

Kepada Industri Farmasi Pendaftar : PT. DIPA PHARMALAB INTERSAINS, MAJALENGKAdengan ketentuan : 1. Informasi Produk dan/atau Label yang diedarkan harus sesuai dengan rancangan terlampir.

2. Apabila di kemudian hari ada pihak lain yang lebih berhak atas Nama Obat sesuai dengan ketentuanperaturan perundang-undangan, Pendaftar harus mengganti Nama Obat tersebut di atas.

3. Persetujuan Izin Edar DKI1030600180B1 yang dikeluarkan tanggal 27 Maret 2018 untuk ObatOxaliplatin Medac, serbuk infus 100 mg/mL (Dus, 1 vial @ 100 mL) tidak berlaku lagi dan harusdikembalikan ke Badan Pengawas Obat dan Makanan.

4. Wajib mencantumkan nama generik sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan.5. Wajib mencantumkan Harga Eceran Tertinggi sampai pada kemasan terkecil.6. Untuk menyerahkan data Keamanan Pasca Pemasaran secara berkala ke Direktorat Pengawasan, Mutu

dan Ekspor Impor Obat, Narkotika, Psikotropika, Prekursor dan Zat Adiktif c.q. Direktorat RegistrasiObat.

7. Persetujuan ini dapat dibekukan dan/atau dicabut sesuai dengan ketentuan Pasal 63 Peraturan KepalaBadan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 24 Tahun 2017 tentang Kriteria dan Tata LaksanaRegistrasi Obat.

8. Formulir Registrasi, Informasi Produk dan/atau Label terlampir merupakan bagian yang tidak terpisahkandari Persetujuan Izin Edar ini.

9. Persetujuan Izin Edar ini hanya berlaku untuk jangka waktu 5 (lima) tahun dan selanjutnya harusdiproduksi lokal.

Dikeluarkan : di JAKARTATanggal : 15 Juli 2019Masa Berlaku : 15 Juli 2024

Kepala Badan Pengawas Obat dan MakananPlt. Deputi Bidang Pengawasan Obat, Narkotika,

Psikotropika, Prekursor, dan Zat Adiktif

Dra. Reri Indriani, Apt., M.Si.

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

http://www.tcpdf.org

Pil (ID Bahasa) Oxaliplatin medac 5 mg/ml powder for solution for infusion 50 mg, 100 mg. Date 12-08-

19

Oxaliplatin medac Oxaliplatin

NAMA PRODUK Oxaliplatin medac 5 mg/ml serbuk infus

KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF Tiap vial berisi serbuk untuk larutan infus yang mengandung oxaliplatin 50 mg, 100 mg.

Satu ml larutan yang berasal dari konsentrat yang telah direkonstitusi mengandung 5 mg oxaliplatin.

50 mg vial: Tiap vial mengandung 50 mg oxaliplatin untuk direkonstitusi dalam 10 ml pelarut. 100 mg vial: Tiap vial mengandung 100 mg oxaliplatin untuk direkonstitusi dalam 20 ml pelarut.

BENTUK SEDIAAN Serbuk untuk larutan infus. Serbuk putih sampai putih pucat

KETERANGAN KLINIS Indikasi Terapi Kombinasi oxaliplatin dengan 5- fluorouracil (5-FU) dan folic acid (FA) diindikasikan untuk:

• Terapi adjuvan pada kanker kolon stadium III (Duke’s C) setelah reseksi komplit pada tumorprimer.

• Pengobatan kanker kolorektal metastasis.

Posologi dan Metode Pemberian Posologi

HANYA UNTUK DEWASA Dosis oxaliplatin yang dianjurkan untuk terapi adjuvan adalah 85 mg/m

2 diberikan secara intravena,

diulang setiap dua minggu selama 12 siklus (6 bulan).

Dosis oxaliplatin yang dianjurkan untuk pengobatan kanker kolorektal metastatik adalah 85 mg/m2

secaraintravena, diulang setiap 2 minggu. Dosis yang diberikan harus disesuaikan dengan tolerabilitas pasien.

Oxaliplatin harus selalu diberikan sebelum fluoropyrimidines.

Oxaliplatin diberikan secara infus intravena selama 2 – 6 jam dalam 250 – 500 ml larutan glukosa 5% untuk mendapatkan konsentrasi yang lebih tinggi dari 0.2 mg/ml.

Oxaliplatin terutama digunakan pada kombinasi dengan infus yang berbasis rejimen 5-fluorouracil. Untuk jadwal terapi dua mingguan, digunakan rejimen 5-fluorouracil yang dikombinasikan antara bolus dan infus kontinyu.

Populasi Khusus - Gangguan ginjal

Belum ada studi yang meneliti penggunaan oxaliplatin pada pasien dengan gangguan ginjal yang berat.

DISETUJUI OLEH BPOM : 28/10/2019 ID : EREG100327VR11900126


19

Pada pasien dengan gangguan ginjal sedang, terapi dapat dimulai dengan dosis normal yang direkomendasikan. Tidak perlu dilakukan penyesuaian dosis pada pasien dengan disfungsi ginjal ringan.

- Gangguan hati

Tidak terdapat penyesuaian dosis secara spesifik pada pasien dengan gangguan fungsi hati, yang dilakukan selama proses pengembangan klinis.

- Pasien Lanjut Usia

Tidak terdapat peningkatan toksisitas berat pada penggunaan oxaliplatin secara tunggal atau kombinasi dengan 5-fluorouracil pada pasien berusia lebih dari 65 tahun. Oleh karena itu tidak diperlukan penyesuaian dosis khusus untuk pasien lanjut usia.

Cara Pemberian Oxaliplatin diberikan secara infus intravena. Pemberian oxaliplatin tidak memerlukan hiperhidrasi. Oxaliplatin dilarutkan dalam 250 – 500 ml larutan glukosa 5% untuk mendapatkan konsentrasi tidak kurang dari 0.2 mg/ml dan harus diinfuskan selama 2 – 6 jam melalui vena sentral atau vena perifer. Infus oxaliplatin harus didahulukan sebelum pemberian 5-fluorouracil. Jika terjadi extravasasi, pemberian harus dihentikan dengan segera. Persiapan larutan injeksi obat sitotoksik harus dilakukan oleh tenaga spesialis yang sudah terlatih yang memiliki pengetahuan mengenai produk obat yang digunakan, pada kondisi yang dapat menjamin integritas produk obat, perlindungan terhadap lingkungan dan khususnya perlindungan terhadap tenaga medis yang menangani produk obat tersebut, sesuai dengan kebijakan rumah sakit. Hal ini membutuhkan area persiapan yang disiapkan khusus untuk tujuan ini. Di area ini dilarang merokok, makan atau minum. Kontraindikasi Oxaliplatin dikontraindikasikan pada pasien yang: - diketahui memiliki riwayat hipersensitivitas terhadap zat aktif atau terhadap salah satu zat tambahan

yang tercantum pada daftar zat tambahan. - Menyusui. - mengalami mielosupresi sebelum memulai pengobatan, yang dibuktikan dengan jumlah neutrofil awal

<2 x 109/l dan/atau jumlah trombosit <100 x 10

9/l.

- memiliki neuropati perifer dengan gangguan fungsional sebelum pengobatan pertama. - memiliki gangguan fungsi ginjal berat (kreatinin kurang dari 30 ml/menit). Peringatan dan Perhatian

Oxaliplatin hanya boleh digunakan di bagian khusus onkologi dan harus diberikan di bawah

pengawasan seorang dokter onkologi yang berpengalaman



19

Gangguan ginjal Dikarenakan terbatasnya informasi tentang profil keamanan pada pasien dengan gangguan ginjal, sedangkan pemberian hanya boleh dipertimbangkan setelah penilaian manfaat/resiko bagi pasien. Pada situasi seperti ini, fungsi ginjal harus diawasi dengan baik dan dosis disesuaikan berdasarkan toksisitas. Reaksi hypersensitivitas Pengawasan khusus harus dipastikan pada pasien dengan riwayat reaksi alergi terhadap produk lain yang mengandung platinum. Jika terjadi reaksi anafilaktik, pemberian harus dihentikan segera dan lakukan penanganan yang sesuai untuk gejala yang terjadi. Pemberian ulang oxaliplatin pada pasien tersebut tidak diperbolehkan. Reaksi silang, yang terkadang fatal, telah dilaporkan dengan semua senyawa platinum. Jika terjadi extravasasi, infus oxaliplatin harus segera dihentikan dan pengobatan terhadap gejala lokal yang terjadi harus segera diberikan. Gejala neurologis Toksisitas neurologis dari oxaliplatin harus dipantau secara hati-hati, terutama jika diberikan bersamaan dengan obat lain yang memiliki toksisitas neurologis tertentu. Pemeriksaan neurologis harus dilakukan sebelum setiap pemberian obat dan selanjutnya secara berkala. Pada pasien acute laryngopharyngeal dysaesthesia (lihat bagian efek samping), pada saat atau setelah 2 jam penginfusan, infus oxaliplatin berikutnya harus diberikan selama 6 jam. Peripheral neuropathy Jika terjadi gejala neurologis (paresthesia, dysaesthesia), penyesuaian dosis oxaliplatin yang direkomendasikan dibawah ini harus berdasarkan pada durasi dan tingkat keparahan gejala: - Jika gejala berlangsung lebih dari 7 hari dan bersifat mengganggu, dosis oxaliplatin berikutnya harus diturunkan dari 85 menjadi 65 mg/m

2 (metastasis) atau 75 mg/m

2 (adjuvan).

- Jika terjadi parestesia tanpa ada gangguan fungsional yang berlangsung terus hingga siklus berikutnya maka dosis oxaliplatin harus diturunkan dari 85 menjadi 65 mg/m

2 (metastasis) atau 75 mg/m

2 (adjuvan).

- Jika parestesia diikuti dengan gangguan fungsional berlangsung terus hingga siklus berikutnya maka pemberian oxaliplatin harus dihentikan. - Jika gejala ini mengalami perbaikan setelah terapi oxaliplatin dihentikan, maka penggunaan kembali terapi oxaliplatin dapat dipertimbangkan. Pasien harus diberitahukan kemungkinan adanya gejala neuropati sensorik perifer yang persisten setelah pengobatan berakhir. Parestesia lokal sedang atau parestesia yang dapat mengganggu aktivitas fungsional dapat berlanjut hingga 3 tahun setelah penghentian pengobatan sebagai adjuvan. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS) Telah dilaporkan kasus Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS) pada pasien yang diberikan oxaliplatin dalam kemoterapi kombinasi . RPLS bersifat reversible, jarang terjadi, merupakan kondisi neurologis yang berkembang dengan cepat, yang meliputi kejang, hipertensi, sakit kepala, bingung, kebutaan, dan gangguan visual dan neurologis lainnya (lihat pada bagian efek samping). RPLS didiagnosis berdasarkan gambaran otak hasil pemeriksaan MRI (Magnetic Resonance Imaging). Mual, muntah, diare dan dehidrasi. Toksisitas gastrointestinal, dengan manifestasi seperti mual dan muntah, memerlukan terapi profilaksis dan/atau terapi anti-emetik (lihat bagian efek samping).



19

Dehidrasi, paralytic ileus, obstruksi intestinal, hipokalemia, asidosis metabolik dan gangguan ginjal dapat disebabkan oleh diare/muntah berat terutama pada saat kombinasi oxaliplatin dengan 5-fluorouracil (5-FU). Jika terjadi toksisitas hematologi (neutrofil < 1.5 x 10

9/l atau trombosit < 50 x 10

9/l) pemberian terapi

berikutnya harus ditunda hingga nilai hematologi kembali ke angka yang dapat diterima. Pemeriksaan darah lengkap termasuk hitung jenis lekosit harus dilakukan sebelum memulai terapi dan setiap akan memulai terapi berikutnya. Pasien harus banyak diberikan informasi mengenai resiko terjadinya diare/muntah, mukositis/stomatitis dan neutropenia setelah pemberian kombinasi oxaliplatin dan 5-fluorouracil sehingga mereka dapat segera menghubungi dokter yang merawat untuk mendapatkan penanganan yang tepat. Jika terjadi mucositis/stomatitis dengan atau tanpa neutropenia, pengobatan selanjutnya harus ditunda hingga mukositis/stomatis pulih ke grade 1 atau lebih rendah dan/atau sampai jumlah neutrofil ≥ 1.5 x 10

9/l.

Untuk kombinasi oxaliplatin dengan 5-fluorouracil (dengan atau tanpa asam folinat (FA)), penyesuaian dosis untuk toksisitas terkait 5-fluorouracil harus diterapkan. Jika terjadi diare grade 4, neutropenia grade 3-4 (neutrofil < 1.0 x 10

9/l), trombositopenia grade 3-4

(trombosit < 50 x 109/l), dosis oxaliplatin harus dikurangi dari 85 menjadi 65 mg/m

2 (metastatik) atau 75

mg/m2 (adjuvan), disamping itu pengurangan dosis 5-fluorouracil (5-FU) juga diperlukan.

Pada kasus gejala pernafasan yang tidak dapat dijelaskan seperti batuk non-produktif, dyspnoea, crackles atau radiological pulmonary infiltrates, pemberian oxaliplatin harus dihentikan hingga pemeriksaan paru lebih lanjut menunjukkan tidak adanya diagnosis penyakit paru interstitial (lihat bagian efek samping). Hepatic Pada kasus hasil tes fungsi hati yang abnormal atau portal hypertension yang tidak jelas disebabkan dari metastasis hepar, kasus yang sangat jarang berupa gangguan pembuluh darah hepatik yang diinduksi oleh obat, perlu dipertimbangkan. Interaksi dengan obat lain dan bentuk interaksi lainnya Pada pasien yang sudah mendapatkan dosis tunggal oxaliplatin 85 mg/m

2, sebelum pemberian 5-

fluorouracil (5-FU), telah diteliti bahwa tidak ada perubahan kadar 5-fluorouracil (5-FU) dalam darah. Secara in vitro, tidak terdapat pergeseran ikatan oxaliplatin dari protein plasma yang signifikan akibat pemberian obat-obat berikut: eritromisin, salisilat, granisetron, paclitaxel dan sodium valproate. Fertilitas, kehamilan dan menyusui Kehamilan Untuk saat ini tidak terdapat informasi tentang keamanan penggunaan obat ini pada wanita hamil. Studi pada hewan menunjukkan adanya toksisitas reproduksi. Oleh karena itu, oxaliplatin tidak direkomendasikan selama masa kehamilan dan pada wanita usia subur yang tidak menggunakan alat kontrasepsi. Penggunaan oxaliplatin hanya boleh dipertimbangkan setelah memberikan informasi yang memadai kepada pasien mengenai resiko yang akan terjadi pada janin dan harus dengan persetujuan pasien.



19

Penggunaan kontrasepsi yang tepat harus dilakukan selama dan setelah penghentian terapi dengan waktu 4 bulan untuk wanita dan 6 bulan untuk pria. Menyusui Ekskresi ke dalam ASI belum pernah diteliti. Menyusui dikontraindikasikan selama terapi dengan oxaliplatin. Fertilitas Pada studi pre klinik, terlihat adanya efek genotoksik pada pemakaian oxaliplatin. Oleh karena itu pasien laki-laki yang diterapi dengan oxaliplatin disarankan untuk tidak menjadi ayah biologis selama dan sampai dengan 6 bulan pasca pengobatan serta mencari informasi tentang konservasi sperma sebelum memulai terapi oxaliplatin karena oxaliplatin mungkin mempunyai efek anti-fertilitas ireversibel. Perempuan tidak boleh hamil selama pengobatan dengan oxaliplatin dan harus menggunakan kontrasepsi dengan metode yang efektif. Oxaliplatin mungkin memiliki efek anti-fertilitas. Efek terhadap kemampuan mengendarai dan menggunakan mesin Tidak ada studi yang telah dilakukan untuk mengetahui efek pada kemampuan untuk mengendarai dan menggunakan mesin. Namun demikian, pengobatan oxaliplatin mengakibatkan peningkatan risiko timbulnya pusing, mual muntah, dan gejala neurologis lainnya yang mempengaruhi cara berjalan dan keseimbangan yang dapat menyebabkan pengaruh ringan atau sedang pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin. Gangguan penglihatan, khususnya kehilangan penglihatan sementara (reversibel setelah penghentian terapi), dapat mempengaruhi kemampuan pasien untuk mengemudi dan menggunakan mesin. Oleh karena itu, pasien harus diperingatkan mengenai dampak potensial mengenai hal ini terhadap kemampuan mengemudi maupun menggunakan mesin. Efek samping. Efek samping yang paling sering terjadi pada pemakaian kombinasi oxaliplatin dengan 5-fluorouracil/asam folinat (5-FU/FA) yaitu gastrointestinal (diare, mual, muntah dan mukositis), hematologis (neutropenia, thrombocytopenia) dan neurologis (neuropati sensorik perifer yang bersifat akut dan akibat dosis kumulatif). Secara keseluruhan, efek samping ini lebih sering terjadi dan lebih parah pada pemakaian kombinasi oxaliplatin dengan 5-FU/FA dibandingkan dengan pemakaian tunggal 5-FU/FA. Pada tabel dibawah ini dilaporkan jumlah efek samping yang diperoleh dari uji klinis pada terapi metastatik dan adjuvan (masing-masing terdiri dari 416 dan 1108 pasien pada kelompok pasien yang diberikan pengobatan kombinasi oxaliplatin + 5-FU/FA) dan berdasarkan data pasca pemasaran. Pada tabel ini frekuensi didefinisikan menggunakan ketentuan berikut: sangat umum (≥ 1/10), umum (≥ 1/100, <1/10), tidak umum (≥ 1/1000, <1/100), jarang (≥ 1 / 10000, <1/1000), sangat jarang (<1/10000), tidak diketahui (tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia). Informasi lebih lanjut dijelaskan pada tabel dibawah ini.



19

Klasifikasi sistem organ menurut MedDRA

Sangat Umum Umum Tidak umum Jarang

Hasil pemeriksaan laboratorium

- Peningkatan enzim hati - Peningkatan alkaline phosphate darah - Peningkatan bilirubin darah - Peningkatan laktat dehidrogenase darah - Peningkatan berat badan (terapi adjuvant)

- Peningkatan kreatinin darah - Penurunan berat badan (terapi metastatik)

Gangguan darah dan sistem limfatik*

- Anemia - Neutropenia - Trombositopenia - Leukopenia - Limfopenia

-Febrile neutropenia

- Immunoallergic thrombocytopenia - Haemolytic anaemia

Gangguan system syaraf*

- Neuropati sensorik perifer - Gangguan sensorik - Disgeusia - Sakit kepala

- Pusing - Neuritis motorik - Meningismus

- Disartria - Reversible Posterior Leukocephalopathy Syndrome (RPLS) (lihat pada bagian peringatan dan perhatian)

Gangguan pada mata

- Konjungtivitis - Gangguan penglihatan

- Berkurangnya akurasi penglihatan secara sementara - Gangguan area penglihatan - Neuritis optik - Kehilangan penglihatan sementara, reversibel setelah terapi dihentikan

Telinga dan gangguan pada labirin

- Ototoksisitas

- Ketulian

Gangguan pernapasan,

- Sesak napas - Batuk

- Cegukan - Emboli paru

- Interstitial lung disease, kadang



19

rongga dada dan mediastinum

- Epistaksis

sampai fatal - Fibrosis paru**

Gangguan pada saluran pencernaan*

- Mual - Diare - Muntah - Stomatitis/Mukositis - Nyeri abdomen - Konstipasi

- Dispepsia - Refluks Gastroesophageal - Perdarahan pada gastrointestinal - Perdarahan pada rektal

- ileus - Obstruksi usus

- Kolitis termasuk clostridium difficile diarrhea - Pankreatitis

Gangguan ginjal dan saluran kemih

- Haematuria - Dysuria - Frekuensi berkemih yang tidak normal

Gangguan pada kulit dan jaringan subkutan

- Gangguan pada kulit - Kebotakan

- Pengelupasan kulit (contoh: Hand & Foot Syndrome) - Rash erythematous - Ruam - Hiperhidrosis - Gangguan pada kuku

Gangguan pada jaringan muskuloskeletal dan jaringan ikat

- Nyeri punggung - Nyeri sendi - Nyeri tulang

Gangguan metabolisme dan nutrisi

- Anoreksia - Hiperglikemia - Hipokalemia - Hipernatraemia

- Dehidrasi - Asidosis metabolik

Infeksi dan infestasi*

- Infeksi - Rhinitis - Infeksi saluran pernapasan bagian atas - Neutropenic sepsis

Gangguan vaskular

- Perdarahan - Flushing - Deep vein thrombosis - Hipertensi

Gangguan umum dan kondisi area pemberian

- Rasa lelah - Demam++ - Astenia - Nyeri



19

- Reaksi pada area penyuntikan +++

Gangguan pada system imun*

- Alergi/ reaksi alergi+

Gangguan kejiwaan

- Depresi - Insomnia

- Gelisah

Cedera, keracunan dan procedural komplikasi

- Jatuh

* Lihat pada bagian selanjutnya ** Lihat pada bagian Perhatian dan Peringatan + Sangat umum: alergi/reaksi alergi, terutama terjadi pada saat perfusi, kadang-kadang fatal

(reaksi alergi yang sering terjadi adalah ruam kulit, khususnya urtikaria, konjungtivitis, rhinitis). Reaksi anafilaksis umum, termasuk bronkospasme, angioeodema, tekanan darah rendah dan syok anafilaktik. Reaksi hipersensitif tipe lambat yang terjadi beberapa jam atau bahkan berhari-hari setelah terapi oxaliplatin telah dilaporkan.

++ Sangat umum: demam, rigor (tremor), karena infeksi (dengan atau tanpa febrile neutropenia) atau kemungkinan karena mekanisme imunologis.

+++ Reaksi pada tempat penyuntikan termasuk nyeri lokal, kemerahan, pembengkakan dan thrombosis telah dilaporkan.

Ekstravasasi juga dapat mengakibatkan nyeri lokal dan peradangan yang mungkin parah dan menyebabkan komplikasi termasuk nekrosis, terutama pada saat oxaliplatin diinfuskan melalui vena perifer (lihat pada bagian perhatian dan peringatan)

Gangguan darah dan system limfatik Insidens pada pasien (%), berdasarkan grade

Pemberian Oxaliplatin dan 5-FU/FA 85 mg/ml

2

setiap 2 minggu

Metastatic Setting Adjuvant Setting

Semua grade

Grade 3 Grade 4 Semua grade

Grade 3 Grade 4

Anemia 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1

Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3

Trombositopenia 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Febrile neutropenia 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Neutropenic sepsis 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Kejadian Postmarketing dengan frekuensi yang belum diketahui Haemolytic uremic syndrome, pansitopenia autoimun Gangguan sistem imun Insidens reaksi alergi pada pasien (%), berdasarkan grade


2 setiap 2

minggu

Metastatic Setting Adjuvant setting

Semua grade


Grade 3 Grade 4

Alergi/ Reaksi alergi

9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6



19

Gangguan sistem saraf Toksisitas yang membatasi dosis oxaliplatin adalah toksisitas neurologis. Hal ini melibatkan neuropati sensorik perifer yang ditandai oleh disestesia dan/atau parestesia pada ekstremitas dengan atau tanpa kram, yang sering dipicu oleh suhu dingin. Gejala ini terjadi pada hampir 95% pasien yang diterapi. Gejala biasanya mengalami regresi pada saat jeda antara satu siklus dengan siklus berikutnya, tetapi durasi gejala meningkat seiring dengan meningkatnya jumlah siklus pengobatan, Timbulnya nyeri dan/atau gangguan fungsional merupakan indikasi untuk dilakukan penyesuaian dosis atau bahkan penghentian obat, tergantung pada durasi gejala (Lihat pada bagian perhatian dan peringatan). Gangguan fungsional ini meliputi kesulitan untuk melakukan gerakan yang sulit dan mungkin merupakan konsekuensi dari gangguan sensorik. Resiko terjadinya gejala persisten pada dosis kumulatif 850 mg/m

2

(10 siklus) adalah sekitar 10% dan 20% untuk dosis kumulatif 1020 mg/m2 (12 siklus).

Pada sebagian besar kasus, gejala dan tanda neurologis akan membaik atau benar-benar pulih bila pengobatan dihentikan. Pada terapi adjuvan kanker usus, 6 bulan setelah penghentian pengobatan, 87% pasien tidak mengalami gejala atau terdapat gejala ringan. Pada follow-up sampai dengan 3 tahun, sekitar 3% pasien mengalami parestesia lokal yang persisten dengan intensitas sedang (2.3%) atau mengalami paresthesia yang dapat mengganggu aktifitas fungsional (0.5%). Manifestasi neurosensorik akut telah dilaporkan. Dimulai beberapa jam setelah pemberian obat dan sering terjadi bila pasien terpapar kondisi dingin. Umumnya berupa parestesia transien, disestesia, dan hipoestesia. Sindrom disestesia faringolaringeal akut terjadi pada 1% - 2% pasien yang ditandai dengan sensasi subyektif disfagia atau dyspnoea atau sesak napas, tanpa adanya bukti obyektif distress pernapasan (tidak ada sianosis atau hipoksia) atau laringospasme atau bronkospasme (tidak ada stridor atau asma). Walaupun antihistamin dan bronkodilator telah diberikan pada kasus tersebut, gejala sebetulnya dapat dengan cepat membaik/reversibel bahkan tanpa adanya pengobatan. Durasi infus yang diperpanjang dapat membantu mengurangi insidens sindrom ini (lihat pada bagian perhatian dan peringatan). Gejala lain yang kadang-kadang timbul meliputi spasme rahang/spasme otot/kontraksi otot involunter/muscle twitching/mioklonus, abnormal coordination/abnormal gait/ataksia/ gangguan keseimbangan, rasa sesak/ tertekan/rasa tidak nyaman/sakit pada tenggorokan atau dada. Selain itu, disfungsi saraf cranial yang dapat berkaitan, atau dapat terjadi sebagai peristiwa tersendiri seperti ptosis, diplopia, afonia/disfonia/suara serak, kadang-kadang digambarkan sebagai vocal cord paralysis, sensasi lidah yang abnormal atau disartria, kadang-kadang digambarkan sebagai afasia, neuralgia trigeminal/nyeri pada wajah/nyeri pada mata, penurunan akurasi penglihatan, gangguan lapang pandang penglihatan. Gejala neurologis lain seperti disartia, hilangnya refleks tendon dalam dan Lhermitte’s sign telah dilaporkan selama pengobatan dengan oxaliplatin. Kasus terisolasi berupa neuritis optik telah dilaporkan. Laporan pasca pemasaran dengan frekuensi yang belum diketahui Kejang. Gangguan jantung Laporan pasca pemasaran dengan frekuensi yang belum diketahui. Sindrom koroner akut, termasuk infark miokard, arteriospasme koroner dan angina pektoris pada pasien yang diobati dengan oxaliplatin yang dikombinasi dengan 5-FU dan bevacizumab.



19

Gangguan Gastrointestinal Insidens pada pasien (%), berdasarkan grade


2 setiap 2

minggu

Metastatic Setting Adjuvant setting

Semua grade


Grade 3 Grade 4

Mual 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3

Diare 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5

Muntah 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5

Mukositis/Stomatitis 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1

Profilaksis dan/atau pengobatan dengan obat antiemetik dianjurkan. Dehidrasi, ileus paralitik, obstruksi usus, hipokalemia, asidosis metabolik dan gangguan ginjal terutama dapat disebabkan oleh diare/muntah yang parah pada kombinasi oxaliplatin dengan 5-fluorouracil (5-FU) (lihat pada bagian peringatan dan perhatian). Laporan pasca pemasaran dengan frekuensi yang belum diketahui. Esofagitis. Gangguan Hati-empedu Sangat jarang (<1 /10 000): Liver sinusoidal obstruction syndrome, juga dikenal dengan veno-occlusive disease of liver, atau manifestasi patologis yang berhubungan dengan gangguan hati, termasuk peliosis hepatis, nodular regenerative hyperplasia, perisinusoidal fibrosis. Manifestasi klinis yang mungkin muncul adalah hipertensi portal dan/atau peningkatan transaminase. Gangguan kulit dan jaringan subkutan Laporan pasca pemasaran dengan frekuensi kejadian yang belum diketahui Vaskulitis hipersensitif Gangguan ginjal dan saluran kemih Sangat jarang (<1 / 10 000) Nekrosis tubular akut, nefritis interstitial akut dan gagal ginjal akut. Pelaporan efek samping yang dicurigai Pelaporan efek samping yang dicurigai setelah disetujuinya izin edar dari suatu obat adalah suatu hal yang penting. Hal tersebut memungkinkan untuk dilakukannya pengawasan berkelanjutan terhadap keseimbangan antara manfaat/resiko dari suatu obat. Para tenaga kesehatan professional diminta untuk melaporkan segala bentuk efek samping yang dicurigai melalui sistem pelaporan nasional. Overdosis Antidote untuk oxaliplatin tidak diketahui. Pada kasus overdosis, eksaserbasi efek samping dapat terjadi. Pemantauan parameter hematologis harus dilakukan dan diberikan pengobatan simtomatik.



19

PROFIL FARMAKOLOGI Profil Farmakodinamik Kelas farmakoterapi: Senyawa platinum, kode ATC: L01XA 03 Oxaliplatin merupakan obat antineoplastik yang termasuk senyawa berbasis platinum golongan baru dimana atom platinum berikatan dengan 1,2-diaminocyclohexane (“DACH”) dan gugus oksalat. Oxaliplatin merupakan enansiomer tunggal, Cis-[oxalato(trans-I-1,2-DACH) platinum]. Oxaliplatin menunjukkan spektrum sitotoksisitas in vitro dan aktifitas antitumour in vivo yang luas dalam berbagai model sistem tumor termasuk model kanker kolorektal pada manusia. Oxaliplatin juga menunjukkan aktifitas in vitro dan in vivo pada berbagai model resisten cisplatin. Telah diamati adanya sitotoksisitas yang sinergis pada kombinasi dengan 5-fluorouracil in-vitro maupun in vivo. Studi mengenai mekanisme kerja oxaliplatin, meskipun belum sepenuhnya dapat dijelaskan, menunjukkan bahwa aqua-derivatives yang dihasilkan dari biotransformasi oxaliplatin, berinteraksi dengan DNA membentuk inter dan intrastrand cross-links, yang mengakibatkan gangguan sintesis DNA yang menimbulkan efek sitotoksik dan antitumor. KOMPOSISI/BAHAN YANG TERKANDUNG Zat tambahan Laktosa monohidrat Inkompatibilitas Larutan obat tidak boleh dicampur dengan obat lain dalam satu kantong infus atau selang infus yang sama. Di bawah ini petunjuk penggunaan yang sudah dijelaskan pada bagian perhatian dan peringatan mengenai pembuangan dan penanganan lainnya, oxaliplatin dapat diberikan dengan asam folat melalui Y-line. - JANGAN dicampur dengan larutan atau obat yang bersifat basa, khususnya 5-fluorouracil, asam folat

yang mengandung trometamol sebagai zat tambahan dan garam trometamol dari obat lain. Obat-obatan atau larutan yang bersifat basa akan mempengaruhi stabilitas oxaliplatin (lihat pada bagian perhatian untuk cara pembuangan dan penanganan lainnya).

- JANGAN encerkan oxaliplatin dengan garam atau larutan lain yang mengandung ion klorida (termasuk kalsium, kalium atau natrium klorida).

- JANGAN campur obat lain dalam satu kantong infus yang atau infus selang yang sama (lihat pada bagian perhatian mengenai penyimpanan, petunjuk mengenai pemberian bersama dengan asam folat)

- JANGAN gunakan alat suntik yang mengandung alumunium. Masa Simpan Produk obat yang dikemas untuk dijual: 4 tahun Larutan rekonstitusi: Larutan rekonstitusi harus segera diencerkan.



19

Larutan infus setelah pengenceran. Setelah pengenceran larutan rekonstitusi dalam 5% larutan glukosa, stabilitas secara kimia dan fisika ditunjukkan selama 24 jam pada suhu 2°C – 8°C. Jika tidak segera digunakan, penyimpanan dan kondisi sebelum digunakan merupakan tanggung jawab penggunanya dan tidak boleh lebih dari 24 jam pada suhu 2°C – 8°C. Perhatian untuk penyimpanan Simpan pada suhu di bawah 25 °C dan terlindung dari cahaya. Untuk penyimpanan obat setelah direkonstitusi dan diencerkan, lihat pada bagian masa simpan. Sifat dan isi dus Tipe I vial kaca dengan tutup dari chlorobutyl elastomer. Kemasan 1 vial berisi oxaliplatin 50 mg atau 100 mg. Perhatian khusus untuk cara pembuangan dan penanganan lain. Seperti senyawa lainnya yang mempunyai efek toksik, saat penanganan dan persiapan larutan oxaliplatin harus berhati-hati. Cara Penanganan Penanganan agen sitotoksik memerlukan perawat atau tenaga medis pada setiap tindakan pencegahan untuk menjamin perlindungan petugas dan lingkungan sekitarnya. Persiapan larutan injeksi agen sitotoksik harus dilakukan oleh tenaga spesialis yang sudah terlatih mengenai pengetahuan tentang obat-obatan yang digunakan, dengan kondisi yang menjamin perlindungan terhadap lingkungan khususnya perlindungan personil dalam penanganan obat-obatan sesuai dengan kebijakan rumah sakit. Perlu disediakan area khusus yang digunakan untuk persiapan. Pada tempat ini dilarang merokok, makan atau minum. Personil harus dilengkapi dengan perlengkapan yang sesuai dengan proses penanganan, baju diutamakan lengan panjang, masker pelindung, topi, kacamata pelindung, sarung tangan steril sekali pakai, cover pelindung area kerja, tempat dan kantong untuk pembuangan limbah. Kotoran dan muntahan harus ditangani dengan hati-hati. Wanita hamil harus diperingatkan untuk menghindari agen sitotoksik. Untuk kemasan yang rusak harus diperlakukan tindakan yang sama dan dianggap sebagai limbah yang terkontaminasi. Limbah terkontaminasi harus dimusnahkan dalam wadah kaku yang sesuai dengan label. Lihat pada bagian “pembuangan”. Jika serbuk oxaliplatin, larutan rekonstitusi dan larutan infus kontak dengan kulit, segera cuci dan bersihkan dengan air. Jika serbuk oxaliplatin, larutan rekonstitusi dan larutan infus kontak dengan membran mukosa segera cuci dan bersihkan dengan air.



19

Perhatian khusus untuk pemberian - JANGAN gunakan injeksi yang mengandung bahan baku alumunium. - JANGAN diberikan jika belum dilarutkan. - Hanya larutan infus glukosa 5% yang digunakan sebagai pelarut. - Untuk infus JANGAN direkonstitusi atau dilarutkan dengan larutan yang mengandung sodium klorida

atau klorida. - JANGAN diberikan secara ekstravaskular. - JANGAN dicampur dengan obat-obat lainnya dalam satu kantong infus atau diberikan bersamaan

dengan line infus yang sama. - JANGAN dicampur dengan obat-obatan atau larutan yang bersifat basa, terutama 5-fluorouracil,

preparat asam folat yang mengandung trometamol sebagai zat tambahan dan trometamol sebagai garam dari obat lain. Obat obatan atau larutan yang bersifat basa akan mempengaruhi stabilitas oxaliplatin.

Instruksi penggunaan dengan asam folat (kalsium folinate atau disodium folinate) Infus oxaliplatin 85 mg/m

2 dalam larutan glukosa 5% sebanyak 250 – 500 mL (50 mg/mL) diberikan

bersamaan dengan infus asam folat IV dalam larutan glukosa 5% selama 2 – 6 jam menggunakan Y-line yang ditempatkan tepat sebelum lokasi penginfusan. Kedua obat ini tidak boleh dilarutkan dalam satu kantong infus yang sama. Asam folat tidak boleh mengandung trometamol sebagai zat tambahan dan hanya boleh diencerkan menggunakan larutan glukosa 5% isotonik, tidak boleh dalam larutan yang mengandung alkali atau natrium klorida atau klorida. Instruksi penggunaan bersama dengan 5-fluorouracil Oxaliplatin harus diberikan sebelum fluoropyrimidin – contohnya 5-flurouracil. Setelah pemberian oxaliplatin, bilas jalur penginfusan kemudian berikan 5-fluorouracil. Untuk tambahan informasi pada obat kombinasi dengan oxaliplatin, lihat ringkasan pada SmPC. Jika terlihat endapan pada larutan rekonstitusi, larutan tersebut tidak boleh digunakan dan harus dimusnahkan sesuai dengan persyaratan tentang pembuangan limbah berbahaya (lihat di bawah ini). Rekonstitusi serbuk obat - Untuk membuat larutan rekonstitusi harus menggunakan water for injection atau larutan glukosa 5%

(50 mg/ml). - Untuk vial 50 mg: tambahkan 10 ml pelarut untuk mendapatkan larutan oxaliplatin dengan konsentrasi

5 mg/ml. - Untuk vial 100 mg: tambahkan 20 ml pelarut untuk mendapatkan larutan oxaliplatin dengan konsentrasi

5 mg/ml. Sebelum digunakan lakukan pemeriksaan secara visual. Hanya larutan yang bening dan tidak ada partikel yang dapat digunakan. Obat hanya untuk penggunaan tunggal saja. Larutan yang tidak terpakai harus segera dibuang. (lihat pada bagian “Pembuangan”).



19

Pengenceran sebelum penginfusan Ambil larutan konsentrat rekonstitusi yang dibutuhkan dari vial dan kemudian encerkan hingga 250 – 500 ml dengan larutan glukosa 5% untuk mendapatkan konsentrasi oxaliplatin tidak kurang 0.2 mg/ml – 0.7 mg/ml, dengan rentang konsentrasi tersebut sudah dibuktikan stabilitas fisika-kimianya. Pemberian secara infus IV Setelah dilarutkan dalam glukosa 5%, stabilitas kimia dan fisikanya ditunjukkan selama 24 jam pada suhu +2 °C - +8 °C. Infus yang sudah disiapkan harus segera digunakan. Jika tidak segera digunakan, waktu penyimpanan dan kondisi sebelum digunakan merupakan tanggung jawab penggunanya dan tidak boleh lebih dari 24 jam pada suhu 2°C – 8°C. Lakukan pemeriksaan secara visual sebelum digunakan. Hanya larutan yang bening dan tidak ada partikel yang dapat digunakan. Obat hanya untuk penggunaan tunggal saja. Larutan yang tidak terpakai harus segera dibuang. JANGAN PERNAH menggunakan larutan natrium klorida untuk rekonstitusi atau pengenceran. Kompatibilitas larutan infus oxaliplatin telah diuji secara representative, PVC-based, administrasi set. Penginfusan Pemberian oxaliplatin tidak memerlukan prehidrasi. Oxaliplatin diencerkan dalam 250 – 500 ml larutan glukosa 5% agar konsentrasi tidak kurang dari 0.2 mg/ml diinfuskan melalui pembuluh perifer atau pembuluh vena selama 2 – 6 jam. Ketika pemberian oxaliplatin dengan 5-fluorouracil, infus oxaliplatin harus didahului sebelum pemberian 5-fluorouracil. Pembuangan Sampah dan semua bahan dari produk obat yang sudah digunakan untuk rekonstitusi, pengenceran dan pemberian harus dimusnahkan sesuai dengan prosedur standar rumah sakit yang berlaku untuk agen sitotoksik dengan memperhatikan undang-undang yang berlaku saat ini terkait dengan pembuangan limbah berbahaya. Harus Dengan Resep Dokter Kemasan dan nomor registrasi Oxaliplatin medac 5 mg/ml 1 vial @ 50 mg Reg. No: DKI1030600180A1 Oxaliplatin medac 5 mg/ml 1 vial @ 100 mg Reg. No: DKI1030600180B1 Diproduksi oleh: Oncotec Pharma Produktion Gmbh Am Pharmapark 06861 Dessau-Roblau Germany Untuk Medac GmbH Theaterstrasse 6, D-22880 Wedel Germany Diimpor oleh: PT. Dipa Pharmalab Intersains Majalengka-Indonesia


pil (ID English) Oxaliplatin medac 5 mg/ml powder for solution for infusion, 50 mg, 100 mg (update 12/08/19)

Oxaliplatin medac Oxaliplatin NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Oxaliplatin medac 5 mg/ml powder for solution for infusion QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION One vial with powder for solution for infusion contains 50 mg, 100 mg oxaliplatin. One ml of reconstituted concentrate solution contains 5 mg oxaliplatin. 50 mg vial : Each vial contains 50 mg oxaliplatin for reconstitution in 10 ml of solvent. 100 mg vial : Each vial contains 100 mg oxaliplatin for reconstitution in 20 ml of solvent. PHARMACEUTICAL FORM Powder for solution for infusion White to off-white powder. CLINICAL PARTICULARS Therapeutic indications Oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (5-FU) and folinic acid (FA) is indicated for : . Adjuvant treatment of stage III (Duke’s C) colon cancer after complete resection of primary tumour . Treatment of metastatic colorectal cancer. Posology and method of administration Posology FOR ADULTS ONLY The recommended dose for oxaliplatin in adjuvant setting is 85 mg/m

2 intravenously repeated every two

weeks for 12 cycles (6 months). The recommended dose for oxaliplatin in treatment of metastatic colorectal cancer is 85 mg/m

2 intravenously

repeated every 2 weeks. Dosage given should be adjusted according to tolerability. Oxaliplatin should always be administered before fluoropyrimidines. Oxaliplatin is administered as a 2 – to 6-hour intravenous infusion in 250 to 500 ml of 5% glucose solution to give a concentration higher than 0.2 mg/ml. Oxaliplatin was mainly used in combination with continuous infusion 5-fluorouracil based regimens. For the two weekly treatment schedule 5-fluorouracil regimens combining bolus and continuous infusion were used. Special Populations - Renal impairment Oxaliplatin has not been studied in patients with severe renal impairment. In patients with moderate renal impairment, treatment may be initiated at the normally recommended dose. There is no need for dose adjustment in patients with mild renal dysfunction.



- Hepatic impairment No specific dose adjustment for patients with abnormal liver function tests was performed during clinical development. - Elderly patients No increase in severe toxicities was observed when oxaliplatin was used as a single agent or in combination with 5-fluorouracil in patients over the age of 65. In consequence no specific dose adaptation is required for elderly patients. Method of administration Oxaliplatin is administered by intravenous infusion. The administration of oxaliplatin does not require hyperhydration. Oxaliplatin diluted via a central venous line or peripheral vein in 250 to 500 ml of 5% glucose solution to give a concentration not less than 0.2 mg/ml must be infused over 2 to 6 hours. Oxaliplatin infusion should always precede that of 5-fluorouracil. In the event of extravasation, administration must be discontinued immediately. The preparation of injectable solution of cytotoxic agents must be carried out by trained specialist personnel with knowledge of medicinal products used, in condition that guarantee the integrity of medical product, the protection of the environment and in the particular the protection of the personnel handling the medicinal products, in accordance with the hospital policy. It requires a preparation area reserved for this purpose. It is forbidden to smoke, eat or drink in this area. Contraindications Oxaliplatin is contraindicated in patients who: - have a known history of hypersensitivity to the active substance or to any of the excipient(s) listed in section list of excipients

- are breast-feeding. - have myelosuppression prior to starting first course, as evidenced by baseline neutrophils < 2 x 10

9/l and/or

platelet count of < 100 x 109/l.

- have a peripheral sensitive neuropathy with functional impairment prior to first course. - have a severely impaired renal function (creatinine clearance less than 30 ml/min). Special warnings and special precautions for use

Oxaliplatin should only be used in specialized departments of oncology and should be administered under the supervision of an experienced oncologist.

Renal impairment Due to limited information on safety in patients with moderately impaired renal function, administration should only be considered after suitable appraisal of the benefit/risk for the patient. In this situation, renal function should be closely monitored and dose adjusted according to toxicity. Hypersensitivity reactions Special surveillance should be ensured for patients with a history of allergic reactions to other products containing platinum. In case of anaphylactic manifestations the infusion should be interrupted immediately and an appropriate symptomatic treatment started. Re-administration of oxaliplatin to such patients is contraindicated. Cross reactions, sometimes fatal, have been reported with all platinum compounds.

In case of oxaliplatin extravasation, the infusion must be stopped immediately and usual local symptomatic treatment initiated.



Neurological symptoms Neurological toxicity of oxaliplatin should be carefully monitored, especially if co-administered with other medicinal products with specific neurological toxicity. A neurological examination should be performed before each administration and periodically thereafter. For patients who develop acute laryngopharyngeal dysaesthesia (see section undesirable effects), during or within the hours following the 2-hour infusion, the next oxaliplatin infusion should be administered over 6 hours. Peripheral neuropathy If neurological symptoms (paraesthesia, dysaesthesia) occur, the following recommended oxaliplatin dosage adjustment should be based on the duration and severity of these symptoms: - If symptoms last longer than seven days and are troublesome, the subsequent oxaliplatin dose should be reduced from 85 to 65 mg/m

2 (metastatic setting) or 75 mg/m

2 (adjuvant setting).

- If paraesthesia without functional impairment persists until the next cycle, the subsequent oxaliplatin dose should be reduced from 85 to 65 mg/m

2 (metastatic setting) or 75 mg/m

2 (adjuvant setting).

- If paraesthesia with functional impairment persists until the next cycle, oxaliplatin should be discontinued. - If these symptoms improve following discontinuation of oxaliplatin therapy, resumption of therapy may be considered.

Patients should be informed of the possibility of persistent symptoms of peripheral sensory neuropathy after the end of the treatment. Localised moderate paresthesias or paresthesias that may interfere with functional activities can persist after up to 3 years following treatment cessation in the adjuvant setting. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS) Cases of Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS) have been reported in patients receiving oxaliplatin in combination chemotherapy. RPLS is a rare, reversible, rapidly evolving neurological condition, which can include seizure, hypertension, headache, confusion, blindness, and other visual and neurological disturbances (see undesirable effect). Diagnosis of RPLS is based upon confirmation by brain imaging, preferably MRI (Magnetic Resonance Imaging). Nausea, vomiting, diarrhoea and dehydration Gastrointestinal toxicity, which manifests as nausea and vomiting, warrants prophylactic and/or therapeutic anti-emetic therapy (see section undesirable effects). Dehydration, paralytic ileus, intestinal obstruction, hypokalemia, metabolic acidosis and renal impairment may be caused by severe diarrhoea/emesis particularly when combining oxaliplatin with 5-fluorouracil (5-FU). If haematological toxicity occurs (neutrophils < 1.5 x 10

9/l or platelets < 50 x 10

9/l), administration of the next

course of therapy should be postponed until haemotological values return to acceptable levels. A full blood count with white cell differential should be performed prior to start of therapy and before each subsequent course. Patients must be adequately informed of the risk of diarrhoea/emesis, mucositis/stomatitis and neutropenia after oxaliplatin and 5-fluorouracil administration so that they can urgently contact their treating physician for appropriate management. If mucositis/stomatitis occurs with or without neutropenia, the next treatment should be delayed until recovery from mucositis/stomatitis to grade 1 or less and/or until the neutrophil count is ≥ 1.5 x 10

9/l.

For oxaliplatin combined with 5-fluorouracil (with or without folinic acid (FA)), the usual dose adjustments for 5-fluorouracil associated toxicities should apply.



If grade 4 diarrhoea, grade 3-4 neutropenia (neutrophils < 1.0 x 109/l), grade 3-4 thrombocytopenia (platelets

< 50 x 109/l) occur, the dose of oxaliplatin should be reduced from 85 to 65 mg/m

2 (metastatic setting) or 75

mg/m2 (adjuvant setting), in addition to any 5-fluorouracil (5-FU) dose reductions required.

In the case of unexplained respiratory symptoms such as non-productive cough, dyspnoea, crackles or radiological pulmonary infiltrates, oxaliplatin should be discontinued until further pulmonary investigations exclude an interstitial lung disease (see section undesirable effects). Hepatic In case of abnormal liver function test results or portal hypertension which does not obviously result from liver metastases, very rare cases of drug-induced hepatic vascular disorders should be considered. Interaction with other medicinal products and other forms of interaction In patients who have received a single dose of 85 mg/m

2 of oxaliplatin, immediately before administration of

5-fluorouracil (5-FU), no change in the level of exposure to 5-fluorouracil (5-FU) has been observed. In vitro, no significant displacement of oxaliplatin binding to plasma proteins has been observed with the following agents: erythromycin, salicylates, granisetron, paclitaxel, and sodium valproate. Fertility, pregnancy and lactation Pregnancy To date there is no available information on safety of use in pregnant women. In animal studies, reproductive toxicity was observed. Consequently, oxaliplatin is not recommended during pregnancy and in women of childbearing potential not using contraceptive measures. The use of oxaliplatin should only be considered after suitably apprising the patient of the risk to the foetus and with the patient’s consent. Appropriate contraceptive measures must be taken during and after cessation of therapy during 4 months for women and 6 months for men. Breast-Feeding Excretion in breast milk has not been studied. Breast-feeding is contra-indicated during oxaliplatin therapy. Fertility Genotoxic effects were observed with oxaliplatin in the preclinical studies. Therefore male patients treated with oxaliplatin are advised not to father a child during and up to 6 months after treatment and to seek advice on conservation of sperm prior to treatment because oxaliplatin may have an anti-fertility effect which could be irreversible. Women should not become pregnant during treatment with oxaliplatin and should use an effective method of contraception. Oxaliplatin may have an anti-fertility effect. Effects on ability to drive and use machines No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed. However, oxaliplatin treatment resulting in an increased risk of dizziness, nausea and vomiting, and other neurologic symptoms that affect gait and balance may lead to minor or moderate influence on the ability to drive and use machines. Vision abnormalities, in particular transient vision loss (reversible following therapy discontinuation), may affect patients´ ability to drive and use machines. Therefore, patients should be warned of the potential effect of these events on the ability to drive or use machines.



Undesirable effects The most frequent adverse events of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil/folinic acid (5-FU/FA) were gastrointestinal (diarrhoea, nausea, vomiting and mucositis), haematological (neutropenia, thrombocytopenia) and neurological (acute and dose cumulative peripheral sensory neurophathy). Overall, these adverse events were more frequent and severe with oxaliplatin and 5-FU/FA combination than with 5-FU/FA alone. The frequencies reported in the table below are derived from clinical trials in the metastatic and adjuvant settings (having included 416 and 1108 patients respectively in the oxaliplatin + 5-FU/FA treatment arms) and from post marketing experience. Frequencies in this table are defined using the following convention: very common (≥ 1/10) common (≥ 1/100, < 1/10), uncommon (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), very rare (< 1/10000), not known (cannot be estimated from the available data). Further details are given after the table.

MedDRA Organ system classes

Very common Common Uncommon Rare

Investigations

- Hepatic enzyme increase - Blood alkaline phosphatise increase - Blood bilirubin increase - Blood lactate dehydrogenase increase - Weight increase (adjuvant setting)

- Blood creatinine increase - Weight decrease (metastatic setting)

Blood and lymphatic system disorders*

- Anaemia - Neutropenia - Thrombocytopenia - Leukopenia - Lymphopenia

-Febrile neutropenia

-Immunoallergic thrombocytopenia - Haemolytic anaemia

Nervous system disorders*

- Peripheral sensory neuropathy - Sensory disturbance - Dysgeusia - Headache

- Dizziness - Motor neuritis - Meningism

- Dysarthria - Reversible Posterior Leukoencephalopathy syndrome (RPLS) (see section special warnings and precautions for use)

Eye disorders - Conjunctivitis -Visual disturbance

-Visual acuity reduced transiently - Visual field disturbances - Optic neuritis - Transient vision loss, reversible following therapy discontinuation

Ear and labyrinth - Ototoxicity - Deafness



disorders

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

- Dyspnoea - Cough - Epistaxis

- Hiccups - Pulmonary embolism

- Interstitial lung disease, sometimes fatal - Pulmonary fibrosis**

Gastrointestinal disorders*

- Nausea - Diarrhoea - Vomiting - Stomatitis/ Mucositis - Abdominal pain - Constipation

- Dyspepsia - Gastroesophageal reflux - Gastrointestinal haemorrhage - Rectal haemorrhage

- Ileus - Intestinal obstruction

- Colitis including clostridium difficile diarrhoea - Pancreatitis

Renal and urinary disorders

- Haematuria - Dysuria - Micturition frequency abnormal

Skin and subcutaneous tissue disorders

- Skin disorder - Alopecia

- Skin exfoliation (i.e. Hand & Foot syndrome) -Rash erythematous - Rash - Hyperhidrosis - Nail disorder

Musculoskeletal and connective tissue disorders

- Back pain - Arthralgia - Bone pain

Metabolism and nutrition disorders

- Anorexia - Hyperglycaemia - Hypokalaemia - Hypernatraemia

- Dehydration - Metabolic acidosis

Infections and infestations*

- Infection - Rhinitis - Upper respiratory tract infection - Neutropenic sepsis

Vascular disorders

- Haemorrhage - Flushing - Deep vein thrombosis - Hypertension

General disorders and administration site conditions

- Fatigue - Fever++ - Asthenia - Pain - Injection site reaction+++

Immune system disorders*

- Allergy / allergic reaction+

Psychiatric disorders

- Depression - Insomnia

- Nervousness

Injury, poisoning and procedural complications

- Fall

* See detailed section below.



** See section Special warnings and precautions for use . + Very common: frequent allergy/allergic reactions, occurring mainly during perfusion, sometimes fatal

(frequent allergic reactions such as skin rash, in particularly urticaria, conjunctivitis, rhinitis). Common anaphylactic reactions, including bronchospasm, angioeodema, low blood pressure and anaphylactic shock. Delayed hypersensitivity has also been reported with oxaliplatin hours or even days after the infusion.

++ Very common fever, rigors (tremors), either from infection (with or without febrile neutropenia) or possibly from immunological mechanism.

+++ Injection site reactions including local pain, redness, swelling and thrombosis have been reported. Extravasation may also result in local pain and inflammation which may be severe and lead to complications including necrosis, especially when oxaliplatin is infused through a peripheral vein (see section special warnings and precautions for use).

Blood and lymphatic system disorders Incidence by patient (%), by grade

Oxaliplatin and 5-FU/FA 85 mg/m

2

every 2 weeks


All grades

Gr 3 Gr 4 All grades Gr 3 Gr 4

Anemia 82.2 3 < 1 75.6 0.7 0.1

Neutropenia 71.4 28 14 78.9 28.8 12.3

Thrombocytopenia 71.6 4 < 1 77.4 1.5 0.2

Febrile neutropenia 5.0 3.6 1.4 0.7 0.7 0.0

Neutropenic sepsis 1.1 0.7 0.4 1.1 0.6 0.4

Postmarketing experience with frequency unknown Haemolytic uremic syndrome, autoimmune pancytopenia. Immune system disorders Incidence of allergic reactions by patient (%), by grade


2

every 2 weeks


All grades


Allergic reactions / Allergy 9.1 1 < 1 10.3 2.3 0.6

Nervous system disorders The dose limiting toxicity of oxaliplatin is neurological. It involves a sensory peripheral neuropathy characterised by dysaesthesia and/or paraesthesia of the extremities with or without cramps, often triggered by the cold. These symptoms occur in up to 95 % of patients treated. The duration of these symptoms, which usually regress between courses of treatment, increases with the number of treatment cycles. The onset of pain and/or a functional disorder are indications, depending on the duration of the symptoms, for dose adjustment, or even treatment discontinuation (see section special warnings and precautions for use). This functional disorder includes difficulties in executing delicate movements and is a possible consequence of sensory impairment. The risk of occurrence of persistent symptoms for a cumulative dose of 850 mg/m

2

(10 cycles) is approximately 10 % and 20 % for a cumulative dose of 1020 mg/m2 (12 cycles).

In the majority of the cases, the neurological signs and symptoms improve or totally recover when treatment is discontinued. In the adjuvant setting of colon cancer, 6 months after treatment cessation, 87 % of patients had no or mild symptoms. After up to 3 years of follow up, about 3 % of patients presented either with persisting localised paresthesias of moderate intensity (2.3 %) or with paresthesias that may interfere with functional activities (0.5 %). Acute neurosensory manifestations have been reported. They start within hours of administration and often occur on exposure to cold. They usually present as transient paresthesia, dysesthesia and hypoesthesia. An acute syndrome of pharyngolaryngeal dysesthesia occurs in 1 % - 2 % of patients and is characterised by



subjective sensations of dysphagia or dyspnoea/feeling of suffocation, without any objective evidence of respiratory distress (no cyanosis or hypoxia) or of laryngospasm or bronchospasm (no stridor or wheezing). Although antihistamines and bronchodilators have been administered in such cases, the symptoms are rapidly reversible even in the absence of treatment. Prolongation of the infusion helps to reduce the incidence of this syndrome (see section special warnings and precautions for use). Occasionally other symptoms that have been observed include jaw spasm/muscle spasms/muscle contractions-involuntary/muscle twitching/myoclonus, coordination abnormal/gait abnormal/ataxia/balance disorders, throat or chest tightness/pressure/discomfort/pain. In addition, cranial nerve dysfunctions may be associated, or also occur as an isolated event such as ptosis, diplopia, aphonia/dysphonia/hoarseness, sometimes described as vocal cord paralysis, abnormal tongue sensation or dysarthria, sometimes described as aphasia, trigeminal neuralgia/facial pain/eye pain, decrease in visual acuity, visual field disorders. Other neurological symptoms such as dysarthria, loss of deep tendon reflex and Lhermitte's sign were reported during treatment with oxaliplatin. Isolated cases of optic neuritis have been reported. Postmarketing experience with frequency unknown Convulsion Cardiac disorders Post-marketing experience with frequency not known. Acute coronary syndrome, including myocardial infarction and coronary arteriospasm and angina pectoris in patients treated with oxaliplatin in combination with 5-FU and bevacizumab. Gastrointestinal disorders Incidence by patient (%), by grade


2

every 2 weeks


All grades


Nausea 69.9 8 < 1 73.7 4.8 0.3

Diarrhoea 60.8 9 2 56.3 8.3 2.5

Vomiting 49.0 6 1 47.2 5.3 0.5

Mucositis / Stomatitis 39.9 4 < 1 42.1 2.8 0.1

Prophylaxis and/or treatment with potent antiemetic agents is indicated. Dehydration, paralytic ileus, intestinal obstruction, hypokalemia, metabolic acidosis and renal impairment may be caused by severe diarrhoea/emesis particularly when combining oxaliplatin with 5-fluorouracil (5-FU) (see section special warnings and precautions for use). Postmarketing experience with frequency unknown. Oesophagitis.

Hepato-biliary disorders Very rare (<1/10,000): Liver sinusoidal obstruction syndrome, also known as veno-occlusive disease of liver, or pathological manifestations related to such liver disorder, including peliosis hepatis, nodular regenerative hyperplasia, perisinusoidal fibrosis. Clinical manifestations may be portal hypertension and/or increased transaminases. Skin and subcutaneous tissue disorders Postmarketing experience with frequency unknown Hypersensitivity vasculitis



Renal and urinary disorders Very rare (<1/10,000) Acute tubular necrosis, acute interstitial nephritis and acute renal failure. Reporting of suspected adverse reactions Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting system. Overdose There is no known antidote to oxaliplatin. In cases of overdose, exacerbation of adverse events can be expected. Monitoring of haematological parameters should be initiated and symptomatic treatment given. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES Pharmacodynamic properties Pharmacotherapeutic group: Platinum compounds, ATC code: L01XA 03 Oxaliplatin is an antineoplastic drug belonging to a new class of platinum-based compounds in which the platinum atom is complexed with 1,2-diaminocyclohexane (“DACH”) and an oxalate group. Oxaliplatin is a single enantiomer, the Cis-[oxalato(trans-l-1,2- DACH)platinum]. Oxaliplatin exhibits a wide spectrum of both in vitro cytotoxicity and in vivo antitumour activity in a variety of tumour model systems including human colorectal cancer models. Oxaliplatin also demonstrates in vitro and in vivo activity in various cisplatin resistant models. A synergistic cytotoxic action has been observed in combination with 5-fluorouracil both in vitro and in vivo. Studies on the mechanism of action of oxaliplatin, although not completely elucidated, show that the aqua-derivatives resulting from the biotransformation of oxaliplatin, interact with DNA to form both inter and intra-strand cross-links, resulting in the disruption of DNA synthesis leading to cytotoxic and antitumour effects. PHARMACEUTICAL PARTICULARS List of excipients Lactose monohydrate. Incompatibilities The diluted medicinal product should not be mixed with other medications in the same infusion bag or infusion line. Under instructions for use described in section special precautions for disposal and other handling, oxaliplatin can be co-administered with folinic acid via a Y-line. - DO NOT mix with alkaline drugs or solutions, in particular 5-fluorouracil, folinic acid preparations containing

trometamol as an excipient and trometamol salts of other drugs. Alkaline drugs or solutions will adversely affect the stability of oxaliplatin (see section Special precautions for disposal and other handling).

- DO NOT dilute oxaliplatin with saline or other solutions containing chloride ions (including calcium, potassium or sodium chlorides).

- DO NOT mix with other drugs in the same infusion bag or infusion line (see section special precautions for storage for instructions concerning simultaneous administration with folinic acid).

- DO NOT use injection equipment containing aluminium. Shelf life Medicinal product as packaged for sale: 4 years Reconstituted concentrate solution in the original vial:



The reconstituted concentrate solution should be diluted immediately. Solution for infusion after dilution: After dilution of the reconstituted solution in 5 % glucose solution, chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 2°C to 8°C. From a microbiological point of view, the solution for infusion should be used immediately. If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C to 8°C. Special precautions for storage Store below 25

0C, protected from light.

For storage conditions after reconstitution and dilution of the medicinal product, see section shelf life. Nature and contents of container Type I glass vials with stoppers of chlorobutyl elastomer. Supplied in packs of 1 vial containing oxaliplatin 50 mg or 100 mg. Special precautions for disposal and other handling As with other potentially toxic compounds caution should be exercised when handling and preparing oxaliplatin solutions. Instructions for Handling The handling of this cytotoxic agent by nursing or medical personnel requires every precaution to guarantee the protection of the handler and his surroundings. The preparation of injectable solutions of cytotoxic agents must be carried out by trained specialist personnel with knowledge of the medicines used, in conditions that guarantee the protection of the environment and in particular the protection of the personnel handling the medicines in accordance with the hospital policy. It requires a preparation area reserved for this purpose. It is forbidden to smoke, eat or drink in this area. Personnel must be provided with appropriate handling materials, notably long sleeved gowns, protection masks, caps, protective goggles, sterile single-use gloves, protective covers for the work area, containers and collection bags for waste. Excreta and vomit must be handled with care. Pregnant women must be warned to avoid handling cytotoxic agents. Any broken container must be treated with the same precautions and considered as contaminated waste. Contaminated waste should be incinerated in suitably labelled rigid containers. See below section “Disposal”. If oxaliplatin powder, reconstituted solution or infusion solution should come into contact with skin, wash immediately and thoroughly with water. If oxaliplatin powder, reconstituted solution or infusion solution should come into contact with mucous membranes, wash immediately and thoroughly with water. Special precautions for administration - DO NOT use injection material containing aluminium.



- DO NOT administer undiluted. - Only glucose 5% infusion solution (50 mg/ml) is to be used as a diluent. - DO NOT reconstitute or dilute for infusion with sodium chloride or chloride containing solutions. - DO NOT administer extravascularly. - DO NOT mix with any other medication in the same infusion bag or administer simultaneously by the

same infusion line. - DO NOT mix with alkaline drugs or solutions, in particular 5-fluorouracil, folinic acid preparations

containing trometamol as an excipient and trometamol salts of other drugs. Alkaline drugs or solutions will adversely affect the stability of oxaliplatin.

Instruction for use with folinic acid (as calcium folinate or disodium folinate) Oxaliplatin 85mg/m² IV infusion in 250 to 500 ml of 5% glucose solution (50 mg/ml) is given at the same time as folinic acid IV infusion in 5% glucose solution, over 2 to 6 hours, using a Y-line placed immediately before the site of infusion. These two drugs should not be combined in the same infusion bag. Folinic acid must not contain trometamol as an excipient and must only be diluted using isotonic 5% glucose solution, never in alkaline solutions or sodium chloride or chloride containing solutions. Instruction for use with 5-fluorouracil Oxaliplatin should always be administered before fluoropyrimidines – i.e. 5-fluorouracil. After oxaliplatin administration, flush the line and then administer 5-fluorouracil. For additional information on drugs combined with oxaliplatin, see the corresponding manufacturer's summary of product characteristics. Any reconstituted solution that shows evidence of precipitation should not be used and should be destroyed with due regard to legal requirements for disposal of hazardous waste (see below). Reconstitution of the powder - Water for injections or 5 % glucose solution (50 mg/ml) should be used to reconstitute the solution. - For a vial of 50 mg: add 10 ml of solvent to obtain a concentration of 5 mg oxaliplatin/ml. - For a vial of 100 mg: add 20 ml of solvent to obtain a concentration of 5 mg oxaliplatin/ml. Inspect visually prior to use. Only clear solutions without particles should be used. The medicinal product is for single use only. Any unused solution should be discarded (see below “Disposal”). Dilution before infusion Withdraw the required amount of reconstituted concentrate solution from the vial(s) and then dilute with 250 ml to 500 ml of a 5 % glucose solution to give an oxaliplatin concentration between not less than 0.2 mg/ml and 0.7 mg/ml, concentration range for which the physico-chemical stability of oxaliplatin has been demonstrated. Administer by IV infusion. After dilution in 5% glucose, chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at +2°C to +8°C. From a microbiological point of view, this infusion preparation should be used immediately. If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C to 8°C. Inspect visually prior to use. Only clear solutions without particles should be used. The medicinal product is for single use only. Any unused solution should be discarded. NEVER use sodium chloride solution for either reconstitution or dilution. The compatibility of Oxaliplatin solution for infusion has been tested with representative, PVC-based, administration sets.



Infusion The administration of oxaliplatin does not require prehydration. Oxaliplatin diluted in 250 to 500 ml of a 5% glucose solution to give a concentration not less than 0.2 mg/ml must be infused either by peripheral vein or central venous line over 2 to 6 hours. When oxaliplatin is administered with 5-fluorouracil, the oxaliplatin infusion must precede the administration of 5-fluorouracil. Disposal Remnants of the medicinal product as well as all materials that have been used for reconstitution, for dilution and administration must be destroyed according to hospital standard procedures applicable to cytotoxic agents with due regard to current laws related to the disposal of hazardous waste. Harus Dengan Resep Dokter Packaging and registration number Oxaliplatin medac 5 mg/ml 1 vial @ 50 mg Reg. No. : DKI1030600180A1 Oxaliplatin medac 5 mg/ml 1 vial @ 100 mg Reg. No. : DKI1030600180B1 Manufactured by : Oncotec Pharma Produktion GmbH Am Pharmapark 06861 Dessau-Roblau Germany For Medac GmbH Theaterstrasse 6, D-22880 Wedel Germany Imported by : PT. Dipa Pharmalab Intersains Majalengka-Indonesia


DKI1030600180B1 - E-Katalog LKPP

Documents