- 1. Endotelio vascular
- Ocupa un rea equivalente a 6 canchas de tenis (adulto 70
Kg.)
- Masa celular compuesta por 1 trilln de celulas
endoteliales
Su importancia noesta condicionada por factores cuantitativos sino
cualitativos
2. Funciones del endotelio vascular Permeabilidad Migracinclulas
mononucleares y PMN Superficie antitrombticaprofibrinoltica Adhesin
clulas mononucleares yPMN Control crecimiento ymigracin CML
Inhibicin de laagregacin plaquetaria Controlvasomotor Producciny
liberacinde sustancias vasoactivas Transduccin defuerzas mecnicas
3. Surgimiento del trminodisfuncin endotelial Comienzos de los
70Finales de los 70 Aceleracin del proceso aterosclertico por
remocin de la capa endotelialEndotelio morfolgicamente intacto en
zonas de lesiones Disf un cin Endotelial Primer cambio fenotpico
sistmico del endotelio vascular sometido a factoresde riesgo
aterotrombticos . ? 4. Que se define por disfuncin endotelial ?
Disfuncin Endotelial:Primercambio fenotpico de la
vasculaturaexpuesta a factores de riesgo aterotrombticos( )
SentidoEstrecho (*)Marcada disminucin en
lasntesis/biodisponibilidad deNO. SentidoAmplio
Seadicionaunestadodeactivacindel endotelio 5. Factores de riesgo y
consecuencias de la disfuncin endotelialFactores de riesgo
tradicional Disfuncin endotelial Lesin y
remodeladoInflamacinVasoconstriccinTrombosisvascular 6.
- Bases moleculares y mecanismos involucrados
- en el origen de la disfuncin endotelial.
7. Disfuncin endotelialy Biologa vascular.Un vnculo
indisoluble
- Papel paracrino y endocrino del endotelio(ECA,PGI, NO,
endotelinasetc)
- Anormalidades vasomotoras(vasoespasmo coronario por angiografa,
vasoconstriccinparadjica a ACh ( * )
- Inflamacin, aterosclerosis( Intensa acumulacin de
clulasmononucleares en sitios de lesin, VCAM-1 como molcula
prototipocontraligando VL-4)
- Oxidacin y regulacin vascular ( Oxidacin de LDL,produccin
deEROs asociada con respuestas inflamatorias en los vasos ,
Inactivacindel NO por ROS,estatus redox intracelular y activacin de
NFkB.Papel protagnico de mecanismos basados en cambios redox).
- Fisiologa y Biologa molecular y celularde AngiotensinaII ;(
SAVE y SOLVD (IECA); Ang II inductor de estrsoxidativo ymarcada
actividad proinflamatoria).
8. Estrs oxidativo. Un denominador comn Estrs oxidativo
hipertensindislipidemiadiabeteshbito de fumarEROs NO . ONOO -
Endotelio disfuncionalO 2 - H 2 O 2 . OH 9. Fuentes de EROs en la
vasculatura p47 p40 p22 p67 Rac NOX-4 NADPH oxidasa O 2 - O 2
- Fuerza de distensin parietal
gp91 phox Citoesqueleto. anti-gp91 phoxanti-tubulina 10.
Interaccin de EROs con sistemas de sealizaciny consecuenciasen la
vasculatura EROs Tirosina cinasas Tirosina fosfatasas xido ntrico
+++-+-ControlExpresinCrecimiento celular/apoptosisControl
vasomotorgenes pro-vasomotorPermeabilidadinflamatorios Vascular
Ca2++ intracelularFactoresTrasncripcin NFkB, AP-1, STAT MAPCinasas
JNK, p38MAPK ERK1/2 11. Oxido ntrico (NO. ): Un mediador clave en
la funcionalidad vascular -Nitrosilacin ODC -Ciclina/cinasa
dependiente de ciclina Regulacin NFkB -Nitrosilacin de IKK
-Resntesis de IkB -Inhibicin caspasas 3 y 9
-desestabilizacinARNmMKP-3 (impide degradacin Bcl-2) - GMPc -Ca+2
-P-selectina -Conformacin GPIIa/IIIb -expresion PAI-1 -TF
Anti-inflamatoria Anti-apoptosis Pro-fibrinoltica Anti-plaquetaria
Proliferacin ymigracin CML NO . 12. Algunas caractersticas y
estructura de dominios de la NOS III -Miristilacin (glicina 2)
-Palmitilacin(cistena 15 y 26) COOH NH2 Acilacin Arg Zn BH4 Hemo
CaM FMN FAD NADPH OxigenasaReductasa Flujo de electrones - Serina
1177 (Akt , regulacin positiva) -Treonina 495 (PKC, regulacin
negativa) -Serina 114, (ERK1/2 ?) -Serina 633 (PKA, PKG,
accesibilidad CaM .
- Enzima responsable de la formacin de NO en el endotelio
vascular
- Regin promotora con secuencias de unin a diversos FT.
- Muy compleja regulacin post-transcripcional
- Formacin de complejo multimolecular( NOS osoma)
13. La caveola el compartimento celular perfecto. VEGF Ca +2
Cav-1 protena G NOS III caveola citoesqueleto Fuerzas de friccin
tangencial Membranaplasmtica CAT-1 Acetilcolina, Bradikinina
Serotonina Sistema de reciclaje citrulina/arginina 14. Visin
panormica de la activacin de NOS III ? PI3K PLC- AC PKC CaM Akt
CaMK PKA oxigenasa CaM reductasa G2C15C26NOS III CHIP Hsp90 Hsp70
NOSTRIN NOSIP NOS III Hsp90 porin Din L-arginina NO . i s
PtdIns(4,5)P2 InsP3 DAG Ca2+ ATP AMPc S1177 S635 S617 T497 Cav-1
LAI CaM S116 ? VEGF-R Estrgeno-R Esfingosina-1-P Bradicinina Fuerza
de friccintangencial citoesqueleto Cav-1 GC Signaloma NOSosoma
inactiva activa 15. Disminucin en la biodisponibilidad de
NO.Principales mecanismos Cambios en la expresin /estructura
Disminucinen lasntesis/actividad Cambios en la
biodisponibilidad
- Desestabilizacin del ARNm
- Interaccin del NO .con O 2 -
- Disponibilidad de sustrato//cofactores
16. Interaccin de NO. con EROs NO . O 2 - ONOO - 6.7 x 10 9M
-1s-1CuZn SOD Mn SOD ecSOD NOS III 2 x10 9 M -1s-1 Desacoplamiento
de NOS IIINADPH oxidasas H 2 O 2 17. Inhibidores endgenos:Origen y
relevancia fisiolgica de argininas metiladas
- -Dimetilarginina asimtrica (ADMA)(JBC 245, 1970)
- ADMA, inhibidor competitivo de NOS III,antagoniza
vasodilatacin dependiente de endotelio (Lancet 339; 1992) Protenas
Protenas portando ADMA y monometilarginina (NMA) hidrlisis ADMA
yNMA libres Dimetilarginina dimetilaminohidrolasa II (DDAH)
Citrulina + metilaminas Excrecin renal 18. Baja disponibilidad de
sustrato La paradoja de la L-arginina . Aparente discrepanciaentre
las diferencias reportadas para la concentracin intracelular de
L-arginina (1-2 mM) y laKmde la NOS III (2.9M) Tericamente: NO se
puede incrementar la sntesis de NO porL-arginina exgena
Experimentalmente: SI se puede incrementar la sntesis de NO
L-arginina exgena CAT-1 19. BH4. La clave en elcontrol de la
divergencia funcional de la NOS III:NO. O 2 - BH4 Estabilizacin
uninL-arginina Transferencia de e -desdedominio reductasa
Mantenimiento formaredox activa grupoHemo Formacin dehomodmero
estable BH4 BH4 exgena
L-arginina NO . O 2 - ONOO - NOS III _ + OxidacinBH4
Desacoplamiento NOS III 20. Disminucin de la trascripcin/
Desestabilizacin ARNm NOS III ARNm NOS III 3 UTR 3 UTR ARNm NOS III
DegradacinProtena NOS III PIDE PIDE :P rotenaI nductora deD
isfuncionalidadE ndotelial(50 -60 kDa)
- Disminucin actividad transcripcional(Evento raro)
- Disminucint 1/2ARNm(El mecanismo comn)
Protena NOS III ? 21. Polimorfismo en el gen NOS
III.PolimorfismoConsecuencia 1.- Exn 7.. G984 ->TGlu298 ->
Aspsusceptibilidaddegradacin 2.-Regin 5 flanquenate . T786->C
sntesis NO 3.- Intrn 4.. 4-5 repeticiones en tandem de27
bpsntesisNO Asociacin con espasmos coronarios, IM, hipertensin 22.
Factores de Riesgo de Disfuncin Endotelial. 23. Factores de Riesgo
de Disfuncin Endotelial. Contribucin etiopatognica dislipidemia
Infeccin/ inflamacin Dficitestrognico Hiperglicemia Tabaquismo HTA
Hiper- homocisteinemia DE 24. Hiperhomocisteinemia Homocistena es
un aminocido sulfurado que se forma durante el metabolismo de
metionina. El aumento de homocistena plasmtica se observa
frecuentemente en ancianos, individuos con dficit de cido flico,
cianocobalamina (vitamina B12) o piridoxal fosfato (vitamina B6), y
en varias anormalidades enzimticas. 25. En los ltimos aos se ha
establecido que elevaciones de homocistena plasmtica producen un
importante aumento del riesgo cardiovascular 26. Hipermocisteinemia
y DE HOMOCISTEINA NO . NFkB niveles de Cav-1 expresion ecSOD VCAM
Factor Tisular Auto oxidacinO 2 - 27. Dislipidemia y DE LOX-1 oxLDL
NADPHoxidasa O 2 _ NO . NFkB
NOS III oxLDL SR-B1 src PI3K NOS III Akt HDL Treo 497P NOS III
desacoplada 28. Infeccin/inflamacin y DE Infeccin /inflamacin
Enfermedad cardiovascular Disfuncin endotelial C.pneumoniae H.
pylori Enfermedad periodontal TNF- PCR estabilidad ARNmNOS III
biodisponibilidad NO . Disfuncin endotelial 29. Dficit estrognico y
DE EstrgenoAteroproteccin- Complejo de accin rpidaReceptor -NOS III
-Control de EROs G i NOS III Akt MAPK P + ER- E 2 Ca2++ + Hsp 90 +
expresinNADPH oxidasa expresin deMn SOD yecSODNO . EROs 30.
Hiperglicemia y DE Hiperglicemia PKCPAGsviaaldosa reductasa
viahexosamina
- expresin y actividad NADPH oxidasa
EROs NO . 31. Tabaquismo y DE Tabaquismo (humo de cigarrillos)
actividad MnSOD expresin ET-1 niveles prostaciclina produccin EROS
actividad NOS III Endotelio Disfuncional 32. Hipertensin y DE
Hipertensin
Activacin sistema renina-angiotensina BiodisponibilidadNO .
Incremento de EROs
EROs NO . 33. Tabla 1. Condiciones asociadas a disfuncin
endotelial e intervenciones que han demostradomejorar la funcin
endotelial (modificado por referencia 9) Condiciones asociadas a
disfuncin endotelial Intervenciones que mejoran la funcin
endotelial Edad avanzadaAntioxidantes Historia familiar de
enfermedad cardiovascular Antagonistas del calcio Sexo masculino
Disminucin del colesterol Alimentacin de alto contenido graso
Disminucin de la homocistena Colesterol elevado Embarazo fisiolgico
Diabetes mellitus Ejercicio fsico Hipertensin arterial Estrgenos
Homocistena elevada Inhibidores de enzima convertidora de
angiotensina Obesidad L-arginina Tabaquismo Suspensin del hbito de
fumar Deficiencia de estrgenos. 34. NO SE DUERMAN AMIGOS ! !! 35.
DIAGNSTICO DE DISFUNCIN ENDOTELIAL 36. La disfuncin endotelial
puede ser evaluada clnicamente a travs de mediciones de
vasodilatacin dependiente de endotelio, y tambin por marcadores
plasmticos como endotelina 1, factor von Willebrand, trombomodulina
y molculas de adhesin de monocitos 37. Hasta ahora la evaluacin ms
eficaz de la funcin endotelial se logra a travs de la respuesta
vasodilatadora a un estmulo farmacolgico o mecnico. 38. Hasta ahora
la evaluacin ms eficaz de la funcin endotelial se logra a travs de
la respuesta vasodilatadora a un estmulo farmacolgico o mecnico.
39. Entre los factores identificados como estimuladores de la
funcin del endotelio se encuentran acetilcolina, sustancia P,
serotonina, bradicinina y trombina, que actan en relacin a
receptores de membrana adosados a sistemas de transduccin de
protenas G. Tambin el roce provocado por un aumento del flujo
sanguneo constituye un estmulo mecnico de la vasodilatacin a travs
de liberacin de xido ntrico 40. El cambio en el dimetro del vaso se
usa como un ndice de funcin en vasos de conductancia, mientras que
cambios en el flujo se utilizan como ndice en vasos de resistencia.
Las mediciones clnicas ms comnmente utilizadas incluyen:1.
Coronariografa 2. Pletismografa venosa del brazo. 3. Ultrasonografa
de arteria braquial. 41.
- 1. Coronariografa : para medir cambios cuantitativos en el
dimetro de las arterias coronarias en respuesta a dosis variables
de acetilcolina .
42.
- 2. Pletismografa venosa del brazo : para evaluar aumento del
flujo sanguneo despus de varias concentraciones de
acetilcolina.
43.
- 3. Ultrasonografa de arteria braquial : Se utiliza un mtodo no
invasivo de evaluacin por medio de ultrasonografa de alta
resolucion.
- El examen se realiza en ayunas, evitando ingesta de comidas
grasas en la noche anterior y fumar en las horas previas al
examen..
44.
- Las mediciones se realizan en una habitacin con temperatura
controlada a 22C, con el sujeto en reposo, entre las 8:00 y las
10:00 AM.
- El brazo no dominante del sujeto permanece extendido e
inmovilizado para permitir acceso a la arteria braquial con el
transductor.
45.
- Las mediciones del dimetro arterial se obtienen a partir del
anlisis del registro digital de la imagen.
- Durante cada etapa del procedimiento se registra el pulso y
presin arterial del sujeto.
46. TRATAMIENTO 47. Rojas y cols, Curr. Vasc. Pharmacol., 2006
EROS y disfuncionalidad endotelial 48. Biodisponibilidad de NO y
mantenimiento de lahomeostasis vascular
- Factores causales Intervencin teraputica
- Inhibidores endgenosAdministracin de L-Arg y BH4
- Niveles de L-Arg y BH4 Antioxidantes
- Eliminacin de NO Estatinas
- Expresin de NOS III Frmacos cardiovasculares
- BiodisponibilidadBiodisponibilidad
- Enfermedades vascularesRecuperacinvascular
49. Estrategias teraputicas. Una aproximacin multifactorial
Antagonistas Receptor AT 2 InhibidoresECA Estatinas Mimticos SOD
Ejerciciofsico Antioxidantes NO . /O 2 - 50. Antioxidantes Aumento
de la vasorelajacin dependiente de endotelioAntioxidantes
estructuralmente no relacionados Vitamina C Probucol SOD glutatin
51. Estatinas: Mucho mas que inhibidores de laHMG-CoA reductasa NOS
III diferenciacinCE circulantes actv. enz Tioredoxina NADPHoxidasa
Receptor ET-1 CML (ET A ) preproET-1 ARNm GTPCiclohidrolasa I ARNm
Akt ESTATINAS 52. Inhibidores de ECA y biodisponibilidad del NO. La
efectividad de un mecanismo dual.Inhibicin ECA Angiotensina II
Bradicininasntesis de NO sntesis de O 2 - biodisponibilidad NO .
53. Antagonistas del receptorAT 1 AT 1 AT 2 Ang II
- Modulador del crecimiento
Endotelio disfuncional Endotelio funcional 54. Mimticos de
SOD.Una opcin emergente Aumento de la biodisponibilidad de NOin
vivoein vitro Complejos macrocclicos de Mn (II) SOD antigenicidad
protelisisinestabilidad 55. Ejercicio fsico regular.Akt ivemos
nuestra NOS III Ejercicio fsico regularflujo sanguneo Akt
fosforliacin NOS III(Ser 1177) NO .NO . NO . Fuerza de friccin
tangencial clula endotelial expresin SODec; CuZn SOD CML 56.
Conclusiones
- Disfuncin endotelial: -Primer cambio fenotpico sistmico del
endoteliovascular sometido a factoresde riesgo
- Entidad compleja: -Alta variabilidad de factores
etiopatognicos
- Principal caracterstica: -Incremento de estrs oxidativo y la
consecuentedisminucin de labiodisponibilidad de NO .
- Biodisponibilidad NO: - InactivacindeNO, disminucin en la
actividadNOS III, cambios en la expresin y estructura.
- Reversibilidad:- Alta potencialidad de intervencin
teraputica
- Valor pronstico: -Barmetro de riesgo
cardiovascular.Elementopredictor independiente de eventos
cardio-y
57. Eso es todo amigo ! ! ! ! !!. GRACIAS!! ![email_address]
58.